Информационный обзор материалов VI Международного конгресса гинекологов-эндокринологов
|
На конгрессе присутствовало около 1000 делегатов из 62 стран. Доклады, посвященные фундаментальным исследованиям, были представлены на 13 пленарных заседаниях, новые дискуссионные данные обсуждались на 12 «круглых столах», было проведено 5 тематических сателлитных симпозиумов с участием фармацевтических фирм. Ежедневно заслушивались доклады (125) на различные «свободные» темы и было представлено 125 постерных докладов.
На пленарных сессиях обсуждались молекулярные и функциональные фенотипы эстрогенных рецепторов, молекулярные механизмы их влияния на нервные клетки, явление апоптоза в клетках гранулезы и развитие эмбриона, роль вазоактивных пептидов в имплантации и факторов роста в функции яичников и эндометрия, влияние инсулинорезистентности на развитие синдрома поликистозных яичников, влияние гормонов на синтез оксида азота в эндометрии, в эндотелии и других структурах. Освещалась роль экологических факторов в изменении функции репродуктивной системы. Показано, что такие токсины окружающей среды, как галогенизированные арил гидрокарбоны (ГАГ) с периодом полураспада более 10 лет, длительно находятся в почве, в жировой ткани человека и крови. Моделью ГАГ может служить сигаретный дым, содержащий ГАГ и бензопипены. Канадские ученые (R.Casper и соавт.) представили данные о влиянии этих токсинов на сперматозоиды и ооциты. Под влиянием сигаретного дыма в 4 раза увеличивается процент сперматозоидов с фрагментированной ДНК у курящих мужчин по сравнению с некурящими. Этот эффект может быть исключен под влиянием антиоксидантов. Авторы также установили дозозависимый эффект сигаретного дыма – токсина окружающей среды на повышение частоты диплоидных ооцитов и триплоидных зигот. A.Maggi (Италия) показала в эксперименте, что эстрогены оказывают антиапоптозное действие на клетки мозга через их рецепторы. Эстрогены защищают эстрогеновые рецепторы нервных клеток от апоптоза, возникающего в результате истощения глюкозы или влияния токсинов. На этом основана эффективность терапии эстрогенами для задержки проявлений болезни Альцгеймера. Несколько докладов было посвящено взаимодействию половых гормонов и оксида азота. Уровень оксида азота в плазме достигает пика в середине менструального цикла соответственно пику эстрадиола (E.Cicinelli и соавт., Италия, США). Экзогенные эстрогены способствуют синтезу в эндотелии сосудов оксида азота, который дает вазодилататорный эффект. Полагают, что в этом также состоит один из защитных механизмов влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в менопаузе. Оксид азота, образующийся в эндометрии, может быть вовлечен в процессы имплантации и в контроль менструального кровотечения (I.Сameron, Великобритания). Он также участвует в торможении активации тромбоцитов в эндометрии, что не согласуется с точкой зрения на то, что менструальный гемостаз осуществляется первично за счет вазоконстрикции. Большой интерес вызвал доклад J.Huber (Австрия) о введении в эстетическую эндокринологию. Это основано на том, что половые гормоны, кроме влияния на матку, молочные железы, ЦНС, сердечно-сосудистую и костную системы, влияют на характер строения тела, состояние кожи (ортокератоз), а также на соединительную ткань и рост волос. Эстетическая эндокринология призвана решать эти особенные проблемы женщины, связанные с ее внешностью. Например, дряблость кожи и особенно целюлит требуют местного применения мазей с андрогенами для поддержания архитектоники подкожного слоя соединительной ткани. Местное применение прогестерона может предотвращать появление складок и морщин на коже посредством торможения активности металлопротеинкиназы. Местное применение эстрогенов может давать и антиандрогенный эффект на коже посредством торможения активности фермента 5a-редуктазы. Регуляция рождаемости и планирования семьи в настоящее время решается предупреждением непланируемой беременности с помощью контрацептивных средств. В решении проблемы гормональной контрацепции прослеживается основная тенденция – синтез препаратов со сниженной дозировкой эстрогенного и гестагенного компонентов с целью уменьшения риска развития осложнений и побочных реакций. По уровню этинилэстрадиола оральные контрацептивы (ОК) разделяют на соответственно низкодозированные (30 мкг этинилэстрадиола) и очень низкодозированные (20 мкг этинилэстрадиола). В качестве гестагенного компонента в настоящее время чаще используются прогестины третьего поколения (дезогестрел и гестоден). Важным их преимуществом являются высокий контрацептивный эффект и незначительное число побочных эффектов. Показано, что овуляция блокируется уже в первом цикле приема ОК независимо от дозы эстрогенов (V.De Leo и соавт., N.Melo и соавт.) Предметом дискуссии является вопрос контроля за характером менструального цикла при приеме ОК. При сравнении двух комбинаций ОК, содержащих 150 мкг дезогестрела с этинилэстрадиолом (30 или 20 мкг) и 75 мкг гестодена с этинилэстрадиолом (20 мкг), выявлена (V.De Leo и соавт., F.Fruzzetti и соавт., Италия) более высокая частота кровотечений «прорыва» при приеме ОК с очень низким (20 мкг) содержанием эстрогена. Новые данные о влиянии ОК на систему гемостаза получены F.Fruzzetti и соавт. (Италия), выявившими повышение функциональной активности тромбоцитов и их взаимодействие с сосудистой стенкой у курящих женщин. Авторы заключили, что прием ОК (30 мкг этинилэстрадиола + 150 мкг дезогестрела) в течение 6 мес либо не оказывает влияния на эти параметры, либо влияет незначительно. Интересными являются результаты проспективного рандомизированного исследования, проведенного канадскими учеными (M.Biljan и соавт.). В программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) 102 пациенткам с интактными яичниками назначался «Марвелон» (с 1-го по 14-й день цикла) с последующей инъекцией на 14-й день цикла агониста люлиберина. Авторы заключили, что ОК эффективны для кратковременного назначения перед инъекцией ГнРГ в программе ЭКО. Новый метод контрацепции – инъекция пролактина предложил A.Shafik, Египет. В эксперименте на самцах собак пролактин в дозе 600 мг/кг еженедельно вводили в течение 6 мес. Через 3 мес после инъекции наблюдалась азооспермия, увеличение числа аномальных форм и уменьшение подвижности сперматозоидов, а в яичках – дегенерация семенных канальцев. При этом уровень половых гормонов, функция почек и электролитный обмен практически не изменились. Спустя 3 мес после отмены препарата отмечалась нормализация параметров спермы. G.Ambrogio и соавт. (Италия) показали, что концентрация сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в фолликулярной жидкости прямо пропорциональна дозе ФСГ, использованной для стимуляции овуляции. Пунктированные фолликулы являются главным источником СЭФР в плазме крови. Были представлены данные о рецепторах эпидермального фактора роста (ЭФР) в эндометрии при аденоматозе (В.П. Сметник и соавт.) и реакции их на терапию а-ГнРГ. Возможно, реализация положительного влияния а-ГнРГ на аденоматоз осуществляется также посредством блокады экспрессии эстрогеновых рецепторов к ЭФР. Все большую диагностическую ценность для оценки состояния половых органов приобретает соногистерография. Сравнительное изучение трех методов (трансвагинальное УЗИ, соногистерография и гистероскопия) показало, что из 86 случаев внутриматочной патологии, обнаруженной при гистероскопии, с помощью трансвагинального УЗИ удалось выявить изменения в 53,4% случаев, при соногистерографии – в 98,8% случаев. Метод позволяет измерить толщину миометрия при планировании гистероскопической резекции субмукозных узлов (М.Farina, Швейцария). В развитии эндометриоза и бесплодия, связанного с эндометриозом, играет роль иммунная система и механизмы воспаления. E.Cardamakis (Греция) обнаружил в эктопическом эндометрии макрофаги, Т-клетки и РНК для IFN-y. В перитонеальной жидкости больных с эндометриозом повышено содержание макрофагов, лимфоцитов, цитокинов. Предложено несколько объяснений бесплодия при эндометриозе: генетическая предрасположенность, нарушение секреции половых гормонов, неблагоприятное влияние компонентов перитонеальной жидкости, нарушения в иммунной системе. По мнению автора, развитие эндометриоза обусловлено комплексом нейроэндокринных и иммунологических нарушений. Возможно, эндометриоз развивается у гомозигот по генам эндометриоза, в то время как гетерозиготы страдают бесплодием неясного генеза. В ряде докладов представлены данные по дальнейшему изучению патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Результаты морфологических исследований фолликулов при СПКЯ, проведенные J. Schoemaker (Ниделанды), свидетельствуют о том, что при стимуляции яичников у пациенток с СПКЯ количество ФСГ-чувствительных фолликулов увеличено примерно в 2 раза по сравнению с нормой. Это, вероятно, связано не с увеличением пула примордиальных фолликулов, а со снижением скорости атрезии. Поскольку атрезия фолликулов – классическая форма апоптоза, то, как полагает автор, в основе нарушения процессов атрезии фолликулов и развития СПКЯ лежат изменения механизмов регуляции апоптоза, в частности паракринных и аутокринных факторов в яичниках. A.Lanzone и соавт. (Италия) привели данные исследований in vitro, в которых при использовании атаместана (конкурентного ингибитора Р450 ароматазы) было подтверждено повышение ароматазной активности лютеинизированных клеток гранулезы у пациенток с СПКЯ, что может быть отражением нарушения регуляции сложных аутокринных механизмов в яичниках. Исследования гранулезных клеток при СПКЯ касались изучения эндокринных свойств лютеинизированных клеток гранулезы (N.Doldi и соавт., Италия). Показано, что при СПКЯ гранулезные клетки имеют сниженную способность синтезировать прогестерон и повышенную способность продуцировать андрогены после стимуляции яичников. Это, по мнению авторов, может лежать в основе ановуляции при СПКЯ. Известно, что при раке предстательной железы отмечается андрогензависимое увеличение уровня специфического антигена предстательной железы (САП). W.Rossmanth и соавт. (Германия) определяли уровни этого маркера у пациенток с гиперандрогенией. Результаты показали, что уровни САП положительно коррелировали с повышенным содержанием тестостерона и/или дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-S). Это позволило авторам заключить, что САП можно использовать как маркер гиперандрогении у женщин. Известно, что характерным признаком СПКЯ является гиперинсулинемия. C.Bonduki и соавт. (Бразилия) установили зависимость характера менструального цикла от уровня инсулина в сыворотке крови при СПКЯ. Наибольшее повышение уровня инсулина в сыворотке крови отмечено у пациенток с длительными задержками менструаций и аменореей. Однако, как показали исследования Kendereski и соавт., вычисление индекса инсулинчувствительности натощак не является информативным показателем инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ. В ряде исследований была проведена оценка возможной роли эндогенных опиоидов в патофизиологии гиперинсулинемии при СПКЯ. Назначение ингибитора опиоидов – налтрексона пациенткам с СПКЯ и гиперинсулинемией в течение 6 нед (50 мг/сут) приводит к уменьшению инсулинового ответа на глюкозу, не изменяя уровня С-пептида (A.Lanzone и соавт., Италия). Авторы заключили, что длительное торможение опиоидов нормализует уровень инсулина в плазме крови путем преимущественного влияния на метаболизм инсулина в печени. Результаты использования налтрексона при СПКЯ и алиментарном ожирении подтверждают его блокирующее влияние на инсулиновый ответ при проведении глюкозотолерантного теста (P.Villa, Италия). Вместе с тем, механизмы влияния налтрексона при этих заболеваниях различны. Так, если при ожирении налтрексон действует путем уменьшения обратной связи инсулина на СТГ, то при СПКЯ не отмечается нормализации секреции СТГ. Возможно, последнее объясняется высоким уровнем опиоидергического тонуса или ингибиторным влиянием других нейротрансмиттеров. Введение налоксона пациенткам с СПКЯ приводит к чрезмерному повышенному ответу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (повышение уровня АКТГ, кортизола). Исследователи (A.Lanzone и соавт., Италия) подтверждают гипотезу о роли центральных нарушений в возникновении СПКЯ. На конгрессе были представлены результаты по использованию других препаратов для лечения СПКЯ. Так, для лечения инсулинорезистентности в эксперименте оказалось эффективным использование диазоксида, метформина и троглитазона, хотя последний препарат оказывает побочное действие на печень (H.Jacobs, Великобритания). Терапевтическая эффективность этих препаратов требует дальнейшего изучения. A.Szilaqyi и соавт. (Германия) применили «Диане-35» для лечения гиперандрогении при СПКЯ. Отмечено снижение уровня ДЭА-S. По-видимому, это можно объяснить либо прямым влиянием этинилэстрадиола на стероидогенез в надпочечниках, так как в них есть эстрогенные рецепторы, либо стимулирующим влиянием этинилэстрадиола на уровень кортизола, снижением уровня АКТГ и, соответственно, продукции надпочечниковых андрогенов. Ципротерона ацетат является более эффективным препаратом для лечения гиперандрогении при СПКЯ, поскольку оказывает не только периферическое антиандрогенное, но и антигонадотропное действие (P.Spritzer и соавт., Бразилия). A.Sziliaqyi и соавт. (Германия) подтвердили эффективность 6-месячного использования агонистов а-ГнРГ для лечения СПКЯ. При обсуждении проблем заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в климактерии особое внимание обращалось на типы препаратов, используемые в постменопаузе и не стимулирующие эндометрий. М. Dogen и соавт. (Швейцария), проводя рандомизированное, двойное слепое исследование, показали, что применение эстрогенов с гестагенами в непрерывном режиме и/или тиболона позволяет избежать ежемесячных менструально-подобных реакций. Кроме того, отмечено увеличение скорости артериального кровотока в маточной и внутренней подвздошной артериях и при этом не наблюдалось повышения толщины эндометрия более 5 мм. На фоне трансдермальной терапии эстрогенами и тиболоном установлено восстановление секреции гормона роста, который оказывает также положительное влияние на костный метаболизм и симптомы климактерического синдрома (A. Genazzani, Италия). При использовании эстрогенов в виде геля «Дивигель» (В.Н. Прилепская) отмечены положительное влияние на симптомы климактерического синдрома и хорошая переносимость этой формы эстрогенов. Несколько сообщений было посвящено влиянию фитоэстрогенов на ЦНС и матку. Wuttke (Германия) показал в эксперименте, что экстракт корневища цимицифуги содержит особые вещества, способные связываться с эстрогенными рецепторами в преоптическом ядре гипоталамуса и тормозить синтез ЛГ. Влияние на матку не отмечено. A.Mettka (Австрия) обосновал термин «экстрагенитальные органы-мишени» для половых гормонов – глаза, суставы и пр., что целесообразно для лучшего понимания вариабельности симптомов при длительном дефиците эстрогенов. Объяснение этого положения пациенткам позволяет повысить частоту принятия решения в пользу ЗГТ и положительный настрой в отношении ЗГТ. Ввиду того, что около 60% женщин в постменопаузе значительно прибавляют в массе, в последние годы интенсивно изучаются лептины, холецистокинин, галанин и нейропептид Y, участвующие в регуляции чувства насыщения. Milewich (Польша) показал, что содержание холецистокинина в сыворотке крови положительно коррелирует с уровнем эстрадиола. Уровень холецистокинина и лептина был значительно выше у женщин с ожирением. Распределение подкожного жирового слоя (по отношению объем талии к объему бедер) статистически значимо положительно коррелирует с уровнем холецистокинина и нейропептида Y. Индекс массы тела, наоборот, находится в отрицательной взаимосвязи с концентрацией нейропептида Y и положительно коррелирует с уровнем лептина. Исходя из полученных данных, авторы предполагают возможное влияние стадий менопаузы (по уровню ФСГ, эстрадиола) у женщин на содержание галанина, нейропептида Y и холецистокинина в сыворотке крови и на регуляцию пищевого поведения. В дискуссиях отмечалась необходимость более интенсивных исследований в области фундаментальных наук, посвященных нитроактивным стероидам мозга и влиянию экзогенных половых стероидов на обмен их, экстрагонадальному влиянию половых стероидов, роли факторов роста и оксида азота в физиологии и патологии репродуктивной системы, а также изучению роли ингибина, активина и инсулинорезистентности и пр. в развитии эклампсии во время беременности. Было принято решение следующий международный конгресс гинекологов-эндокринологов провести в Аргентине (Буэнос-Айрес) 20–25 марта 1999 г. В.П. Сметник, Я.З. Зайдиева, Г.Е. Чернуха, С.Н. Карелина, И.Г. Шестакова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва |