Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Изменения иммунной системы при внутреннем эндометриозе

По современным представлениям эндометриоз – одно из самых частых гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста. Увеличение частоты эндометриоза влечет за собой возрастание частоты бесплодия.

По данным Б.И. Железнова и А.Н. Стрижакова [1], частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза составляет 47,8%, что примерно в 3–4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в I триместре) колеблется, по данным W.Dmowski [2], от 10 до 50%. Важность проблемы индуцировала многочисленные исследования, посвященные эндометриозу, однако и до настоящего времени этиология и патогенез этого заболевания окончательно не установлены [1,3].

В последние годы увеличилось число сообщений о роли иммунной системы в патогенезе эндометриоза. Показано, что иммунокомпетентные клетки, в основном клетки, ответственные за противовирусный, клеточный иммунитет выделяют факторы, способствующие имплантации и росту эндометрия [8]. Более того, ряд авторов полагают, что дефект клеточного иммунитета является важнейшим этиологическим фактором развития эндометриоза [4]. Показано, например, что у больных эндометриозом I степени распространенности имеется тенденция к повышению количества NK-клеток, а у больных с III–IV степенью заболевания их активность снижается. Однако, по мнению авторов, эти изменения нельзя считать специфичными для данной патологии, так как они могут быть связаны с циклическими стрессовыми состояниями, присущими данным стадиям заболевания [9]. Не только авторы настоящей работы, но и многие другие сомневаются в том, что изменения в иммунной системе, в частности снижение эффективности работы клеточного иммунитета, могут быть одним из этиологически значимых факторов развития эндометриоза [4]. С нашей точки зрения, эти сомнения в значительной степени связаны с трудностями, возникающими при оценке состояния клеточного иммунитета у больных эндометриозом. К трудностям может быть отнесена неоднозначность результатов, получаемых разными авторами при оценке состояния иммунитета по субпопуляционному составу лимфоцитов периферической крови. Даже при обнаружении изменений в субпопуляционном составе клеток иммунной системы остается возможность их трактовки как изменений, связанных со стрессами, обильной кровопотерей и т.д. Трудоемкость методов оценки клеточного иммунитета in vivo затрудняет оценку состояния клеточного иммунитета в целостном организме (кожные реакции на антиген вируса паротита, PPD, стрептокиназа/стрептодорназа и т.п.).

В качестве одного из важнейших показателей состояния иммунной системы мы использовали: а) оценку уровня антител к персистирующим вирусам — цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусам простого герпеса типов 1 и 2 (ВПГ-1, -2), Эпштейна–Барр (Э-Б), так как повышенный уровень антител свидетельствует об утрате контроля иммунной системы над персистирующими вирусами, об ослаблении противовирусного, т.е. в первую очередь, клеточного иммунитета; б) оценку воздействия на уровень антител иммуностимуляторов, активирующих преимущественно Т-лимфоциты.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 24 пациентки репродуктивного возраста (22–39 лет) с внутренним эндометриозом (диффузной формы). В исследование были включены 7 (29,2%) пациенток с внутренним эндометриозом I степени, 13 (54,2%) пациенток с внутренним эндометриозом II степени и 4 (16,6%) с эндометриозом II–III степени. Все обследованные имели регулярный менструальный цикл (средняя длительность 27±0,2 дня). У 21 (87,5%) пациентки отмечены меноррагии и лишь у 3 (12,5%) менструации были нормальными. 12 (57,1%) пациенток имели первичное или вторичное бесплодие. Все женщины предъявляли характерные для внутреннего эндометриоза жалобы на дисменорею, диспареунию и тазовые боли.

Для уточнения диагноза всем пациенткам провели детальное клинико-анамнестическое обследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование, гистероскопию с гистологическим изучением биоптата.

Иммунологическое исследование у больных эндометриозом проводили с помощью моноклональных антител к маркерам Т-, В-, NK-клеток, субпопуляций Т-лимфоцитов и проточной лазерной цитофлюорометрии. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов определяли по методу Манчини, уровень антител к персистирующим вирусам – с помощью иммуноферментного анализа.

Таблица 1. Изменения в показателях иммунного статуса у больных внутренним эндометриозом

Больная Лейко-циты Лимфо-циты Моно-циты Т-клетки Т-хелперы(СД4+) Т-супресоры Т-4/Т-8 В-лимфо-циты NK IgA IgM IgG Персисти-рующие вирусы
Kуз. 7800 27%2106 8% 624 62% 1305 32% 673 19% 400 1,7 13% 273 4% 84 248 106 1298 ЦМВ, ВПГ-1
Дм. 5800 30% 1740 8% 454 64% 1113 30% 522 32% 556 0,93 12% 208 10% 174 116 142 990 ВПГ-1, ВПГ-2
Аг. 9600 25% 2400 3% 288 61% 1464 29% 696 22% 528 1,3 10% 240 25% 600 140 118 1210 ЦМВ, ВПГ-2
Ст. 7800 36% 2839 4% 296 58% 1649 42% 1203 18% 505 2,4 11% 303 15% 425 168 390 700 ЦМВ, Э-Б
Мог. 5200 42% 2180 5% 251 69% 1504 6% 548 25% 527 1,0 13% 274 18% 379 106 124 892 ВПГ-2, Э-Б
Ос. 3200 39% 1248 10% 320 65% 811 36% 450 24% 300 1,5 11% 137 9% 112 320 124 960 ЦМВ, ВПГ-1, -2
Вер. 7800 40% 3120 7% 546 71% 2402 32% 996 29% 904 1,0 11% 343 14% 437 144 102 822 ЦМВ, Э-Б
Лев. 6900 33% 2277 10% 690 67% 1525 36% 819 24% 546 1,5 14% 318 22% 569 260 104 1244 ЦМВ, ВПГ-2
Аб. 4700 40% 2303 4% 207 65% 1234 45% 854 17% 322 2,7 12% 227 17% 322 376 208 1779 ЦМВ, ВПГ-1, -2
См. 6800 36% 2448 14% 952 67% 1640 33% 807 24% 586 1,4 6% 146 16% 391 264 128 1190 ЦМВ, Э-Б
Нер. 8800 42% 3700 8% 704 72% 2564 30% 1110 28% 1036 1,1 10% 370 25% 925 202 134 1184 ЦМВ, Э-Б
Гр. 8120 16% 1300 3% 243 69% 897 32% 416 33% 442 0,9 8% 104 13% 169 336 218 1326 ЦМВ, ВПГ-2, Э-Б
Гол. 5700 42% 2394 3% 171 76% 1812 52% 1259 22% 534 2,4 8% 187 7% 163 284 77 1014 ЦМВ, ВПГ-1, -2
См. 5420 45% 2439 8% 433 66% 1609 31% 756 28% 682 1,1 14% 391 10% 244 108 196 884 Э-Б ВПГ-1, Э-Б
Фет. 7300 39% 2897 5% 380 58% 1642 34% 965 20% 572 1,7 8% 227 14% 421 162 169 1122 ВПГ-2
Шес. 6250 38% 2375 6% 375 74% 1757 26% 617 28% 665 0,9 9% 213 14% 322 184 112 1264 ВПГ-2
Пер. 5180 37% 1916 2% 103 67% 1283 27% 517 29% 555 0,9 7% 134 16% 306 202 198 1118 Э-Б
Рыб. 7500 20к 1470 2% 180 57% 846 26% 391 30% 445 0,9 13% 185 31% 464 318 121 2044 ВПГ-2
Бут. 6100 28% 1708 4% 244 69% 1178 38% 649 16к 273 2,4 20% 341 17% 290 256 112 1024 Э-Б
Ш. 5350 38% 2033 10% 535 65% 1321 32% 650 21% 426 1,5 16% 321 9% 182 362 240 1458 ЦМВ
Ян. 5020 28% 1405 4% 200 71% 997 35% 491 29% 407 1,2 9% 126 0% 140 184 104 906 Э-Б
Kоб. 5150 21% 1081 3% 153 65% 702 39% 421 23% 248 1,7 9% 97 10% 108 192 166 964
Ме. 5450 40% 2180 6% 327 69% 1504 32% 697 26% 567 1,2 14% 305 16% 348 96 72 808 Нет
Сок. 5820 34% 1978 3% 174 71% 1404 30% 593 26% 514 1,1 16% 316 6% 118 106 182 802 Нет
М±m 6409±307 34±1,6% 2145±126 5,8±0,6% 369±43 66±1% 1423±92 33±1,2% 712±50 25±0,9% 522±37 1,43±0,1 1±0,7% 241±18 14,5±1,3% 322±39 214 ±18 167 ±18 1125 ±63

Данные иммунологического исследования представлены в табл. 1, из которой следует, что у всех женщин имеются от 1 до 7 показателей иммунограммы, выходящих за пределы нормальных значений (отмечено стрелками), однако средние значения показателей иммунограммы остаются в норме. У 92% пациенток выявляется повышение титра антител к персистирующим вирусам; у более чем 50% пациенток обнаружено повышение титра антител одновременно к 2–3 видам вирусов. У этих же женщин среднее количество измененных показателей составило 3,77±0,48. У больных, у которых отмечено повышение титра антител к 1 виду вирусов, среднее количество измененных показателей равнялось 2,75±0,68 (по сравнению с первым показателем р = 0,05) при отсутствии повышения титра антител 1±0. Создается впечатление, что повышение титра антител и изменение показателей иммунограммы связаны между собой. Прослеживается связь и между количеством видов активированных персистирующих вирусов у пациентки и степенью распространения внутреннего эндометриоза (см. рисунок).




Лечение.
Всего проведено лечение 11 женщинам. При проведении комплексного консервативного лечения больных мы использовали производное 19-нортестостерона неместран (Hoecht Маrion Roussel) в дозировке 2,5 мг 2 раза в неделю – у 4 (36,4%) пациенток и синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона золадекс-депо (“Zeneka”, Великобритания) в дозировке 3,6 мг каждые 28 дней – у 7 (63,6%) пациенток. Длительность курса лечения составляла 6 мес. В комплексную терапию были также включены ингибиторы синтеза простагландинов – индометацин, вольтарен (ректальные свечи) и препараты, влияющие на антиоксидантную систему – комплекс витаминов олигогал.

Иммуностимуляторы включали в комплексную терапию больных эндометриозом, исходя из рекомендаций А.Н. Стрижакова и А.И. Давыдова [6], считающих, что “иммунокоррекция при эндометриозе улучшает результаты лечения”. Так как есть основания полагать, что иммуностимуляторы, активируя иммунокомпетентные клетки, могут усилить высвобождение медиаторов, поддерживающих жизнеспособность фрагментов эндометрия [8], иммунотерапию начинали на фоне наступления “псевдоменопаузы”. О том, что активация иммунокомпетентных клеток усиливает развитие эндометриоза, может свидетельствовать тот факт, что у 2 пациенток, которым повторный курс иммунотерапии проводили на фоне сохраненной менструальной функции, иммуностимуляция привела к обострению клинических проявлений эндометриоза.

В зависимости от показателей иммунограммы назначали следующие иммуностимуляторы: тималин, рибоксин, имунофан, диуцифон. Результаты влияния иммуностимуляторов на показатели иммунограммы оценивали через 6–8 нед после начала их применения.

По окончании курса комплексной терапии у всех пациенток значительно уменьшились симптомы заболевания. Через 8–10 нед терапии у всех больных исчезла дисменорея. Симптомы диспареунии к концу курса лечения отсутствовали у 93,6% больных, тазовая боль сохранялась в виде незначительного дискомфорта или тяжести внизу живота.

По окончании лечения беременность наступила у 7 ( 58,3% ) женщин: у 3 – в первые 2 мес, у 4 – в первые 5 мес по окончании курса комплексной терапии.

Таблица 2. Изменения иммунологических показателей у больных эндометриозом после применения иммуностимуляторов

Больная ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ
Т-лим- фоциты Т-хел- перы Т-супре- соры Т4/ T8 В-лим- фоциты NK вирусы Т-лим- фоциты Т-хел- перы Т-супрес- соры Т4/ T8 В-лим- фоциты NK вирусы
Дм. 64% 1305 30% 22 32% 556 0,93 12% 208 10% 174 ВПГ-1,-2 67% 1731 33% 852 29% 749 1,2 14% 361 8% 206 Нет
Аг. 61% 1464 29% 696 22% 528 1,3 10% 240 25% 600 ЦМВ, ВПГ-2 69% 1087 29% 462 28% 446 1,0 17% 271 14% 223 ЦМВ, ВПГ-2
Ст. 58% 1649 42% 1203 18% 505 2,4 11% 303 15% 425 ЦМВ Э-Б 71% 1966 36% 997 28% 776 1,3 10% 237 13% 360 Нет
Мог. 69% 1504 26% 548 25% 527 1,0 13% 274 18% 379 ВПГ-2 Э-Б 73% 1394 37% 788 29% 633 1,3 16% 343 10% 218 -
Ос. 65% 811 36% 450 24% 300 1,5 11% 137 9% 112 ЦМВ, ВПГ-1,-2 76% 1230 37% 788 28% 596 1,3 12% 255 10% 213 -
Вер. 71% 2402 32% 996 29% 904 1,0 11% 343 14% 437 ЦМВ обостр Э-Б 70% 2234 34% 1085 26% 839 1,3 - - -
Нер. 72% 2564 30% 1110 28% 1036 1,1 10% 370 25% 925 ЦМВ обостр Э-Б 69% 2043 32% 997 28% 799 1,2 12% 355 11% 358 -
Фет. 57% 1642 34% 965 20% 572 1,7 8% 227 15% 421 ВПГ-2 71% 1554 32% 700 28% 613 1,15 10% 219 12% 262 -
Рыб. 57% 846 26% 391 30% 445 0,9 13% 185 31% 464 ВПГ-2 78% 1216 41% 640 31% 483 1,3 9% 140 10% 150 -
Ш. 65% 1321 32% 650 21% 426 1,5 16% 321 9% 182 ЦМВ 73% 1696 38% 855 28% 659 1,3 14% 330 11% 260 -
Бут. 69% 1178 38% 649 16% 273 2,4 20% 341 17% 290 Э-Б 70% 1521 37% 804 27% 586 1,4 11% 239 13% 282 -
M±m 64±1,6% 1517±167 32±1,5% 743±84 24±1,6% 552±70 1,43 ±0,16 12±1% 268±22 17±2,2% 412±75   71±1% 1606±111 36±0,9% 852±42 28±0,4% 672±34 1,28±0,02 12±0,7% 275±23 11±0,5% 256±21
p               меньше 0,05 меньше 0,05 меньше 0,05     меньше 0,05

Данные иммунограмм леченых пациенток представлены в табл. 2, из которой следует, что у 10 из 11 пациенток антитела к персистирующим вирусам после курса лечения выявляются только в титрах ниже диагностических. Происходит восстановление иммунологического контроля над персистирующими вирусами, увеличивается процентное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов, T-супрессоров, снижается процентное содержание NK-клеток. Иными словами, прослеживается связь между снижением выработки антител к антигенам персистирующих вирусов и нормализацией показателей иммунограммы.

Полученные данные позволяют предположить, что назначение иммуностимуляторов больным эндометриозом может быть оправдано уже хотя бы потому, что восстанавливает контроль иммунной системы над персистирующими вирусами, что в свою очередь уменьшает вероятность самопроизвольного прерывания беременности, развития патологии и гибели плода.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Обнаруживаемые разными авторами изменения в иммунограмме больных эндометриозом могут быть связаны с развитием иммунного ответа на антигены персистирующих вирусов. Неоднородность и неоднозначность изменений в иммунограмме могут быть объяснены различиями в стадии иммунного ответа на вирусные антигены, степенью вовлеченности в него различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в данный отрезок времени.

Возвращаясь к положению, высказанному в начале статьи о том, что недостаточность клеточного иммунитета является важным этиологическим фактором развития эндометриоза, можно допустить, что недостаточность клеточного, т.е. в основном противовирусного, иммунитета приводит к утрате контроля иммунной системы над персистирующими вирусами, их активации и развитию иммунного ответа на вирусные антигены. При иммунном ответе на вирусные антигены активируются в первую очередь такие клетки, как макрофаги и NK-клетки. Именно макрофаги и NK-клетки способны выделять факторы, стимулирующие имплантацию и пролиферацию жизнеспособных фрагментов эндометрия, поддерживая тем самым развитие эндометриоза. Таким образом, персистирующие вирусы опосредованно, через иммунную систему, способствуют формированию и прогрессированию эндометриоза, и это заболевание может оказаться вирусподдерживаемым заболеванием. О том, что активация иммунокомпетентных клеток может усиливать проявления эндометриоза, свидетельствует обострение заболевания, развившееся у 2 пациенток, которым повторный курс иммуностимуляции был проведен на фоне сохраненной менструальной функции. Понятно, что высказанная гипотеза касается лишь одного из звеньев патогенеза эндометриоза – возможной роли иммунной системы в его развитии и нуждается в дополнительном подтверждении, однако большинство данных, приведенных в статье, в нее укладываются, как и данные других авторов, исследовавших иммунную систему больных эндометриозом.

Выводы
Таким образом, в комплекс обследования женщин, больных эндометриозом, мы рекомендуем включать исследование на активность персистирующих вирусов (ЦМВ, ВПГ-1, -2, Э-Б), так как у 92% обследованных нами женщин обнаруживается активация персистирующих вирусов, что находит свое отражение в повышении титра антител. Активация вирусов может усилиться во время беременности и привести к повреждению и гибели плода.

В комплексном лечении эндометриоза рекомендуем использовать иммуностимуляторы, усиливающие противовирусный иммунитет (тималин, рибоксин, имунофан, диуцифон и др.). Иммуностимуляцию следует проводить на фоне наступления “псевдоменопаузы”.

В.П. Лесков, Е.Ф. Гаврилова, А.А. Пищулин
Эндокринологический научный центр РАМН, Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М 1985.
2. Dmowski W. Fertil Steril 1987; 47: 382–384.
3. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. С-П., 1990.
4. Hill J.A. Fertil Steril 1992; 58: 262–264.
5. Адамян Л.В., Яроцкая Е.Л., Ткаченко Е.Р. и др. Клиническая фармакология и терапия. 1994; 3: 3: 74–76.
6. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М 1995; 59–61.
7. Ратина И.Е. Причинно-следственные отношения между эндометриозом и бесплодием и прогноз восстановления детородной функции в зависимости от вида терапии. М 1978; 8: 56–59.
8. Hammond M.G., Oh S.-T, Anners e.a. The effect of growth factors on the proliferation of human endometrial stromal cells in culture. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1131–1136.
9. Wilson T.I., Munnery L., Hertzog P.S. е.а. Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis. Fertil Steril 1994; 62: 1086–1088.