АЛЬТРУИЗМ ПОНЕВОЛЕ
Человечество мечтает избавиться от рака, но не всегда осознает, какую роль этот феномен играет в эволюции животного мира. Возможно, рак является генетической программой, которая освобождает человечество от перегруженных мутациями особей. Об этом феномене, выступающем в качестве "санитара" популяции, а также о новой стратегии борьбы со злокачественными образованиями мы беседуем с заведующим лабораторией биохимии опухолей НИИ канцерогенеза Российского Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, доктором биологических наук Анатолием ЛИХТЕНШТЕЙНОМ.
- Рак принципиально отличается от других болезней тем, что это вовсе не болезнь, если понимать под ней некое отклонение от нормы. Тот факт, что рак сопряжен со страданиями и смертью, дела не меняет: старость ведь тоже сопряжена с ними, но никто на этом основании не относит ее к болезням. Есть основания полагать, что рак, как и старость, - явление нормальное и закономерное.
В последние десятилетия достигнут громадный прогресс в выяснении молекулярных механизмов рака (под раком здесь понимаются все злокачественные опухоли). В частности, идентифицированы генетические дефекты, определяющие необходимые и достаточные свойства раковой клетки. Но почему-то в их числе отсутствует ключевое, казалось бы, свойство - способность убивать "хозяина". Оно считается само собой разумеющимся следствием других признаков, составляющих опухолевый фенотип, хотя многие данные свидетельствуют о том, что раковая клетка обладает особой "киллерной" функцией.
Рак как феномен возник в эволюции в качестве механизма устранения из популяции тех особей, существование которых таит в себе некую угрозу ее генофонду. Выполняя эту важную, и, по сути, "санитарную" функцию, рак принимает форму тяжелого страдания на уровне отдельной особи. Это один из многих случаев непримиримых противоречий между интересами индивидуума и сообщества. Другой пример - апоптоз, где суицид индивидуальной клетки есть необходимое условие существования многоклеточного организма: именно так он освобождается от дефектных (мутантных) клеток и способен обновляться. Поразительный эволюционный консерватизм феномена рака есть свидетельство его "позитивности", то есть выполнения им неких важных функций. Особенно явным это становится при рассмотрении так называемого "парадокса Пето".
- В чем он заключается?
- Свыше 50 лет назад было сформулировано одно из основных положений фундаментальной онкологии - о многостадийности канцерогенеза. Математический анализ статистики заболеваемости раком в зависимости от возраста показал, что трансформируемая клетка проходит последовательно несколько стадий (сегодня понятно, что они обусловлены накоплением в ДНК мутаций, вызывающих необратимые изменения генотипа клетки и соответственно фенотипа). Очевидно, что, чем больше стадий необходимо для трансформации клетки, тем выше ее противораковая защита.
Факт многостадийности канцерогенеза показывает, насколько мала вероятность превращения нормальной клетки в раковую: мутации, события сами по себе крайне редкие, должны поразить очень малую мишень несколько раз, последовательно накапливаясь в геноме одной клетки. Вместе с тем человек болеет раком часто (вероятность заболевания на протяжении жизни составляет около 20%, в возрасте 60-80 лет - до 30-40%). Такое несоответствие объясняется большим числом пролиферирующих клеток в его организме и большой продолжительностью жизни. Следуя этой логике, можно, казалось бы, предположить, что мыши, с их тысячекратно меньшей, чем у человека массой и небольшой продолжительностью жизни, не должны болеть раком вовсе, тогда как голубые киты, с их тысячекратно большей массой, должны вымереть, как вид, поскольку заболевать должны еще в утробе матери. На самом деле нет ни того, ни другого: и мыши болеют, и киты не вымирают. Такое несоответствие реальности и теории называют парадоксом Пето.
Парадокс объясняется тем, что трансформационная резистентность клетки (то есть степень ее защиты от превращения в раковую), не фиксирована жестко, а, напротив, весьма подвижна, изменчива, и подвержена эволюционной адаптации. Клетки разных видов существенно различаются в этом отношении. Из парадокса Пето следуют три вывода: во-первых, пути, ведущие к раку, у разных клеток различны; во-вторых, данные, полученные на экспериментальных моделях, нельзя без поправок переносить на человека; в-третьих, противораковая защита клеток разных видов и тканей варьирует в широких пределах. Если бы рак оказывал неблагоприятное воздействие на жизнеспособность вида, то отбор, несомненно, отсеял бы такой признак. Мы же видим, что эволюция не только не устраняет этот феномен, но, напротив, держится за него так цепко, как можно держаться только за жизненно необходимое.
- Расскажите, пожалуйста, о "киллерной" функции раковой клетки.
- Хотя у каждой из сотни разновидностей рака есть свои особенности, ход заболевания и его конечный результат в целом неизменны. Раковой клетке помимо канонического набора свойств присуща, по-видимому, и особая, "киллерная" функция, направленная против организма в целом. Именно эта функция, которая играет определяющую роль в клинике онкологического заболевания, по всей вероятности, осуществляет ту миссию, для выполнения которой возникла в эволюции программируемая гибель организма. С такой точки зрения все остальные приобретенные свойства раковой клетки играют лишь вспомогательную по отношению к ней роль, увеличивая число клеток - "киллеров" и создавая условия для их распространения по организму.
"Киллерная" функция раковой клетки - особое свойство, не сводимое к другим, таким, как нерегулируемое размножение или метастазирование. В самом деле, маловероятно, что активная пролиферация раковых клеток была бы губительна сама по себе, поскольку в организме взрослого человека ежесуточно делятся десятки миллиардов клеток, восполняя убыль погибших, что многократно превышает пролиферативный пул сколь угодно большой опухоли. И даже метастазы не объясняют гибели организма (исключение составляют немногие ситуации, когда роковую роль играет сама локализация опухолевого очага). В большинстве случаев в клинике онкологического заболевания ведущее значение имеют общие, а не местные проявления опухолевого роста.
"Киллерная" функция - свойство универсальное: летальный исход в отсутствие лечения неизбежен независимо от типа опухоли и ее локализации, способности рецидивировать и метастазировать, влиять на различные биохимические показатели. И, наконец, она специфична для раковой клетки, поскольку в нормальной клеточной физиологии нет примеров проявления подобной активности (почти все иные свойства, присущие раковой клетке, отмечаются и у нормальных клеток на тех или иных стадиях развития, в частности, у стволовых клеток).
Канцерогенез - дарвиновский эволюционный процесс селекции и ступенчатого накопления в соматической клетке мутаций и эпимутаций, способствующих экспансии соответствующего клона. Однако "киллерная" функция принципиально отличается от всех остальных свойств тем, что не дает раковой клетке селективных преимуществ. Напротив, ее реализация уравнивает в правах все клетки организма, поскольку ведет к их общей катастрофе. В этой особенности (отсутствие селективных преимуществ и саморазрушительный характер) кроется принципиальное сходство "киллерной" функции и апоптоза. Сходство этих программ - в альтруистическом характере, а различия - в направленности действия (против самой себя у апоптотической клетки и против "хозяина" - у клетки раковой).
- Анатолий Владимирович, выходит, что рак востребован эволюцией и является альтруистической программой, направленной на то, чтобы освободить популяцию от генетически ущербной особи?
- Да, на мой взгляд это действительно так. Рак чаще всего является локальным проявлением генерализованного мутагенеза, хотя многие придерживаются иной точки зрения. Дело в том, что опухоль имеет клональное происхождение, то есть, является потомством одной трансформированной клетки. Это обстоятельство, а также тот факт, что у большинства больных возникает только одна опухоль, формируют представление о канцерогенезе как о сугубо локальном процессе, возникающем там, где клетки контактируют с канцерогенами. Опыты с воздействием химических канцерогенов на кожу экспериментальных животных и случаи профессионального рака наглядно демонстрируют связь между местом воздействия и локализацией опухолевого очага и тем самым способствуют утверждению данного положения.
Ситуация, однако, намного сложнее. Еще недавно считали, что главным источником мутагенеза является внешняя среда организма (многочисленные химические, физические и биологические агенты), иначе говоря, известные факторы риска - вредные привычки, условия труда и так далее. Но в последнее время стало преобладать мнение о том, что столь же существенный, если не наибольший вклад в общий мутагенез вносят факторы внутренней среды организма. Мутагенез обусловлен метаболизмом клетки, поэтому он вездесущ, затрагивает все клетки и нарастает с возрастом. Отсюда можно сделать следующие выводы: так как мутагенез прогрессирует и никогда не поворачивает вспять, то появление полностью трансформированной клетки - лишь вопрос времени. Рано или поздно, но она возникнет. Во-вторых, расчеты показывают, что к моменту появления опухоли организм, как правило, наводнен дефектными клетками, имеющими, по крайней мере, одну мутацию в одном из "раково-ассоциированных генов". О том же свидетельствует клинический опыт: раку всегда предшествуют предраковые изменения, захватывающие обширные участки окружающих опухоль тканей. В-третьих, существует очевидная положительная корреляция между числом мутаций в клетке - родоначальнице опухоли, и числом мутантных клеток в организме. Похоже, что опухоль возникает тогда, когда некого критического порога достигает генетическая "инвалидизация" всего организма (имеются в виду как соматические, так и половые его клетки). Если женские половые клетки мутируют примерно с той же скоростью, что и соматические, то мужские половые клетки, в силу их структурных и функциональных особенностей, мутабельны чрезвычайно.
Словом, есть основания полагать, что рак возникает на "продвинутой" стадии мутагенеза, когда дефектны многие клетки организма, включая половые. И становится понятным, с каким именно риском связано присутствие такой особи в популяции. Угроза эта не "горизонтальна", то есть не распространяется на современников, так как рак не передается от человека к человеку, а "вертикальна" и затрагивает генофонд популяции (имеется в виду риск рождения генетически дефектного потомства). Рак в данной ситуации - барьер для распространения дефектных генов.
Порой мне задают вопрос: "Что было бы, если бы трансформационная резистентность клеток оказалась намного выше существующей, и рак бы исчез?" Думаю, что хотя рак - это и очень плохо для отдельного индивидуума, но без него популяции было бы много хуже. Математическое моделирование предсказывает, что в отсутствие рака частота дефектных генов в популяции стала бы нарастать, а это привело бы к падению жизнеспособности и распространению других, не связанных с раком, болезней. Например, мутантный аллель гена p53, называемого главным "защитником" генома, сегодня встречается крайне редко, поскольку он вызывает наследственный синдром Ли-Фраумени и почти стопроцентную вероятность смерти в молодом возрасте от множественных опухолей. В отсутствие рака ничто бы не мешало свободному распространению такого генного варианта. Это относится и к другим генам, наследственные дефекты которых сопряжены с "раковыми" синдромами.
Теоретические представления подтверждаются данными популяционной генетики. Онкологические заболевания, как известно, имеют во многих случаях наследственную природу. Существуют аллели с высокой, средней и низкой степенью предрасположенности к злокачественному новообразованию: чем выше предрасположенность, тем меньше существует особей с данным генетическим вариантом. Этот факт, несомненно, свидетельствует санитарной функции рака.
Если принять гипотезу, что он возник в эволюции как способ защиты генофонда популяции, то следует признать, что этот механизм функционирует с избыточной активностью, выходящей за пределы первоначальных задач. И высокая заболеваемость в старости, и множество случаев рака при локальном воздействии - свидетельства такой "сверхреактивности", затушевывающие истинную, на наш взгляд, природу этого явления. Рак, как и апоптоз, действует превентивно, по принципу " лучше уничтожить тысячу невинных, чем пропустить одного виновного". По-видимому, с эволюционной точки зрения генетическая стабильность популяции оказывается важнее неисчислимых индивидуальных потерь.
- Но возможно ли в связи с этим одержать победу над раком?
- Взгляд на феномен рака, как на природой придуманный инструмент, порождает зачастую глубокий пессимизм в отношении возможности избавления от него.
В 70-е годы президент США Р.Никсон объявил войну со злокачественными образованиями, и государство потратило на это свыше 200 млрд долл. А успехи - относительны. Смертность от основных форм рака осталась примерно на том же уровне, на каком и была 30 лет назад. Поэтому сегодня все больше говорят о новой, профилактической стратегии борьбы с опухолями, о необходимости вести ее на "дальних подступах", то есть, о попытках замедлить рост мутационной пирамиды и тем самым "вытеснить" рак за пределы человеческой жизни. Сторонники профилактического направления настаивают на том, что борьба с уже возникшей опухолью так же запоздала, как и борьба с параличом после уже произошедшего инсульта.
В настоящее время научное сообщество готово ставить перед собой очередную амбициозную цель. Если вчера таковой была расшифровка генома человека, то сегодня - победа над раком к 2015 году. И с этой точки зрения особый интерес может представлять выяснение механизма "киллерной" функции раковой клетки. Это позволило бы выявить новую мишень терапевтических воздействий, притом специфическую именно для опухоли, и, следовательно, не вызывающую при ее поражении побочных эффектов (этой "ахиллесовой пяты" современной химиотерапии). Лечение рака основывается сегодня на императиве уничтожения опухолевой клетки. Нейтрализовать ее, то есть блокировать пути ее гибельного воздействия на нормальные ткани - вот возможная альтернативная стратегия.
Беседу вела Татьяна КУЗИВ,
корр. "МГ".