ДАННОЙ СТАТЕЙ МЫ НАДЕЕМСЯ ОТКРЫТЬ НА СТРАНИЦАХ РУССКОГО МЕДИЦИНСКОГО СЕРВЕРА ДИСКУССИЮ ПО ПРОБЛЕМЕ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, ПЕРЕДАВАЕМЫМИ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ. ДАНААЯ РАБОТА ОТКРЫВАЕТ ПЕРЕД ЧИТАТЕЛЯМИ ПРОБЛЕМУ ПЕРСИСТЕНТНОЙ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ.

В литературе проблема персистентной урогенитальной хламидийной инфекции стала широко обсуждаться в начале 90-ых годов, в связи с исследованиями морфологии и иммунопатологии взаимодействия хламидийной клетки и организма-хозяина. На разнообразных системах клеточных культур ^{[18] [21]} , а также in vivo ^{[3] [4] [24]} было установлено несколько моделей персистенции хламидий, однако только недавно были выявлены её реальные патофизиологические механизмы и факторы.

Так предполагается, что in vivo хламидийная персистенция индуцируется в результате влияния цитокинов воспаления и/или регуляторных цитокинов иммунного ответа. Несмотря на значительные успехи в области изучения патоморфологии и патофизиологии персистенции хламидий на лицо разрыв научной мысли с практической работой венерологов.

Считается, что ведущую роль в патогенезе хламидийной инфекции играют иммунопатологические механизмы ^[15]. Обобщая последние исследования на сегодняшний день по этой проблеме, мы предлагаем единую схему патогенеза персистирующей урогенитальной хламидийной инфекции, представляющую не только научный интерес, но и позволяющую сделать ряд важных практических выкладок, необходимых в повседневной работе врача-венеролога.

Учитывая способность хламидий ингибировать слияние фагосом с лизосомами, фагоцитоз при хламидийной инфекции непродуктивный. При этом рост хламидий в моноцитах приостанавливается в промежуточном состоянии на стадии между элементарными и ретикулярными тельцами ^[18]. На этом этапе в цитоплазме моноцитов обнаруживается липополисахарид клеточной стенки и отсутствует главный белок наружной мембраны (МОМР) ^[18] Таким образом, макрофаги презентирует Т-хелперам липополисахаридный антиген и не презентируют основной протективный антиген хламидий МОМР. Следовательно, иммунный ответ заведомо формируется к вариабельному ЛПС и оказывается неспецифическим по отношению к Chlamydia trachomatis.

Из одного общего предшественника Т-хелперов развиваются две функционально различающиеся, но взаимно регулируемые субпопуляции Т-клеток CD4+, продуцирующие собственные цитокины ^{[6] [25]} (Табл.1).

Иммунный ответ при хламидийной инфекции носит преимущественно T₁-хелперный характер (в работах, демонстрирующих активацию одновременно и T₁-и T₂-хелперного звена при хламидийной инфекции in vivo ^{[22] [23]} подчеркивается ведущая роль T₁-хелперного ответа) и ему принадлежит решающая роль в выздоровлении ^[17].

Продуктами активации T₁-хелперного звена являются:

Пролиферацию фибробластов также активирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), вырабатываемый активированными макрофагами. ^[23]

Наравне с активацией T₁-хелперного звена, также идет наработка большого количества цитокинов в макрофагах с последующей активацией "респираторного взрыва". Но выбрасываемые при этом свободные радикалы не способны повредить жесткую клеточную стенку как элементарных телец С. trachomatis, [прочность которых обеспечивается за счет антиоксидантной роли дисульфидных (-S-S-) связей между структурными белками МОМР], так и ретикулярных телец. Прочность последних обусловлена полисахаридной микрокапсулой, устойчивой к супероксидному радикальному окислению. Вместо микробицидного действия, активные формы кислорода приводят к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению двойного фосфолипидного слоя мембран собственных клеток.

К цитокинам, вырабатываемым активированными макрофагами относятся g -интерферон (g -ИФ), фактор некроза опухоли-a (ФНО-a ) и ИЛ-1. Функциями g -ИФ является:

• усиление экспрессии антигенов клеточных мембран, включая антигены главного комплекса гистосовместимости I и II классов, Fc-рецепторы. Эти эффекты приводят к активации не только макрофагов, но и к активации так называемых "непрофессиональных фагоцитов" - фибробластов и эпителиальных клеток, что приводит к возрастанию адгезивной способности мембран непораженных клеток и быстрейшему их заражению - формируется первый порочный круг хламидийного инфицирования;
• стимуляция выработки ИЛ-1 и ИЛ-2;
• регуляция иммунологической функции макрофагов, что проявляется в активации фагоцитарной активности - формирование второго порочного круга;
• стимуляция выработки иммуноглобулинов В-лимфоцитами;
• индукция микробицидных продуктов метаболизма кислорода (свободных радикалов)

Высокие дозы g -ИФ полностью ингибируют рост хламидий. Низкие же - напротив индуцируют развитие морфологически аберрантных форм включений ^{[2] [15]}.

Воздействие g -ИФ на эпителиальные клетки приводит к активации синтеза индолами-2,3-диоксигеназы ^[21][25] - фермента, запускающего кислороде- и NADPH+H⁺-зависимый фенил-кинурениновый цикл деградации триптофана на наружной мембране митохондрий в цитозоле. Истощение внутриклеточного пула триптофана вызывает хламидийную стресс-реакцию, что приводит к формированию патологических морфологических форм С. trachomatis (рис. 1).

Рисунок 1. На фотографии, полученной при электронной микроскопии, клетки инфицированные Chlamydia trachomatis [15]. А. Нормальное хламидийное включение. В. Патоморфологическая модель хламидийной персистенции.

Но у персистирующих микроорганизмов изменена не только морфология, но также и экспрессия ключевых хламидийных антигенов. У аберрантных форм отмечается уменьшение синтеза всех основных структурных компонентов, придающих особую прочность клеточной стенке (МОМР, белок клеточной стенки массой 60 кДа и липополисахарид (ЛПС)). На этом фоне идет беспрерывный синтез белка теплового шока (hsp 60 (heat shock protein 60 kDa)) [25]. Данный белок запускает вторичный иммунный ответ, что является важным моментом в иммунопатогенезе персистирующей инфекции и поддержании постоянной воспалительной реакции. Белок теплового шока (БТШ) массой 60 кДа ведет к [21][25]:

Рисунок 2. Биоптат шейки матки, инфицированной Chlamydia trachomatis. Характерные признаки включают лимфоидный герминативный центр с округлым круглоклеточным инфильтратом (From P-A Madrh et al., Sex Transm Dis 8: 140, 1981) [15].

Таким образом, основным механизмом, препятствующим редифференциации РТ в ЭТ, является особый цитокиновый спектр ведущий к дефициту компонентов и/или блокаде синтеза белков наружной мембраны ЭТ хламидий под действием медиаторов персистенции (табл. 2). Это приводит к продолжению роста микроорганизма без соответствующего деления. Неполноценность наружной мембраны и клеточной стенки способствует увеличению интрацеллюлярного осмотического давления, ответственного за разбухание хламидийных структур.

При исследованиях на модели полярно-ориентированных клеток было показано [26], что хламидий не способны самостоятельно вторгаться глубоко в местные ткани. Для хламидий locus fixus - исключительно апикальная поверхность цилиндрических эпителиальных клеток, при этом и потомство выходит только из верхушечной части, не проникая не то что за базальную мембрану, но и в базо-латеральную часть клеток (рис. 3).

Рисунок 3. На тонкослойном церивкальном биоптате заметно хламидийное включение в цилиндрической эпителиальной клетке. Включение прижимает ядро к основанию клетки. Толуидиновый синий О окраска, фазово-контрастная микроскопия, увеличение Х 1000 (Courtesy of J Swanson).

При этом существует гипотеза, что местом персистенции является не постоянно обновляющийся эпителиальный слой слизистой, а субэпителиальные ткани, куда С. trachomatis проникают в профессиональных фагоцитах где и продолжают персистировать в лимфоцитарных герминативных центрах (рис. 2) под действием формирующих порочные круги факторов. Данное предположение позволило бы объяснить длительность персистенции и дефекты лабораторной диагностики, но для подтверждения этого аспекта, необходимо проведение дальнейших исследований.

Рассмотрим все известные методы диагностики урогенитальной инфекции с позиции выявления персистентных форм:

I. Цитологические методы

а) Бактериоскопия

Учитывая низкую специфичность метода (не более 30 %)[7], этот метод на настоящем этапе лабораторной диагностики представляет скорее историческую, чем практическую ценность.

б) Электронная микроскопия

Информативный метод, позволяющий визуализировать персистентные формы хламидий. Недостатком метода является дороговизна и малая доступность для проведения обследования широкого круга пациентов. Материалом может служить не только эпителий слизистых половых путей доступных при физикальном обследовании, но и биопсийный материал из пораженных тканей (спайки, маточные трубы). При проведении исследования необходимо ориентироваться на наличие атипичных включений, при этом могут обнаруживаться [3,4,9]:

• гигантские ретикулярные тельца с расширенным периплазматическим пространством;
• деление протопласта ретикулярного тельца и отшнуровка мелких шаровидных форм в периплазматическом пространстве;
• мелковакуолярные включения, лежащие на периферии клеток, медленно транспортирующиеся в перинуклеарную зону;
• огромное количество мембранных пузырьков неправильной формы внутри ретикулярных телец.

в) Метод прямой иммунофлюоресценции

Не применим для диагностики персистентной инфекции, так как основан на обнаружении светящихся комплексов антигена возбудителя (МОМР и ЛПС), находящихся на поверхности элементарных телец хламидий, расположенных внеклеточно. При персистенции продукция МОМР и ЛПС блокирована [18], а элементарные тельца выявляются лишь в 8,2% случаев[5].

II. Метод культуры клеток

В одном пассаже на культуре клеток хламидии при персистентной инфекции, как правило, не выделяются вследствие неинфекционности и непродуктивности персистентных включений [4,5,18]. При многократном перевивании может наступить реверсия микроорганизмов с образованием типичных элементарных и ретикулярных телец в связи со снятием влияния факторов персистенции.

III. Серологические методы

Большую помощь в диагностике персистентной хламидийной инфекции оказывают методы серологии, основанные на выделении противохламидийных антител и их титра в сыворотке крови больного. Ведущая роль при этом отводиться реакции непрямой гемагглютинации (РНГА) с родоспецифическим диагностикумом. У лиц с персистентной инфекцией РНГА в 4 раза превышает диагностический титр. Не менее информативна и РНИФ с типоспецифичными антигенами.

В сомнительных случая полезным окажется исследование нарастания титра сывороточных антител, проведенное через 2 недели после первого.

Уровень противохламидийных антител класса IgG оказывается в 2,4 раза выше у лиц с экстрагенитальными проявлениями хламидийной инфекции, по сравнению с группой лиц с неосложненными хламидийными уретритами [171

При этом, нам кажется перспективным создание теста детекции антигена hsp 60 кДа, в связи с его гиперпродукцией при персистирующей инфекции. Эффективным и недорогостоящим, на наш взгляд, кажется создание тест-системы, основанной на выявлении белка теплового шока в выделениях из половых органов с помощью моноклональных антител, сорбированных на твердофазной основе. HSP 60 может быть наработан в инфицированной культуре клеток, инкубированных в условиях воздействия вышеприведенных медиаторов персистенции (табл. 2).

IV. Молекулярно-биологические методы

Данными методами часто можно обнаружить ДНК хламидии в фаллопиевых трубах [24], при этом достаточно часто при анализе мазков их уретры и цервикального канала результат теста - отрицательный, что не должно уводить врача в сторону от диагноза персистентной инфекции.

Таким образом, подводя итог оценки чувствительности диагностических тестов при персистентной урогенитальной хламидийной инфекции, следует рекомендовать:

• РНГА (ведущий в постановке диагноза)
• ДНК-зондовая гибридизация (наличие отрицательного результата ДНК-ЗГ при высоком титре (более чем в 4 раза выше диагностического) хламидийных антител свидетельствует о персистирующей инфекции)

У больных с персистирующей инфекцией выявляются различные нарушения в иммунной системе, достоверно чаще эти нарушения проявляются в:

• В-клеточном звене (снижение как относительного, так и абсолютного числа В-лимфоцитов);
• дисбалансе иммунорегуляторного индекса (как в сторону повышения количества Т-хелперов, так и в сторону повышения числа Т-супрессоров);
• уменьшении количества естественных киллеров;
• гиперпродукции IgA₂ (основного иммунологического маркера персистирующей хламидийной инфекции) [19,25],
• гиперпродукция IgG (показатель менее специфический, но более доступный в наших лабораторных условиях) [17]

Но вопрос о необходимости проведения исследования иммунного статуса, с обязательным исследованием субпопуляций лимфоцитов (табл. 3) нельзя ставить как однозначно необходимым. Данное исследование необходимо для подбора индивидуальной иммунотерапии, а решение о её целесообразности должно основываться на выборе тактики ведения пациента.

Существует ряд доказанных факторов свидетельствующих о том, что персистирующие формы хламидий не реагируют на антибиотик так, как нормально развивающиеся тельца [2]. Во-первых, персистирующие С. trachomatis имеют сниженное количество МОМР. А МОМР действует не только как антиген, но также как и пора. В отсутствии МОМР большие гидрофильные молекулы, включая также и многие антибиотики, не транспортируются внутрь хламидий. Во-вторых, поскольку персистенция является ответом на стресс, который у других бактерий, как известно, индуцирует фенотипическую резистентность к антибиотикам, то можно было бы допустить, что персистирующие хламидий менее чувствительны к антибиотикам, чем нормально растущие микроорганизмы.

И на этом этапе мы подходим к наиболее сложному практическому аспекту ведения пациента с персистентной урогенитальной хламидийной инфекцией. После лабораторного подтверждения нами поставлен диагноз. Что делать дальше? Вопрос о необходимости терапии решить не так просто.

Хламидийная инфекция возникла не вчера и не на пустом месте. Существуя длительное время, персистентная урогенитальная инфекция имеет право на то, чтобы рассматривать её как форму "холодной войны" макро и микроорганизма. В исходе скрытых военных действий - либо победа макроорганизма (аутосанация), либо победа С. trachomatis - внутриклеточная активация с выходом вирулентных форм. И здесь на сегодняшний день существует два принципиальных подхода к решению проблемы лечения, как ни пародоксально, ярко демонстрирующие особенности менталитета отечественных и зарубежных ученых.

Первый подход - "западный". Рассматривая заболевания, передаваемые половым путем, прежде всего как инфекции, этиологический фактор, которых хорошо известен, главенствующая роль отводиться этиотропной терапии. Лечение строиться по принципу "нет возбудителя - нет болезни", никакая дополнительная патогенетическая терапия не проводиться. Применительно к персистентной инфекции данный прагматизм сводиться к ожиданию победителя в этой борьбе:

пока не произойдет реверсия микроорганизма в вирулентную форму с активацией клинической картины, лечение назначено не будет.

Данный подход может быть серьезно теоретически обоснован. Если рассматривать персистенцию хламидий как особое состояние, находящееся под контролем макроорганизма, то стоит ли в это вмешиваться, не обладая при этом достаточно тонкими и главное доступными факторами регулирования. Кроме того, нельзя исключить возможность аутосанации: длительное и достаточно широкое распространение хламидийной инфекции в прежнее время не приводило и не приводит к массовым осложнениям в виде бесплодия, невынашивания беременности и болезням новорождённых. По-видимому, существуют пока неизвестные нам механизмы аутосанации инфекции. Заслуживает внимания и концепция своеобразной экологической ниши: инфицированные С. trachomatis клетки интактны к другим внутриклеточным паразитам. Можно ли рассматривать клетки с персистентными формами хламидий, как форму своеобразного симбиоза макро и микроорганизма? Вопрос остается открытым.

Второй подход - "отечественный". Никаких компромиссов: неважно как течет инфекция, главное, что она есть, а так как С. trachomatis является внутриклеточным паразитом, значит она - облигатно патогенна для организма хозяина. Следовательно, единственно правильным решением будет как можно скорее и полноценнее избавиться от неё. Нанести первыми решительный удар, не дожидаясь неожиданной реверсии. Проблемой становиться выбор препарата. Как мы отмечали выше, при персистентной инфекции этиотропная терапия не эффективна. По принципам этапности лечения, необходимо подключить патогенетическую терапию, а так как основная роль принадлежит патоиммунологическим механизмам, взгляд исследователей был обращен в сторону иммуномодуляторов. Обернувшись назад, мы можем вспомнить то изобилие разнообразных схем лечения больных с хламидийной инфекцией с применением всего спектра иммуномодуляторов, начиная от достаточно токсичных дапсона и левамизола до полного спектра цитомединов тимуса. Но вскоре данный метод был дискредитован, и было рекомендовано его ограничение для широкого применения, поскольку вмешательство в иммунный гомеокинеза оказалось слишком грубым, и зачастую данные препараты назначались без необходимого контроля иммунного спектра крови. На некоторое время данный метод был забыт.

Однако в настоящее время появились тенденции [14] делающие попытку направить исследовательский поиск в сторону создания и применения высокоспецифических препаратов для очень тонкой коррекции звеньев иммунного гомеостаза. При таком подходе, необходимо определять субпопуляции Т-лимфоцитов не в реакции розеткообразования с эритроцитами барана и мышей, а с помощью моноклональных антител к CD-рецепторам (табл. 4).

Рекомендуется именно на их уровне основываться при выборе индивидуальной иммунотерапии (табл. 5).

• 69% больных излечиваются (у них не обнаруживаются ЭТ и мелкие цитоплазматические включения)
• у 23% наблюдается неэффективность проводимой терапии (наличие мелких цитоплазматических включений)
• у 8% выявляются обычные формы Chlamydia trachomatis, то есть происходит реверсия микроорганизмов. В этом случае необходимо проведение стандартного курса антибиотикотерапии.

Нет нужды в иммунокоррекции при повышении количества клеток лимфоидного ряда. При этом иммунная система находится в состоянии повышенной активности и способна справиться с инфекцией самостоятельно [9].

Нам кажется такое направление весьма перспективным.

Придерживаясь на сегодняшний день выжидательной тактики в отношении ведения пациентов с персистентной хламидийной инфекцией, нам хотелось бы отметить единственный, на наш взгляд, препарат способный нанести тот решающий удар, который способен разорвать порочный круг персистенции и задавить инфекцию на стадии неполноценных частиц, предотвратив, таким образом, реверсию.

Как видно из схемы патогенеза, важная роль отводиться g -ИФ: в условиях достаточного и/или большого количества этого фактора происходит полное ингибирование роста хламидий, в условиях дефицита g -ИФ - развивается персистентная хламидийная инфекция. Единственным препаратом g -интерферона на нашем рынке некогда был рекомбинантный интерферон g lb - препарат имукин (Boehinger Ingelheim). Для подбора схемы лечения данным препаратом необходимо проведение дополнительных клинических исспытаний и мы не предлагаем конкретных режимов его применения. При этом встает вопрос о цене: препарат очень дорогой и по-видимому, будет трудно убедить пациента с внешним отсутвием проблем со здоровьем потратить несколько тысяч рублей, для того чтобы он и далее чувствовал себя также.

Таким образом, на сегодняшний день мы считаем, что длительный контроль и наблюдение - это принципы тактики ведения больных с урогенитальной персистентной хламидийной инфекцией. При отсутствии признаков реверсии всем больным через 1,5-2 месяца после первичного обследования следует провести контрольное культуральное исследование на хламидий, -а также исследовать состояние иммунной системы.

1. Арцимович Н.Г. Иммуномодуляторы, их природа и иммунотерапевтический эффект. Гематология и трансфузиология. 10, 1988; 37-40
2. Битти В.Л., Моррисон Р.П., Бирн Д.И. Персистенция хламидий: от клеточных культур до патогенеза хламидийной инфекции. ЗППП 6,1995; 3-18
3. Брагина Е.Е., Дмитриев Г.А., Кисина В.И. Структурно-функциональные особенности жизненного цикла хламидий in vivo. Вестник дерматологии и венерологии 6, 1995; 18-20
4. Брагина Е.Е., Дмитриев Г.А. Морфологические особенности строения элементарных и ретикулярных телец хламидий при персистирующем хламидиозе. Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 75-летию ЦНИКВИ. Москва, 1996; 12-13
5. Брагина Е.Е., Орлова О.Е., Дмитриев Г.А. Некоторые особенности жизненного цикла хламидий. Атипичные формы существования (обзор литературы) 3ППП 1,1998;3-9
6. Вард М.Е. Современные данные об иммунологии хламидийной инфекции. ЗППП6,1966;3-6
7. Глазкова Л. К. Совершенствование методов терапии женщин, больных урогенитальным хламидиозом, на основании изучения патологической роли нарушений в универсальных системах регуляции. Диссертация на соискание уч. степ д. м. н. Москва, 1992
8. Глазкова Л.К., Герасимова Н.М. Современные аспекты лечения хламидийной инфекции. ЗППП 4,1996; 9-13
9. Гомберг М.А., Соловьев А.М., Еремина О.Ф. Иммунологические подходы к лечению больных хронической персистирующей хламидийной урогенитальной инфекцией. ЗППП 4,1996; 32-37
10. Ершов Ф. И., Малиновская В.В. Иммуномодуляторы в профилактике и терапии вирусных инфекций. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 3, 1996; 122-125
11. Машкилейсон А.Л., Гомберг М.А., Соловьев А.М. К проблеме урогенитального хламидиоза. ЗППП 5,1995; 28-33
12. Ремезов А.П., Неверов В.А., Коняхин Д.Е., Канбеков С.Ш. Хроническая хламидийная урогенитальная инфекция: вопросы клиники и лечения. Terra medica 4,1996; 36-38
13. Соловьев А.М. Лечение больных хроническим персистирующим урогенитальным хламидиозом, имеющих иммунологические нарушения. Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 75-летию ЦНИКВИ. Москва, 1996; 28-29
14. Соловьев А.М. Состояние иммунной системы и эффективность иммунокорригирующего лечения у больных с хронической персистирующей хламидийной инфекцией. Терапевтический архив. 11,1996; 48-51
15. Beatty W. L., Belinger T. A., Le K. D., Desai A. A., Morrison R. P., Byme G. I. Chlamydial persistence: mechanism of induction and parallels to a stress-relate response. Abstracts of Proceedings of the 8^й International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chanrilly. France. 12-24 June 1994; 415-418
16. Cain Т. К., Rank R. G. Local Th1-like responses are induced by intravaginal infection of mice with the mouse pneumonitis biovar of Chlamydia trachomatis. Infect. Immun. 63:1995; 1784-1789
17. Ghaem-Maghami S., Lewis D. J.„ Hay P. E. Characterisation of immune responses to human genital Chlamydial infections. Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. Vienna. Austria. 11-14 September 1996; 81
18. Koehler L., Nettelnbreker E., On N., Drommer W., Zeidler Н. Persistent, nonproductive infection of human peripheral monocytes with Chlamydia trechomatis serovar К is due to an intracellular growth arrest at an eriy stage of the chlamydial development. Abstracts of Proceedings of the 8^th International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chantilly. France. 12-24 June 1994; 427-430
19. Mazzoli S., Salts S., Cosco E., Pogialli C. Production of IL6 in vivo and anti Chlamydia trachomatis specific immune response in patients affected by prostatitis. The 2^nd European Congress ESIDOG & the 4^th World Congress Infect Dis Obstet Gynecol & Infect Dis Urol Dermatol Oct. 29 - Nov. 5, 1995, Marbella, Spain Programs & Abstracts 1995; 134
20. Morrison R. P., Belland R. J., Lyng K., Caldwell H. D. Chlamydial disease pathogenesis: the 57-kD chlamydial hypersensitivity antigen is a stress response protein. JExpMed 170,1989: 1271-1283
21. Nettelnbreker E., Roehler L., Drese-Werringloer U., Bartels H., Zeider H. Persistent infection of the monocytic cell line U937 with Chlamydia trachomatis and expression of the 57 kD heat shock protein. Abstracts of Proceedings of the 8^й International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chantilly. France. 12-24 June 1994; 447-450
22. Su H., Caldwell H. D. CD4(+) T-cells play a significant role in adoptive immunity to Chlamydia trachomatis infection ofrhe mouse genital tract. Infect. Immun. 63:1995; 3302-3308
23. Thomas M., Everson S., Tufirey M., Ward M. E. Differential cytokine gene expression in the genital tracts of mice infected with Chlamydia trachomatis. Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. Vienna. Austria. 11-14 September 1996; 82
24. Tom M., Patton D., Campbell L., Ledger W Persistent chlamydia infection of the ovary. The 2^nd European Congress ESIDOG & the 4^й World Congress Infect Dis Obstet Gynecol & Infect Dis Urol Dermatol Oct. 29 - Nov. 5, 1995, Marbella, Spain Programs & Abstracts 1995; 143
25. Ward M. E. An update on the immunology of Chlamydial infection. Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. Vienna. Austria. 11-14 September 1996; 58-62
26. Wyrick P.B., Davis C.H., Raulston J.E., Knight S.T., Choong J. Effect of clinically relevant culture conditions on antimicrobial susceptibility of Chlamydia trachomatis. Clinical Infectious Diseases 1994; 19:931-6