Новый взгляд на болезнь Паркинсона
На одном из недавних заседаний президиума РАН с научным сообщением "Новый путь синтеза нейротрансмиттеров в головном мозгу" выступил член-корреспондент РАН, заведующий лабораториями Института биологии развития им. Н.К.Кольцова РАН и Института нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН Михаил Угрюмов. Его доклад получил очень высокую оценку ученых.
Изучение нейротрансмиссии или межнейрональной химической сигнализации в головном мозгу является на сегодняшний день ключевой проблемой нейронаук. Об исследованиях в этой области, о нарушении синтеза нейротрансмиттеров, способного привести к развитию тяжелейших нейродегенеративных заболеваний, о необходимости разработки методов доклинической диагностики и превентивного лечения этих социально значимых недугов мы попросили рассказать Михаила УГРЮМОВА.
- Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) стоят на третьем месте среди причин смертности населения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. НДЗ охватывают, как правило, людей пожилого возраста и возникают по причине, пока еще не понятной специалистам. В мозгу человека постепенно умирают определенные группы нейронов, производящие химические сигналы (нейротрансмиттеры), которые обеспечивают передачу информации от нейрона к нейрону.
Мне хотелось бы остановиться на таком широко известном и тяжелом заболевании, как болезнь Паркинсона. В основе ее патогенеза лежит дегенерация или гибель так называемых дофаминергических нейронов, вырабатывающих дофамин. Эти нейроны, широко распространенные в мозгу, образуют дофаминергические системы, обеспечивающие регуляцию важнейших функций. Так, например, ниграстриатная система контролирует регуляцию движения, а гипоталамическая - регуляцию нейроэндокринных функций, влияя на секрецию гормонов гипофиза. Гибель нейронов в первом случае приводит к развитию болезни Паркинсона, то есть к нарушению двигательного поведения человека, а во втором - к нарушению нейроэндокринных функций и нередко психического статуса.
Проводимые в последние годы исследования показали, что во многих отделах мозга, включая гипоталамус, наряду с дофаминергическими нейронами, содержащими оба фермента синтеза дофамина, существуют и нейроны, обладающие только одним из ферментов. "Мозговой штурм", организованный на Западе с целью понять функциональное значение этих нейронов, ни к чему не привел. И проблема была предана забвению.
- Но вы все-таки к ней вернулись?
- Да, и нам удалось получить доказательства того, что эти недофаминергические нейроны также способны синтезировать дофамин, но только в тандеме. Получается, что синтез дофамина начинается в нейроне, содержащем первый фермент, далее промежуточный продукт синтеза поступает в нейрон, содержащий второй фермент, где и происходит образование дофамина. Такой путь синтеза дофамина принципиально отличается от синтеза других нейротрансмиттеров, поскольку он осуществляется не одним, а двумя нейронами. Тем самым мы фактически открыли новый путь синтеза нейротрансмиттеров и существенно дополнили традиционные представления о химической интеграции мозга. Если раньше считалось, что функциональные связи между нейронами обеспечиваются с помощью нейтротрансмиттеров и соответствующих им информационных РНК, то сейчас в список молекул, обеспечивающих межнейрональные взаимодействия и химическую интеграцию мозга, следует включить и промежуточные продукты синтеза нейротрансмиттеров.
Мы выдвинули и другую гипотезу, о том, что кооперативный синтез дофамина недофаминергическими нейронами включается в случае функциональной недостаточности собственно дофаминергических нейронов. Действительно, при фармакологически вызванной дегенерации дофаминергических нейронов гипоталамической и ниграстриатной систем, то есть при экспериментальном моделировании нейродегенеративных заболеваний - синдрома гиперпролактинемии и болезни Паркинсона нами было отмечено появление или увеличение числа моноферментных нейронов. Другими словами, мы получили доказательства того, что появление ферментов синтеза дофамина в недофаминергических нейронах - один из важнейших механизмов пластичности нейронов, а включающийся при этом кооперативный синтез дофамина - компенсаторная реакция в ответ на возникающий дефицит дофамина при НДЗ.
Сейчас перед нами стоит серьезная проблема - перейти от экспериментальных моделей к больному человеку, с тем чтобы понять: каким образом наши фундаментальные исследования могут повлиять на традиционные представления клиницистов - неврологов и нейрохирургов - о механизмах развития болезни, принципах диагностики и, конечно же, о методах лечения.
- Позволяют ли полученные экспериментальные данные по-новому интерпретировать динамику развития нейродегенеративных заболеваний?
- Безусловно. И в качестве примера опять-таки возьмем болезнь Паркинсона как одну из наиболее распространенных. При этом заболевании первые клинические симптомы проявляются при дегенерации 80% дофаминергических нейронов ниграстриатной системы мозга, и сам процесс дегенерации охватывает 20-30 лет жизни человека. Современные врачи считают, что мозг создан с большим запасом прочности, и 20% нейронов вполне достаточно для того, чтобы обеспечить нормальную регуляцию функций, и в частности двигательной активности. С этих позиций вполне оправдано, что лечить больного начинают лишь после того, как у него появились первые клинические симптомы - дрожание или ригидность (скованность движений). И считается, что само лечение должно быть направлено на поддержание жизнеспособности и повышение функциональной активности сохранившихся нейронов. На наш взгляд, эффективным такой подход не назовешь.
В последнем десятилетии прошлого века была предпринята попытка использования принципиально нового подхода к лечению НДЗ - клеточной терапии, нейротрансплантации, то есть пересадке нейронов от донора - плодов человека - больному с целью замещения погибших нейронов. Речь шла главным образом о болезни Паркинсона. Но клеточная терапия в виде пересадки эмбриональных нейронов не привела к ожидаемым результатам и не была рекомендована к использованию в клинике. Сейчас предпринимаются новые экспериментальные попытки - усовершенствовать клеточную терапию путем использования генно-инженерных клеток нейронального и ненейронального происхождения, а также стволовых клеток. Оптимистически настроенные ученые считают, что именно этот подход в перспективе позволит получить неограниченное количество специфических нейронов и тем самым снимет техническую и этическую проблемы, связанные с получением и использованием в клинике плодов человека. По прогнозам западных ученых и здравомыслящих российских ученых испытания такого рода - крайне дорогостоящие и трудоемкие и могут начаться не раньше, чем в 2008-2010 гг. Для этого предстоит решить ряд кардинальных вопросов фундаментальной нейробиологии: научиться управлять пролиферацией стволовых клеток и дифференцировкой образующихся из них нейронов.
- Михаил Вениаминович, а возможно ли в принципе профилактическое лечение НДЗ? И, пожалуйста, скажите несколько слов о диагностике.
- Прежде всего скажу о том, что в отличие от традиционных представлений с нашей точки зрения для обеспечения нормальной регуляции двигательного поведения необходимы все 100% дофаминергических нейронов, однако по мере их гибели развивающаяся функциональная недостаточность дофаминергической системы компенсируется за счет чрезвычайно высокой пластичности мозга. Один из механизмов пластичности мозга - кооперативный синтез дофамина недофаминергическими нейронами - открыт в нашей лаборатории. Только за счет этих компенсаторных механизмов длительно развивающийся патологический процесс дегенерации нейронов не проявляется в виде клинических симптомов. И больной в течение многих лет продолжает ощущать себя физически полноценным. Когда же проявляются первые симптомы заболевания, то, по нашим представлениям, уже практически полностью разрушена как сама регуляторная дофаминергическая система, так и система адаптации. Иначе говоря, заболевание перешло в необратимую фазу развития по принципу "цепной реакции", захватывая все новые и новые регуляторные системы мозга, что неминуемо приведет к драматическому концу. Какой же напрашивается вывод? В первую очередь - о необходимости разработки метода доклинической диагностики заболевания. Я уже говорил о том, что процесс дегенерации нейронов охватывает 20-30 лет жизни человека, поэтому крайне важна такая диагностика, которая позволяла бы распознать заболевание в скрытой форме, то есть задолго до проявления первых симптомов.
Такая доклиническая диагностика теоретически может быть осуществлена уже сегодня методом позитронно-эмиссионной томографии, который в настоящее время используют для дифференциальной диагностики болезни Паркинсона, но пока только после проявления клинических симптомов. Именно теоретически, так как этот дорогостоящий метод до сих пор не используется в нашей стране для диагностики болезни Паркинсона, и даже на Западе доступ к нему весьма ограничен. Принцип метода заключается в том, что больному в кровь вводят радиоактивно меченый предшественник дофамина и смотрят, с какой скоростью он включается в синтез дофамина в отделах мозга, вовлеченных в регуляцию двигательного поведения. Естественно, что у здорового человека скорость будет высокой, а у больного она окажется резко сниженной: именно это и позволит зарегистрировать позитронно-эмиссионная томография.
Существует еще один показатель того, что "процесс пошел", то есть гибель нейронов началась. Имеется в виду характерная для болезни Паркинсона асимметричность гибели нейронов. Это означает, что, хотя нейроны погибают и в одном, и в другом полушарии мозга, с одной стороны этот процесс выражен в большей степени, чем в другой. Такая асимметрия дегенерации нейронов проявляется при позитронно-эмиссионной томографии в асимметрии скорости включения предшественника дофамина в синтез этого нейротрансмиттера.
Еще раз хочу подчеркнуть, что, хотя позитронно-эмиссионная томография и может теоретически использоваться для доклинической диагностики болезни Паркинсона, это весьма дорогостоящий метод, не предназначенный для массового обследования населения. Поэтому возникает другой вопрос: каким же образом можно обеспечить если не диспансеризацию, то, во всяком случае, обследование широкого круга людей независимо от их финансовых возможностей? Сейчас мы как раз и стараемся разработать диагностическую схему, которую в перспективе можно будет использовать для такого рода обследования.
- И в чем же суть этой схемы?
- На первом этапе, безусловно, нужно по генетическим маркерам болезни Паркинсона выявить людей, предрасположенных к развитию заболевания, создав группу риска. Важно подчеркнуть: даже если человек и предрасположен к развитию у него НДЗ, это вовсе не означает, что он заболеет. Да, он может заболеть, но лишь с какой-то долей вероятности.
Вот поэтому на следующем этапе, на наш взгляд, из группы риска необходимо с помощью широко доступных и дешевых методов исследования выделить тех людей, у которых заболевание уже начало развиваться, но находится в скрытой фазе. В поиске необходимых показателей или маркеров заболевания мы исходим из нашего предположения о том, что дегенерация или гибель дофаминергических нейронов мозга носит условно-системный характер. Если дофаминергические нейроны погибают в одном отделе мозга, то, как правило, они погибают и в другом. И в зависимости от того, в каком отделе мозга находятся эти нейроны, в какого рода регуляцию они включены, "выпадает" одна или другая функция.
Так, при дегенерации нейронов в ниграстриатной системе, ответственной за регуляцию движения человека, одновременно происходит гибель нейронов в гипоталамусе - в той области мозга, в которой дофамин участвует в контроле нейроэндокринных функций. В последнем случае нарушается секреция гормонов гипофиза. Здесь с диагностикой все обстоит гораздо проще: достаточно оценить изменение концентрации гормонов в крови с помощью широко доступных и достаточно дешевых методов - радиоиммунологического или иммуноферментного.
Такое обследование следует проводить в группе риска, созданной на базе генетических маркеров, в том возрасте, когда чаще всего начинают развиваться НДЗ, то есть в 30-35 лет. И с этого момента в группе риска необходимо проводить контроль за содержанием гормонов в крови, отслеживая при этом потенциальных больных. Такого рода обследование должно резко сузить группу риска, однако поставить окончательный доклинический диагноз можно только с определенной долей вероятности. Рано или поздно, но все равно придется выходить на позитронно-эмиссионную томографию, которая задолго до появления первых симптомов сможет, по-видимому, дать однозначный ответ: развивается ли болезнь Паркинсона в скрытой пока форме или нет.
- Но есть ли надежда на то, что на ранних этапах развития заболевания можно применить принципиально новую профилактическую терапию?
- Если бы мы сумели остановить процесс дегенерации нейронов, это было бы идеальное решение проблемы. Однако пока такое невозможно, так как мы не знаем истинной причины гибели нейронов и вряд ли сможем ее установить в ближайшее время. В качестве альтернативного подхода можно было бы попробовать "растянуть" процесс дегенерации, существенно замедлив его, и тем самым продлить компенсированное состояние больного до конца жизни.
В принципе, любое заболевание на начальной стадии протекает в латентной форме, никак не отражаясь на самочувствии и физическом состоянии. Это объясняется включением системы адаптации, которая оказывает больному медвежью услугу. В качестве яркого примера возьмем онкологию. Проявление первых клинических симптомов онкологического заболевания нередко является показателем наличия метастазов. На ранней стадии развития первичной опухоли симптоматика практически не проявляется, и это самая удобная фаза для борьбы с онкологическими болезнями. Идея доклинической диагностики и профилактического лечения не нова, и уже не раз оправдала себя. Хотелось бы верить в то, что эти представления приведут и к изменению стратегии лечения таких социально значимых и широко распространенных недугов, как нейродегенеративные заболевания, которые в настоящее время практически неизлечимы и приводят к полной инвалидизации больного.
Беседу вела Татьяна КУЗИВ, корр. "МГ".