2.1. Поступление. Концентрация в крови

Чаще всего антибиотики-макролиды назначают перорально. После приема внутрь эти препараты частично подвергаются разрушению под действием соляной кислоты. Наименее чувствительным к соляной кислоте является кларитромицин, наиболее - эритромицин и олеандомицин. Поэтому большинство антибиотиков-макролидов выпускаются в энтерорастворимых капсулах, что повышает их биодоступность.

Существенное влияние на биодоступность антибиотиков-макролидов может оказывать пища [50]. Пища замедляет скорость адсорбции рокситромицина и азитромицина, не влияния на их биодоступность [107]. В работе Vilmanyi и соавт. (1996) получены данные, свидетельствующие о том, что пища не влияет на биодоступность кларитромицина [201]. При этом было обнаружено, что биодоступность варьирует от 69% до 83%, а время достижения максимальной концентрации препарата в крови - от 1 до 2 часов. Однако авторами не был проведен анализ: связан ли полученный разброс результатов с индивидуальными особенностями, или же все-таки он мог быть вызван характером пищи. Как мы уже отмечали в главе 1, кларитромицин - наиболее липофильный макролидный антибиотик. При приеме жирной пищи может происходить частичное перераспределение препарата в пищу и тем самым может быть уменьшена его биодоступность, что исключает его применение при питании жирной пищей. Следует заметить, что у лиц страдающих ожирением, возможно накопление (концентрирование) кларитромицина в жировой ткани.

Так как все антибиотики-макролиды обладают липофильностью, то они легко всасываются. Основное всасывание происходит в тонком кишечнике. Биодоступность варьирует от 30 до 90% в зависимости от препарата и наличия или отсутствия энтерорастворимой оболочки [23]. Биодоступность минимальна у эритромицина и максимальна у кларитромицина (рис. 2.1) [191]. При этом обычно увеличение дозировки слегка повышает биодоступность (рис. 2.2) [157].

При нанесении на неповрежденные кожу и слизистые оболочки (кроме слизистых оболочек ЖКТ) всасывания антибиотиков-макролидов практически не происходит, при этом всасывание с кожи в несколько меньше, чем со слизистых [131]. С поврежденных кожи и слизистых (раны, ожоги, дерматиты и т.д.) всасывание может происходить в большей степени, но при этом в системный кровоток попадает не более 3-5% препарата [71, 118, 129]. Всасывание натамицина с кожи и слизистых оболочек (включая слизистые оболочки ЖКТ) не происходит [129]. Таким образом, при местном использовании антибиотиков-макролидов, их системными эффектами можно пренебречь. Для нанесения на слизистые оболочки используют специальные формы препаратов, содержащие или меньшие дозировки активных веществ или же специальные добавки. В частности, в состав комплексного препарата Зинерит, помимо эритромицина входит суспензия цинка. Цинк практически не попадает в системный кровоток, но облегчает всасывание эритромицина в подкожную клетчатку. При этом системное поступление препарата практически не наблюдается и составляет не более 3% нанесенного на кожу эритромицина [71, 118].

Таблица 2.1.

Сравнительная фармакокинетика антибиотиков-макролидов при однократном введении per os [50, 180. 191].

Примечания.
Здесь и далее: t_max- время достижения максимума, t_1/2- время полувыведения, C_max- максимальная концентрация в плазме крови, S- площадь под кинетической кривой.
¹ По данным работы Crokaert и соавт. (1998) время полувыведения азитромицина составляет 60-72 ч.

Эритромицин, попадая в кровь, гидролизуется с образованием эритромицин - основания, который и обладает антимикробной активностью. Фармакокинетические исследования позволили установить, что концентрация эритромицина в сыворотке крови после однократного применения в дозе 15 мг/кг составила в среднем через 1 час 2,6 - 0,14 мкг/ мл, через 6 часов - 1,3 - 0,1 мкг/мл, через 12 часов - 0,3 - 0,01 мкг/мл. После однократного приема внутрь эритромицина в дозе 0,5 г максимальная концентрация (1,9 - 3,8 мкг/мл) антибиотика в крови достигается через 2 - 3 часа и сохраняется на терапевтическом уровне в течение 5 - 7 часов. Для поддержания терапевтической концентрации необходим четырехразовый прием препарата в сутки. При такой схеме его максимальная концентрация в крови может достигнуть 2 - 6 мкг/мл. При внутривенном введении эритромицина в виде фосфата максимальная его концентрация в крови создается через 30 мин. после введения и может в 2 раза превысить концентрацию, наблюдаемую при приеме внутрь в адекватной дозе [25, 32, 131, 142].

Время достижения максимальной концентрации макролидов в крови обычно составляет несколько часов. Достаточно часто для антибиотиков-макролидов характерно длительное сохранение концентрации в крови на практически неизменном уровне, что пролонгирует действие этих препаратов и позволяет сократить курс проводимой терапии. Это связано с начальным поступлением и накоплением препаратов в тканях с их последующей элиминацией [50].

Для антибиотиков-макролидов характерно изменение фармакокинетических параметров в зависимости от длительности проводимой терапии. При этом происходит незначительное повышение максимальной концентрации препарата и времени его полувыведения. В качестве иллюстрации этого положения в табл. 2.2 представлены данные работ [60, 128, 177] по изменению фармакокинетики кларитромицина и азитромицина при длительности терапии 1 и 5 дней.

Таблица 2.2.

При поступлении в кровь макролиды в основном связываются с белками и в меньшей степени с клетками крови и поступают в различные органы, ткани и среды организма (см § 2.2). Основное связывание антибиотиков-макролидов происходит с a ₁-гликопротеидами; при этом наименьшее связывание с белками крови наблюдается у спирамицина (10%), а наибольшее - у роскитромицина (96%) [50, 180]. О различном связывании разных представителей группы макролидов с белками свидетельствуют данные Neu, 1991 (табл. 2.3).

Чем ниже степень связывания препарата с белками крови и чем выше его липофильность, тем легче препарат поступает в органы, ткани и среды организма и, следовательно, тем более эффективным является применение данного препарата.  

Таблица 2.3

Связывание макролидов с белками крови [152].

Кажущийся объем распределения антибиотиков-макролидов составляет более 100% [50, 60, 81, 180, 191], что говорит не только о поступлении макролидов в органы и ткани, но и об аккумуляции этих препаратов в организме. Распределению антибиотиков-макролидов в органах и тканях организма посвящен следующий параграф.

Таким образом, макролиды:

• чаще всего назначают перорально;
• легко всасываются в ЖКТ;
• в основном, связываются с белками крови.

Как мы уже отмечали выше, антибиотики-макролиды являются липофильными соединениями. Поэтому эти препараты хорошо проникают через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического и частично плацентарного, см § 2.9). По способности проникать через гистогематические барьеры макролиды превосходят b -лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозиды.

Эритромицин хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма, за исключением мозга и цереброспинальной жидкости [131]. В бронхах и бронхиальном секрете создаются достаточно высокие концентрации антибиотика. Так, в мокроте больных хроническим бронхитом после приема внутрь 0,5 г эритромицина, он присутствует в концентрации 0,2 - 0,6 мкг/мл [187], что превышает МИК в отношении большинства штаммов S. pneumoniae и H. influenzae. В плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях его концентрация составляет 15 - 30% от содержания в крови. После приема внутрь в плевральной жидкости поддерживается терапевтическая концентрация препарата в течение 3 дней [7, 8, 15].

В среднем, концентрация в тканях антибиотиков-макролидов примерно в 10 раз выше концентраций в плазме крови. Наиболее высокие тканевые концентрации характерны для джозамицина, азитромицина и кларитромицина (в 10-100 раз выше плазменных), наиболее низкие - для эритромицина (в 5-10 раз выше плазменных). Для рокситромицина характерны более низкие тканевые концентрации, чем плазменные [181]. Низкие тканевые концентрации рокситромицина в тканях организма, по всей видимости, вызваны высокой степенью связывания препарата с белками крови (см § 2.1). Препараты, имеющие высокую степень пенетрации в ткани, более высокие тканевые концентрации, чем плазменные, обладающие способностью аккумулироваться в клетках, наиболее эффективны против внутриклеточных возбудителей.

Таблица 2.4.

Концентрация макролидов в альвеолярных клетках (АК) и бронхолегочном секрете (БЛС) после однократного приема препаратов per os [65, 80, 135].

Наиболее интенсивное накопление макролидных антибиотиков происходит в коже, миндалинах, лимфоузлах, придаточных пазухах носа, среднем ухе (кроме эритромицина), легких, бронхиальном секрете, плевральной и перитониальной жидкости, почках, органах малого таза (включая простату). В бронхах и бронхиальном секрете создаются достаточно высокие концентрации антибиотика. Так, в мокроте больных хроническим бронхитом после приема внутрь 0,5 г эритромицина, он присутствует в концентрации 0,2 - 0,6 мкг/мл. Макролиды хорошо распределяются в тканях легкого: в биоптате легкого после внутривенного введения 500 мг эритромицина его концентрация достигает 6,53 + 3,18 мг/кг ткани, а после перорального приема 1 г 4,23 + 2,14 мг/кг. Для большинства бронхолегочных патогенов, за исключением H. influenzae, концентрация в паренхиме легких во много раз превышает МИК для этих микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обуславливает эффективность применения этих препаратов для лечения различных бронхолегочных заболеваний и их осложнений (см гл. 3).

Поступление различных препаратов в легочную ткань приведено в табл. 2.4, 2.5 по [65, 80, 135]. Как следует из таблиц, наибольшую степень поступления в бронхиальный секрет имеет кларитромицин и его основной метаболит, 14-ОН кларитромицин, что поддерживается за счет механизма активного энергозависимого захвата препарата легочными клетками (табл. 2.6) [134-136, 180].

Таблица 2.5.

Концентрация антибиотиков-макролидов в бронхиальных смывах по данным бронхоскопии [80].

Таблица 2.6.

Концентрация кларитромицина в органах и тканях после приема препарата per os [129, 180].

Примечания.
500 мг кларитромицина per os вне и во время пневмонии [158].

Примечание.
Величину р устанавливали при помощи -критерия Стьюдента.

При воспалении изменяется поступление макролидов в органы и ткани. Так, в табл. 2.7 и на рис. 2.3 представлены данные работы Offman и соавт. (1998), в которой исследовалась фармакокинетика кларитромицина во время пневмонии и вне ее. Было показано, что при острой пневмонии площадь под фармакокинетической кривой и время полувыведения препарата существенно выше, чем у тех же людей вне заболевания. Такой эффект может быть связан с увеличением пенетрации кларитромицина в легкие во время пневмонии, что может быть обусловлено или нарушением тканевого барьера за счет воспаления или же может быть вызвано увеличением объема органа за счет отека. Как правило, при воспалении поступление макролидов увеличивается, что повышает эффективность их применения. С другой стороны, увеличение поступления макролидов в места воспаления уменьшает их поступление в неповрежденные органы и ткани, что снижает риск развития побочных эффектов от терапии этими препаратами [170].

Важным свойством макролидов является их проникновение и накопление в гранулоцитах, макрофагах и клетках тканей организма. Внутриклеточная концентрация этих антибиотиков значительно превышает таковую во внеклеточных жидкостях, что обеспечивает их эффективность при лечении инфекций, вызванных такими внутриклеточными патогенными микроорганизмами, как: Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp. и др. Антибиотики-макролиды второго поколения (кларитромицин, джозамицин, азитромицин) способны проникать в фагоцитирующие клетки (фибробласты, полиморфноядерные гранулоциты, макрофаги и др.). При этом фагоцитарная активность этих клеток несколько повышается [106]. Спирамицин проникает только в альвеолярные клетки (легочные макрофаги) [72]. Таким образом, при миграции фагоцитирующих клеток в воспалительный очаг с ними поступают макролидные антибиотики [72, 106]. Накопление различных препаратов в клетках приведено в табл. 2.8 по [18, 65, 80]. Так, концентрация джозамицина в полиморфнонуклеарных лейкоцитах, моноцитах и альвеолярных макрофагах приблизительно в 20 раз выше, чем во внеклеточном пространстве. Характерно, что при увеличении длительности терапии не меняется проникновение в фагоцитирующие клетки джозамицина, возрастает поступление кларитромицина и убывает поступление азитромицина [18, 50, 106, 118, 177] (табл. 2.9). Между тем, при длительной терапии следует выбирать препараты, поступление которых в фагоцитирующие клетки не уменьшается. Поэтому для длительной терапии кларитромицин и джозамицин предпочтительнее азитромицина.

Таблица 2.8.

Концентрация азитромицина, кларитромицина, эритромицина и джозамицина в различных клетках (мг/л) через 30 мин после однократного применения per os [18, 65, 80].

Таблица 2.9.

Сравнение фармакокинетики джозамицина, кларитромицина и азитромицина в полиморфноядерных лейкоцитах при дозировке 250¹ мг в 12 ч. и 500 мг в 24 ч. у здоровых доноров [18, 60, 106, 128, 177].

Известно, что макролидные антибиотики плохо проникают в спинномозговую жидкость. Попадание макролидов в молоко кормящей женщины невелико. Содержание препаратов в мокроте и слезах обычно сопоставимо с плазменной концентрацией [62, 75, 177].

Как следует из приведенных данных, наиболее оптимальной фармакокинетикой среди антибиотиков-макролидов нового поколения обладают джозамицин и кларитромицин. Этот вывод подтверждают и данные работы Danzidel, 1998. Действительно, именно у джозамицина и кларитромицина наблюдается наиболее высокая внутриклеточная концентрация, сохраняющаяся оптимальное время. Азитромицин обладает свойством накапливаться в клетках, однако при этом он практически не поступает во внеклеточные жидкости, а, как показывают данные работ [139, 150], при прочих равных условиях антибиотики тем более эффективны, чем больше их тканевая (клеточная и внеклеточная) концентрация по сравнению с плазменной. Таким образом, в отличие от кларитромицина и джозамицина, азитромицин оказывается эффективным только против внутриклеточных микроорганизмов и не способен эффективно подавлять рост внеклеточных микроорганизмов. Накопление азитромицина в клетках обуславливает его длительное выведение из организма, что приводит к длительной персистенции препарата в организме в низких концентрациях, что является одним из факторов риска развития резистентности (см также §§ 1.5, 2.4). В отличие от азитромицина, время выведения кларитромицина и джозамицина из тканей практически не отличается от времени выведения из плазмы крови. Поэтому после прекращения антибактериальной терапии эти препараты достаточно быстро выводятся из организма (в пределах 1-2 дней), что практически исключает риск развития резистентной микрофлоры.

Таким образом, макролиды:

• при системном применении хорошо проникают в большинство органов и тканей организма, где присутствуют в концентрациях более высоких, чем в крови;
• при воспалении поступают в ткани более интенсивно, чем вне воспаления;
• активно накапливаются в иммуннокомпетентных клетках, модулируя их функции.

§ 2.3. Метаболизм макролидов

Основной метаболизм антибиотиков-макролидов происходит в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4). При этом могут образовываться как активные, так и неактивные метаболиты. Антибактериальная активность всех метаболитов (кроме 14-ОН кларитромицина) существенно ниже, чем самих препаратов.

При метаболизме в печени могут образовываться как активные, так и неактивные метаболиты. Про активность метаболитов эритромицина и мидекамицина практически ничего не известно. Джозамицин разрушается с образованием по меньшей мере 4 активных метаболитов. Эти метаболиты обладают более слабой антибактериальной активностью, чем сам препарат [18].

Наиболее изучен метаболизм кларитромицина. Остановимся на нем подробнее. Кларитромицин может метаболизироваться с образованием не менее, чем 8 метаболитов (рис. 2.4), образующихся за счет S- и R- гидроксилирования, N-деметилирования и гидролиза [96]. Основными метаболитами являются 14-ОН кларитромицин и 14-ОН N-демитилированная производная кларитромицина. Только реакция R-гидроксилирования (с образованием 14-ОН кларитромицина) протекает с участием цитохрома Р450, поэтому при нарушении функции печени время полувыведения кларитромицина практически не меняется, однако при этом не происходит образования 14-ОН кларитромицина.

Из всех метаболитов кларитромицина только 14-ОН кларитромицин (R-гидроксильная производная) и S-гидроксильная производная обладают антибактериальной активностью, однако антибактериальная активность последней крайне низка [96, 180].

Необходимо отметить, что метаболизм кларитромицина у животных, в т.ч. у высших приматов, существенно отличается от метаболизма препарата у людей [180], что ограничивает изучение эффективности его применения в моделях на животных.

Так как метаболизм многих лекарственных средств может происходить при участии цитохрома Р450, то антибиотики-макролиды могут увеличивать их время полувыведения, потенцировать или нивелировать их действие (см также § 2.6). При этом время полувыведения антибиотиков-макролидов также может изменяться.

Влияние макролидов на метаболизм других лекарственных препаратов, в первую очередь, зависит от их влияния на микросомальные окислительные ферменты. Исходя из влияния на эти ферменты макролиды могут быть разделены на три группы [178, 202]:

Рис. 2.4. Схема метаболизма кларитромицина [96]. Цифрами указано количество препарата и его метаболитов, зарегистрированных в течение 5 дней в моче и кале после однократного приема 250 мг per os

1. Макролиды, необратимо взаимодействующие с цитохромом Р450 и образующие сложные инактивированные комплексы, приводящие к существенному замедлению или прекращению микросомального окисления других лекарственных препаратов. К этой группе относится эритромицин.

2. Макролиды, окисляемые цитохромом Р450 за счет обратимого образования комплексов. Эти препараты крайне редко влияют на метаболизм других лекарственных средств. К ним относятся: рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин.

3. Макролиды, не окисляемые цитохромом Р450. Эти препараты обычно не влияют на метаболизм других лекарственных средств. К ним относятся спирамицин и азитромицин.

Необходимо отметить, что при окислении цитохромом Р450 снижается липофильность макролидных антибиотиков. Поэтому метаболизм этих препаратов во многом определяет их выведение из организма (см § 2.4) и безопасность применения при беременности и кормлении (см § 2.6). Это связано с тем, что сами антибиотики-макролиды являются липофильными веществами, и поэтому они в неизмененном виде выводятся с желчью. Метаболиты этих препаратов (особенно образующиеся при микросомальном окислении цитохромом Р450) могут обладать меньшей липофильностью - и тогда они могут выводится с почками. Если препарат выводится как печенью, так и почками, то время его полувыведения практически не меняется при заболевании одного из этих органов; если препарат выводится только печенью, то он не может использоваться при печеночной недостаточности (см также § 2.7). Следует заметить, что именно липофильные соединения более легко фильтруются в материнское молоко, проходят через плацентарный барьер (см § 2.6), поэтому препараты, неметаболизирующиеся цитохромом Р450, небезопасны для применения во время беременности и кормления. Таким образом, исходя из особенностей метаболизма антибиотиков-макролидов, можно сделать вывод, что только эритромицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин и мидекамицин могут быть потенциальными препаратами для использования во время беременности и кормления грудью. Кроме того, при беременности и кормлении может использоваться натамицин, который не всасывается с кожи и слизистых оболочек, не попадает в системный кровоток и не фильтруется в материнское молоко [129].

Следует иметь в виду, что метаболизм антибиотиков-макролидов в печени может существенно нарушаться при ферментопатиях, токсических (в т.ч. алкогольных) поражениях печени, гепатитах, печеночной недостаточности, циррозе и других заболеваниях печени (см также § 2.7). При этом, в первую очередь, нарушается метаболизм препаратов первой группы.

Метаболизм препаратов второй группы нарушается только при тяжелых заболеваниях печени (цирроз). Исключение составляет кларитромицин, у которого при ферментопатиях, токсических поражениях печени и некоторых других заболеваниях нарушается образование активной производной, 14-ОН кларитромицина. Однако так как 14-ОН кларитромицин - не единственный метаболит кларитромицина (см ниже), то фармакокинетика этого препарата при заболеваниях печени практически не меняется.

Так как макролиды третьей группы подвергаются печеночной трансформации лишь в незначительной степени и в связи с этим не влияют на метаболизм других препаратов, осуществляющих через систему цитохрома Р (в частности теофиллина). Это важное свойство препарата объясняет отсутствие необходимости в корректировке доз параллельно проводимому лечению при назначении спирамицина или азитромицина.

Таким образом, макролиды:

• преимущественно метаболизируются цитохромом Р450;
• при окислении обычно теряют липофильность.

§ 2.4. Элиминация макролидов

Антибиотики-макролиды и их метаболиты выводятся печенью с желчью и почками с мочой. Пути элиминации препаратов зависят от водо/жирорастворимости соединений: липофильные вещества экскретируются с желчью, гидрофильные - с мочой. Сами антибиотики-макролиды являются липофильными веществами, гидрофильные соединения могут образовываться только в результате их метаболизма (см § 2.3). Кроме того, необходимо заметить, что липофильные соединения могут фильтроваться в материнское молоко при лактации и проходить через плацентарный барьер при беременности.

Эритромицин выводится главным образом внепочечным путем. После введения внутрь препарат в большом количестве выводится с фекалиями и значительная часть его - с желчью (концентрация в ней превышает уровень в крови в 8 раз). После внутривенного введения концентрация эритромицина в желчи выше, чем после перорального применения. У лиц с недостаточной функцией печени уровень антибиотика в желчи снижается на 25%. Почками эритромицин выделяется в разной степени, в зависимости от способа введения. Так, при приеме внутрь выводится с мочой только 3-5% принятой дозы, причем исключительно путем клубочковой фильтрации; после внутривенного введения с мочой выводится 12-15% препарата [25, 71].

Спирамицин выводится в основном с желчью и в значительно меньшей степени с мочой. Через почки экскретируется 10-14% препарата. Джозамицин метаболизируется в печени и преимущественно выводится с желчью (80 - 90%). Выведение через почки составляет лишь 5 - 10% [42, 52, 69].

Примерное выведение препаратов с желчью и мочой и их поступление в молоко при лактации представлено в табл. 2.10. Необходимо отметить, что пути элиминации антибиотиков-макролидов определяют, будет ли фармакокинетика этих препаратов изменяться при почечной или печеночной недостаточности или нет (см § 2.7).

Интересно сравнить формальные кинетические модели, описывающие фармакокинетику различных антибиотиков-макролидов (по данным работ [75, 81, 180] (рис. 2.5, 2.6, 2.7). Как следует из рисунков,

Таблица 2.10.

Выведение антибиотиков-макролидов [18, 24, 43, 50, 75, 77, 80, 81, 129, 177].

Примечания.
+ препарат фильтруется в молоко при лактации.
- препарат не фильтруется в молоко при лактации.
^*- выведение препарата в неизменном виде.

фармакокинетика эритромицина описывается однокамерной моделью, кларитромицина - двухкамерной, азитромицина - трехкамерной моделью. Согласно литературным данным [1, 9, 23, 33, 37, 49], фармакокинетика большинства других антибиотиков-макролидов описывается двухкамерными моделями.

Однокамерная фармакокинетическая модель означает, что препарат практически не поступает в органы и ткани (или этим поступлением можно пренебречь) и персистирует, в основном, в крови. Таким образом препарат оказывается малоэффективным для лечения тканевых и клеточных инфекций. Двухкамерная фармакокинетическая модель отражает поступление препарата в ткани и нахождение его в тканях в концентрациях более высоких, чем в крови. Трехкамерная фармакокинетическая модель означает не только поступление препарата в ткани, но и накопление его в своеобразном “депо”. Из-за этого накопления наблюдается в течение длительного времени персистенция препарата в крови в низких концентрациях, что является одним из факторов риска развития резистентности к препарату (см также § 1.4).

Таким образом, для терапии тканевой инфекции оптимально, чтобы формальная кинетика антибиотиков описывалась двухкамерной моделью, т.е. препарат поступал бы в ткани, но не накапливался в “депо”. Поэтому с формально-кинетической точки зрения, наименее удачными фармакокинетическими характеристиками обладают азитромицин и эритромицин.

• выводятся с желчью и мочой;
• эффективно накапливаются в органах и тканях

§ 2.5. Побочные действия макролидов

По сравнению с другими группами антибиотиков все препараты эритромицина являются малотоксичными. Побочные реакции при применении макролидов наблюдаются редко и, как правило, не бывают серьезными. Описаны диспепсические явления в виде тошноты, тяжести и боли в эпигастрии, рвоты, диареи, что связано со стимуляцией моторики ЖКТ, опосредованную через рецепторы к мотилину. Влияние эритромицина на моторно - эвакуаторную функцию ЖКТ связано с его способностью индуцировать освобождение из депо холецистокинина [7, 8].

Williams и соавт. (1989) представили данные нескольких авторов, которые отметили, что джозамицин вызывает гораздо меньше побочных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта, чем эритромицин. Объяснение этому следующее. Определенные макролиды метаболизируются определенными ферментами печени. Метаболиты, образующиеся при этих процессах, влияют на функцию кишечника и особенно на перистальтику. Они увеличивают перистальтику кишечника, что ведет к побочным реакциям, чего не вызывает джозамицин.

Имеются единичные сообщения об аллергических реакциях с повышением или без повышения температуры в сочетании с эозинофилией и кожной сыпью. Препараты группы макролидов не обладают перекрестными аллергическими реакциями с антибиотиками, содержащими b -лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины), что позволяет их использовать у лиц с аллергическими реакциями на бета-лактамные антибиотики. Случаи развития аллергических реакций на макролиды чрезвычайно редки [24, 49, 55, 131]. Чаще они проявляются у лиц с предрасположенностью к аллергическим заболеваниям или у лиц, имеющих отягощенный аллергоанамнез. Замечено, но не доказано, что чаще случаи аллергических осложнений на проводимую терапию макролидами наблюдается у больных бронхиальной астмой [19, 24, 25, 49]. Механизм этого явления не ясен - и данный вопрос требует дальнейшего изучения. Тем не менее, литературные данные позволяют предположить, что макролиды следует с особой осторожностью назначать больным с бронхиальной астмой. Следует заметить, что натамицин не вызывает аллергических реакций [73].

В редких случаях развивается интоксикация, связанная с нарушением метаболизма препаратов в печени. Чаще всего интоксикация наблюдается у лиц, перенесших в анамнезе гепатит или токсическое отравление печени [24, 49, 55]. Достаточно часто метаболизм макролидов в печени нарушается при наследственных или приобретенных энзимопатиях (ферментопатиях), порфириях. При интоксикации могут наблюдаться печеночные симптомы (развитие печеночной желтухи) или мозговые симптомы (мозговая интоксикация: тошнота, рвота). Обычно эти симптомы быстро и легко проходят при снижении дозировки препаратов или их отмене, при проведении детоксикационной терапии [30, 55, 119]. При этом натамицин не оказывает токсического действия, т.к. не всасывается [73].

Так как основная причина токсических осложнений терапии макролидами - нарушение их метаболизма в печени, то препараты не следует назначать больным с нарушенной функцией печени, при гепатитах или желтухах любой этиологии. Макролиды могут быть использованы у больных с нарушенной функцией почек и даже при почечной недостаточности (кроме рокситромицина, дозу которого необходимо уменьшить в 2 раза) [43, 145, 165].

При внутривенном введении макролидов возможно развитие флебитов, перифлебитов и тромбозов, что требует прекращения введения препарата [43, 55, 131].

Однако, несмотря на все приведенные выше побочные действия, следует отметить, что макролидные антибиотики являются одними из самых безопасных и малотоксичных препаратов среди всех антибактериальных средств.

Таким образом, макролиды:

• являются малотоксичными препаратами;
• имеют минимум побочных действий.

§ 2.6. Фармакокинетические взаимодействия антибиотиков-макролидов и других препаратов

Единственным антибиотиком-макролидом, у которого не отмечены фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, является натамицин [73]. По всей видимости, это связано с отсутствием всасывания препарата с кожи и слизистых оболочек как при местном использовании, так и приеме внутрь.

Между тем, как было показано в § 2.3, большинство антибиотиков-макролидов метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450. Эритромицин способен необратимо ингибировать фермент; джозамицин, кларитромицин и мидекамицин обратимо ингибируют его. Спирамицин и азитромицин подвергаются печеночной трансформации лишь в незначительной степени и в связи с этим не влияют на метаболизм других препаратов, осуществляющих через систему цитохрома Р (в частности теофиллина). Это важное свойство объясняет отсутствие необходимости в корректировке доз параллельно проводимому лечению при назначении спирамицина или азитромицина.

Если макролид связывается с цитохромом Р450, то он способен замедлять метаболизм других препаратов, изменяя тем самым их терапевтические эффекты и повышая риск развития токсических осложнений. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р450 является эритромицин. Далее препараты по силе ингибирования можно расположить следующим образом: кларитромицин > джозамицин > рокситромицин > спирамицин > азитромицин [35, 162].

Основные клинически значимые взаимодействия антибиотиков-макролидов и других препаратов приведены в табл. 2.11.

Таблица 2.11.

Клинически значимые взаимодействия макролидов [11, 32, 44, 62, 74, 150, 162, 168, 176, 197].

Использование совместно антибиотиков-макролидов с теофиллином, варфарином или карбамазепином может привести к увеличению побочных эффектов последних.

Циклоспорины не показаны к совместному назначению с эритромицином (и, возможно, с другими антибиотиками-макролидами).

Антигистаминные препараты (в первую очередь, астемизол, терфенадин) и прокинетики (цизаприд) противопоказаны к совместному назначению с эритромицином и кларитромицином, т.к. повышается вероятность развития тяжелых нарушений сердечного ритма.

При применении эритромицина и ловастатина отмечены случаи тяжелых миопатий.

Так как антибиотики-макролиды (и, особенно, эритромицин) способны подавлять рост Eubacterium lentum, в норме обитающей в толстом кишечнике и инактивирующей дикогсин, то повышается концентрация этого препарата и увеличивается риск развития токсических осложнений.

Азитромицин не рекомендуется употреблять одновременно с антацидными препаратами, т.к. это резко снижает его биодоступность. Одновременное назначение эритромицина и препаратов, повышающих кислотность желудка, уменьшает биодоступность эритромицина.

В целом, антибиотки-макролиды являются относительно безопасными препаратами при их совместном назначении с препаратами других групп. Однако каждый год, в связи с расширением показаний к применению препаратов, растет и число публикаций о нежелательных взаимодействиях макролидных антибиотиков с другими препаратами.

Таким образом, макролиды:

• преимущественно взаимодействуют с препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450, увеличивая риск развития токсических осложнений при назначении сочетанной терапии;
• практически не оказывают влияния на всасывание других препаратов.

§ 2.7. Фармакокинетика при почечной и печеночной недостаточности

Как правило, коррекция назначения антибиотиков-макролидов нужна лишь при выраженной почечной или печеночной недостаточности. Если при нарушенной функции печени применяются макролиды, метаболизирующиеся цитохромом Р450 (см § 2.3), то необходим контроль печеночных трансаминаз и билирубина крови. При выраженных изменениях этих показателей необходима отмена препаратов или снижение дозировки по сравнению со стандартной в 1,5-2 раза.

Следует иметь в виду, что даже при незначительном нарушении функции печени при токсических повреждениях этого органа (включая алкогольное) может меняться метаболизм кларитромицина - и при этом не будет происходить образование 14-ОН кларитромицина. Тем самым может быть снижена эффективность антибактериальной терапии. Однако при этом время полувыведения препарата практически не меняется, т.к. более интенсивно образуются другие метаболиты кларитромицина [179, 180].

Назначение препаратов, которые практически не выводятся с мочой (<15%) (см § 2.4), при почечной недостаточности не нуждается в коррекции. При использовании макролидов, интенсивно выводящихся с мочой контролируют суточный диурез, плотность мочи, содержание белка и форменных элементов крови в моче, а также уровень креатинина и мочевины в крови. При существенных изменениях этих параметров препараты отменяют.

Рассмотрим особенности применения некоторых препаратов при печеночной и почечной недостаточности более подробно.

Фармакокинетика эритромицина меняется только при тяжелых хронических заболеваниях печени. В работе Holland, 1992 было показано, что при биллиарном циррозе фармакокинетика эритромицина практически не меняется по сравнению со здоровыми донорами, тогда как при паренхиматозном циррозе происходит существенное изменение фармакокинетических параметров (рис. 2.8). Видимо, это связано с нарушением метаболизма препарата в печени при паренхиматозном циррозе.

Согласно данным работы Bosar, 1994 концентрация азитромицина в крови и время полувыведения препарата тем больше, чем больше нарушена функция печени (рис. 2.9). При этом при выраженной печеночной недостаточности наблюдается выведение препарата почками в мочу. Так выводится 11-16% от введенной дозы азитромицина. При длительном применении препарата отмечалось увеличение содержания белка в моче.

В работе Schachner, 1990 было показано, что не требуется корректировки дозирования кларитромицина при почечной недостаточности. Почечный клиренс 14-ОН кларитромицина при этом существенно снижается, однако данный метаболит эффективно выводится печенью.

Дозирование рокситромицина при нарушенной функции почек нуждается в коррекции при снижении клиренса креатинина примерно до 20 мл/мин (т.е. приблизительно в 5 раз по сравнению с нормой). Это связано с тем, что при этом уменьшается почечный клиренс рокситромицина, увеличивается время полувыведения препарата и его концентрация в крови (рис. 2-10) [182], а так же с тем, что препарат практически не фильтруется из крови при перитонеальном диализе [195].

Таким образом, макролиды:

• нуждаются в коррекции дозировки лишь при выраженной почечной или печеночной недостаточности.

§ 2.8. Возрастная фармакокинетика

Макролидные атибиотики безопасны при клиническом применении у детей [49, 131]. У недоношенных детей с осторожностью применяют препараты, метаболизирующиеся цитохромом Р450 (см § 2.3), особенно эритромицин, стараясь выбирать препараты, неметаболизирующиеся печенью. Это связано с возможным недоразвитием ферментативных систем у недоношенных детей.

Специальные исследования [29, 64, 101, 153, 187] показали безопасность применения азитромицина у детей в возрасте от 6 мес. При дозировке от 5 до 12.2 мг/кг per os не было обнаружено разницы в фармакокинетике препарата по сравнению со взрослыми.

Дозировка кларитромицина 7.5-15 мг/кг per os безопасна к применению у детей от момента рождения и не вызывает существенных изменений фармакокинетики препарата по сравнению со взрослыми. У недоношенных может отмечаться нарушение образования 14-ОН кларитромицина, что несколько снижает эффективность применения препарата, но не требует корректировки режима дозирования [120, 179, 180].

У детей при дозировке 30-50 мг/кг эритромицина per os не было отмечено каких-либо побочных эффектов терапии [73, 77]. При этом у детей в возрасте до 1 мес время полувыведения препарата несколько выше, чем у остальных возрастных категорий. Никаких других отличий в фармакокинетике не было обнаружено.

Джозамицин при дозировке 30-50 мг/кг не вызывал побочных эффектов у детей [32, 91, 183]. Тем не менее рекомендуется контролировать функцию печени при применении препарата у детей до 1 года. При этом следует учитывать, что детям обычно назначают суспензию, 5 мл которой содержат 3.3 г сахарозы. Для новорожденных и детей до 3-х месяцев доза должна соответствовать 30 - 50 мг/кг массы тела. Недоношенным детям джозамицин не назначают из-за отсутствия исследований о клинической безопасности применения препарата у этой категории детей.

Натамицин не всасывается со слизистых оболочек и кожи детей всех возрастных категорий [129], поэтому назначение данного препарата не требует какой-либо корректировки.

Для остальных антибиотиков-макролидов нет данных о безопасности применения у детей. Рекомендуемые режимы дозирования препаратов в детском возрасте приводятся в табл. 2.12.

Таким образом, макролиды:

• безопасны при применении в детском возрасте.

Таблица 2.12.

Рекомендуемая суточная дозировка макролидов в детском возрасте [18, 24, 48, 78, 93, 130, 156, 159, 162, 165, 190, 193, 194].

§ 2.9. Фармакокинетика при беременности и кормлении

Вопросы безопасности применения макролидных антибиотиков во время беременности и кормления грудью остаются до конца не изученными. Репрезентативных плацебоконтролируемых исследований для большинства препаратов нет. Тем не менее антибиотки-макролиды являются относительно безопасными препаратами для применения во время беременности и кормления [53] (табл. 2.13).

До настоящего времени не описано каких-либо эффектов кларитромицина, эритромицина и джозамицина на мать или плод у людей во время беременности или кормления грудью [18, 93, 142].

В двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях показана абсолютная безопасность применения кларитромицина при беременности [93]. Доказано, что фармакокинетика эритромицина при беременности не меняется [142], что свидетельствует о том, что препарат не проходит через плацентарный барьер.

Между тем у животных при применении антибиотиков-макролидов отмечено незначительное увеличение частоты встречаемости аномалий развития сердечно-сосудистой системы и преждевременного прекращения беременности [93]. Спирамицин на животных зарекомендовал себя как безопасный к применению препарат во время беременности, однако он активно фильтруется в молоко [75]. Точно также некоторые другие антибиотики-макролиды фильтруются в грудное молоко (см табл. 2.10), что ограничивает их применение в период лактации.

Как было показано выше, исходя из особенностей фармакокинетики антибиотиков-макролидов, только эритромицин, джозамицин и кларитромицин можно считать безопасными к использованию во время беременности и кормления грудью. В 1983 г. XIII Международный конгресс по химиотерапии (Вена) внес джозамицин в арсенал акушерских терапевтических средств [96]. Кроме того, как показали специальные исследования [129], натамицин не всасывается в системный кровоток и не фильтруется в молоко при его местном или энтеральном использовании. Поэтому данный препарат также может употребляться при беременности и кормлении.

Таким образом, хотя до настоящего времени нет сведений об эмбриотоксических эффектах антибиотиков-макролидов, назначение этих препаратов в периоды беременности и лактации возможно только после тщательной оценки соотношения потенциального риска для плода и пользы лечения матери. Это не относится к натамицину, который даже при приеме внутрь оказывает лишь местное действие. В целом многочисленные клинические наблюдения по использованию препарата во время беременности показали его эффективность и безопасность для лечения кандидозов [73].

Таблица 2.13.

Сравнительная безопасность использования антибиотиков при беременности и кормлении [53].

Примечания.
+ препарат можно применять,
± препарат можно применять при наличии явных показаний,
- препарат нельзя применять.