Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику наследственного рака

Рак органов женской репродуктивной системы (РОЖРС) - яичников, эндометрия, молочной железы - является одной из самых крупных проблем в онкологии. Заболеваемость этими новообразованиями в среднем по России составляет 78 на 100 тыс. женщин (30% от общей заболеваемости женщин злокачественными опухолями) [2]. В настоящее время практически у 70% больных диагноз РОЖРС впервые устанавливается в III-IV стадиях, когда лечение оказывается неэффективным. И, как следствие, от этих опухолей ежегодно умирают 44,2 на 100 тыс. женщин [2]. За последние 10 лет в России заболеваемость раком органов женской репродуктивной системы (РОЖРС) выросла на 16%, а смертность от них - на 19% [2].

Главными причинами столь неутешительных статистических тенденций являются:
  • прогрессирующее ухудшение экологической обстановки;
  • наследование предрасположения к РОЖРС;
  • отсутствие в общей системе здравоохранения системы ранней диагностики и профилактики РОЖРС.


Сегодня уже четко доказано, что процессы возникновения опухоли и ее прогрессия являются результатом множественных изменений (мутаций) в информационном аппарате клетки (геноме) вследствие патогенного эффекта различных экзогенных и эндогенных факторов. В зависимости от того, на каком клеточном уровне происходит первичная генная мутация - в гамете или соматической клетке, опухоли любой локализации могут быть наследственными и ненаследственными (спорадическими) соответственно [27]. Около 10% больных РОЖРС наследуют от родителей ген/гены предрасположенности к этим новообразованиям и способны передать этот ген/гены своим потомкам - это представители так называемых "раковых семей" [12, 13, 29].

В настоящее время идентифицировано по крайней мере 8 наследственных (моногенных) синдромов, проявляющихся семейной предрасположенностью к возникновению РОЖРС. Три из них являются органоспецифическими и проявляются развитием рака одной и той же локализации. К ним относится:
  • семейный рак яичников;
  • семейный рак эндометрия;
  • семейный рак молочной железы.


Пять синдромов являются вариантами семейного ракового синдрома и проявляются системной предрасположенностью к возникновению рака яичников, молочной железы, эндометрия и некоторых других локализаций. К ним относятся:
  • синдром семейного рака молочной железы/яичников;
  • синдром семейного рака молочной железы/ яичников/эндометрия;
  • синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/яичников/толстой кишки (синдром Lynch2);
  • синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта/легких;
  • синдром семейного рака эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта [1].

Все указанные наследственные варианты РОЖРС, по-видимому, являются генетически гетерогенными с точки зрения значимости конкретных "главных" генов. Не исключено, что существуют и наследственные синдромы РОЖРС. Так, например, в последние годы неоднократно были описаны сходные наблюдения семейного накопления рака шейки матки (эндоцервикса), брюшины и яичников. Авторы предполагают, что существует самостоятельный наследственный синдром семейного рака брюшины/яичников/шейки матки [19].

Для лиц, унаследовавших ген предрасположенности к РОЖРС, вероятность развития этих опухолей к 40-55 годам жизни достигает 100% [13] . Общепопуляционный же риск развития РОЖРС, накопленный к 90 годам жизни женщин, составляет 1-6% [12].

Клинико-генеалогический анализ тысяч родословных, собранных от больных РОЖРС, позволил унифицировать клинико-генеалогические критерии, позволяющие отличить наследственные формы этих опухолей от спорадических. К таким критериям относятся:
  • две и более пораженных РОЖРС в семье;
  • вертикальный вид родословной, т.е. наличие пораженных в нескольких последующих поколениях в соответствии
  • с аутосомно-доминантным типом наследования;
  • повышенная частота в семьях первично-множественных злокачественных новообразований разных анатомических локализаций, включая билатеральное поражение парных органов;
  • более ранний возраст членов семьи к моменту возникновения опухолей (40-42 года);
  • лучшая выживаемость больных по сравнению с несемейными формами опухолей тех же локализаций [1, 24, 35].

В настоящее время благодаря молекулярно-генетическим исследованиям 90-х годов практически сформировалась концепция о происхождении и развитии опухолей, в том числе и РОЖРС. Основным положением этой концепции явились доказательства того, что процесс канцерогенеза является многофакторным и многостадийным. На ранних этапах этот процесс может быть обратимым, что является основной научной предпосылкой для прикладных исследований, направленных на разработку методов первичной и вторичной профилактики рака [29, 33].

В свете современных представлений, малигнизация клетки происходит в результате накопления в ее ядерном аппарате различных генных аномалий вследствие хромосомных перестроек, амплификаций генов, точечных мутаций или вирусной интеграции. Эти события способствуют превращению нормальных генов (протоонкогенов) в онкогены. Протоонкогены и их гены-супрессоры в норме выполняют ключевые функции регуляции клеточного роста и дифференцировки клетки - протоонкогены стимулируют процессы клеточного деления, а гены-супрессоры его подавляют. Достаточно альтерации (инактивации) одного аллеля протоонкогена, чтобы он превратился в онкоген [27, 34].

В 1990-1995 годах были выявлены мутации разных генов, по-видимому, имеющие прямое отношение к возникновению рака яичников и молочной железы. Это ген-супрессор BRCA1, локализующийся на длинном плече хромосомы 17, и ген-супрессор - BRCA2, локализующийся на длинном плече хромосомы 13, в норме контролирующие клеточный рост ткани яичников и молочной железы [9,10, 27]. В настоящее время во всех ведущих молекулярно-генетических лабораториях мира проводятся интенсивные исследования, направленные на изучение роли этих мутаций в этиологии и патогенезе наследственных форм РОЖРС. Предварительные данные показывают, что для носительниц патологического гена BRCA1 риск развития рака молочной железы составляет 44-80%, а рака яичников - 15-60% [12]. Кумулятивный же риск развития первичного рака обеих локализаций составляет 90-100% [9].

Имеются данные, что 50% носительниц патологического гена BRCA1 заболевают раком молочной железы в возрасте до 50 лет, а женщины, в личном анамнезе которых был рак молочной железы, подвержены чрезвычайно высокому риску (65%) развития первичного рака контралатеральной молочной железы [31]. Риск развития рака яичников для таких женщин составляет около 44% [9]. Установлено, что мутации гена BRCA1 также встречаются при серозной карциноме брюшины, причем с такой же частотой, что и при раке яичников. Авторы полагают, что карцинома брюшины может быть одним из клинических проявлений синдрома семейного рака молочной железы/яичников [4].

Показано, что носительство патологического гена BRCA2 в основном ассоциируется с риском развития рака молочной железы, причем, как для женщин, так и для мужчин. Для женщин этот риск составляет 55-85%, а для мужчин - около 6% [13, 39]. Кроме того, отмечено, что среди мужчин - носителей мутации гена BRCA2 наблюдается повышенная частота рака предстательной и поджелудочной железы [36]. Риск развития рака яичников для носительниц патологического гена BRCA2 составляет 15-27%. [13].

Установлено, что у носительниц гена BRCA1 рак яичников дебютирует на 10 лет раньше, чем у носительниц гена BRCA2 (средний возраст женщин составляет 50,2 и 59,9 лет, соответственно) [21].

Многими авторами было показано, что среди евреев Ашкенази, выходцев из Центральной, Восточной Европы и Северной Америки, наблюдается повышенная частота (1: 45 женщин) двух типов мутаций гена BRCA1 (185delAG и 5382insC) и только один вариант мутации гена BRCA2 (6174delT) [30, 39]. В общей еврейской популяции эти мутации встречаются с частотой 0,8, 0,4 и 1,2% соответственно [12]. Установлено, что около 20-30% представительниц еврейской популяции, заболевших раком молочной железы в возрасте до 40 лет и 40-60% женщин, заболевших раком яичников, являются носительницами одной из выше указанных мутаций, независимо от их семейного анамнеза [30].

Среди женщин других национальностей популяционная частота носителей мутаций гена BRCA1 и BRCA2 составляет 1: 500 и 1: 833 женщин соответственно [12].

Одним из наиболее распространенных синдромов наследственного РОЖРС является синдром Lynch 2. Выявлен ряд мутаций генов, связанных с этим синдромом, которые в норме исправляют поломки ДНК - hMLH1 и hMLH2 [24]. Кроме того, выявлена группа мутаций гена p53, также связанных с предрасположенностью к РОЖРС [18].

Таким образом, последние достижения молекулярной генетики существенно расширили представления об этиологии и патогенезе РОЖРС, однако истинная роль открытых генов остается пока неясной.

Ввиду несомненной связи РОЖРС с гормональным фоном, естественно, что в течение многих лет делаются попытки выявить характерные изменения гормональных взаимоотношений в организме женщины, связанные с риском развития опухолевой патологии. Обобщенные данные мировой литературы свидетельствуют о том, что РОЖРС, несмотря на биологические и морфологические особенности опухолей конкретных анатомических локализаций, единообразны по своему происхождению. Свидетельством тому являются достоверно установленные факторы риска, являющиеся универсальными для всех трех форм РОЖРС. К таковым относят определенные наследственно-конституциональные и эндокринно-обменные особенности организма женщин:
  • раннее менархе и позднее наступление менопаузы (так называемый "длительный репродуктивный
  • период") и при этом нереализованная репродуктивная функция (отсутствие или позднее начало половой жизни, беременностей или родов, аборты);
  • наличие преморбидного фона в виде гиперпластических процессов, вегетососудистых и гипоталамических
  • нарушений, нарушений жирового обмена;
  • отягощенный семейный анамнез [14, 29].

Эти же факторы риска характерны и для доброкачественных опухолей органов женской репродуктивной системы. В целом факторы, определяющие риск развития рака ОЖРС, объединяются в феномен значимости суммарного срока состояния беременности в течение репродуктивного периода жизни женщины. Еще в 70-х годах эпидемиологи пытались объяснить это явление в свете гипотез о биологических механизмах репродуктивной функции, влияющей на риск возникновения РОЖРС. Так, В. MacMaсhon [26] предложил следующую гипотезу: процессы, происходящие в эндокринной системе в течение первых 10 лет после наступления менархе, определяют риск развития опухолей органов женской репродуктивной системы на много лет вперед. Беременность и роды в этом возрасте вызывают устойчивую перестройку гормонального профиля, представляя собой так называемый "защитный период" от непрерывной овуляции, поскольку в этот период в составе трех основных фракций эстрогенов возрастает удельный вес эстриола (Е3) по отношению к эстрону (Е1) и эстрадиолу (Е2). А, как известно, эстриол оказывает антиканцерогенное действие на молочную железу и эндометрий, тормозя их пролиферацию [26].

В литературе имеются данные о значимости патологического влияния стероидных гормонов, в частности, их свободных (не связанных со специфическими белками-переносчиками) фракций на органы-мишени. Так, в конце 60-х годов был выделен тестостерон-эстрадиол-связывающий белок - ПССГ, обладающий большим сродством к стероидным гормонам [15, 23]. Этот белок является гликопротеином-димером с молекулярной массой около 115.000 дальтон [15]. Биологическая функция ПССГ заключается в транспорте половых стероидных гормонов, причем, уровень свободной фракции стероидного гормона находится в прямой зависимости от концентрации транспортного белка [23]. Плазменный ПССГ и тестикулярный андрогенсвязывающий протеин (ТAСП) имеют одинаковую первичную структуру и отличаются лишь типом олигосахаридов, присоединенных к ним [15]. Уровень обоих гликопротеинов контролируется одним геном (Shbg), экспрессия которого обнаружена в тканях печени, яичек, плаценты, мозга, эндометрия, яичников, молочной железы [15, 28].

В отечественных работах, посвященных изучению клинико-эндокринологичкских особенностей миомы матки, было установлено, что практически для всех больных характерно достоверное повышение концентрации общего 17-эстрадиола (в частности, его свободной фракции) и увеличение концентрации ПССГ в сыворотке крови [3].

Как известно, уровень ПССГ определяется наследственными особенностями, возрастом, сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями, а также некоторыми особенностями анамнеза жизни, в частности, курением и характером питания [6]. Установлено, что уровень содержания ПССГ генетически детерминирован, а ген, отвечающий за синтез этого транспортного глобулина, локализуется в коротком плече хромосомы 17 [15]. Этот ген представлен нормальными и двумя вариантными аллелями, обеспечивающими несколько фенотипов ПССГ - нормальный гомозиготный, вариантный гетерозиготный и вариантный гомозиготный [6].

Изучение фенотипических особенностей ПССГ у женщин с наследственным предрасположением к РОЖРС, по-видимому, может оказаться весьма перспективным для разработки прикладных вопросов ранней диагностики и профилактики этих новообразований, в частности, при определении потребности в гормональной коррекции фенотипа.

Задачи, связанные с разработкой новых технологий ранней диагностики и профилактики РОЖРС, сегодня приобретают первостепенное значение во всем мире. В настоящее время определены 4 основных стратегических направлений научно-исследовательской деятельности, включая:
  • разработку скрининговых программ с использованием наиболее достоверных клинических методов, включая
  • физикальное исследование органов малого таза и молочных желез; определение опухолевых маркеров; маммографию;
  • компьютерную томографию; ядерно-магнитный резонанс; позитронно-эмиссионную томографию; трансабдоминальную
  • и трансвагинальную сонографию с допплерометрией кровотока [5];
  • разработку показаний к выполнению хирургических вмешательств, таких как профилактическая оофорэктомия
  • и мастэктомия [37];
  • разработку показаний для использования лекарственных препаратов, в частности, оральных контрацептивов;
  • агонистов ГнРГ, антиоксидантов и т.п. [14, 29, 32, 38];
  • разработку методов генной терапии [7].

Что же касается нынешнего состояния проблемы, то, к сожалению, приходится констатировать, что с помощью клинического обследования органов женской репродуктивной системы рак яичников удается выявить только в 15% случаев [8, 35]. Такие методы, как компьютерная томография, ядерно-магнитный резонанс, позитронно-эмиссионная томография, позволяют с высокой точностью определить объем и распространенность опухолевого процесса, ответ на проводимую терапию, рецидив опухоли, однако они неприемлемы для проведения скрининга из-за своей дороговизны. Сегодня широко применимым методом может считаться лишь сонография. Однако, и данный метод, являясь высокочувствительным и специфичным, позволяет установить наличие опухоли яичников первой стадии только в 1,5-2% всех наблюдений [8, 20].

К сожалению, пока не найден идеальный опухолевый маркер ни для диагностики рака яичников, ни для рака молочной железы и эндометрия. Наиболее изученным является антиген гликопротеиновой структуры, локализованный на поверхности эпителиальных новообразований яичников - Ca-125 [25]. Однако определение уровня Ca-125 позволяет диагностировать 1 стадию рака яичников только в 50% случаев [5, 25, 33].

Хирургические методы профилактики РОЖРС у носительниц патологических генов также не обеспечивают надежной гарантии. Так, еще в 1982 г. J.Tobacman cообщил о развитии канцероматоза брюшины, не отличающегося по гистологической структуре от рака яичников, в среднем через 5 лет после выполненной оофорэктомии у 11% больных, относящихся к группе риска по развитию рака яичников [40]. Исследователи еще не пришли к единому мнению по поводу того, в каком возрасте необходимо выполнять профилактическую оофорэктомию, так как рак яичников редко развивается в возрасте до 45 лет (11 на 100 000 женщин в группе риска), а риск развития осложнений, связанных с посткастрационным синдромом, может превышать риск развития рака [22]. Длительная заместительная терапия гормональными препаратами, по мнению некоторых авторов, ведет к увеличению риска развития рака молочной железы, особенно у носительниц патологического гена BRCA1 [41]. Другие авторы считают, что, наоборот, непрерывная терапия эстрогенами и прогестинами снижает риск развития повторного рака молочной железы у пациенток, уже имевших его в анамнезе [11].

Очень интересные данные были получены S.Hankinson и соавт. [17] в результате клинического наблюдения за 77,5 тыс. пациенток, которым было произведено лигирование маточных труб. Авторы пришли к выводу, что риск развития рака яичников в этой группе женщин значительно снизился, что позволяет предположить о существовании фактора, секретируемого фаллопиевыми трубами, который может принимать участие в развитии рака яичников. Возможно, что в результате лигирования маточных труб эти факторы не поступают в брюшную полость и таким образом могут препятствовать запуску процессов малигнизации.

Анализ 20 эпидемиологических исследований позволил установить значимую роль оральных контрацептивов в профилактике как спорадического, так и наследственного рака яичников [16]. Полученные данные свидетельствуют, что применение оральных контрацептивов уже в течение одного года приводит к снижению риска развития рака яичников на 10-12%, а в течение пяти лет - на 50 . Защитное действие препаратов сохраняется в течение 10 лет с момента последнего приема [14, 16]. Было установлено, что использование оральных контрацептивов даже в возрасте 35-43 лет обладает защитным действием против развития опухоли, особенно для носительниц патологических генов BRCA1 и BRCA2 [32].

В настоящее время наиболее ясной представляется система профилактики в отношении наследственно обусловленных опухолей яичников. Она включает в себя:
  • формирование групп риска;
  • назначение таким пациенткам оральных контрацептивов по достижении ими полового созревания, вплоть
  • до планируемого зачатия;
  • полноценную лактацию, по окончании которой - вновь назначение оральных контрацептивов;
  • по достижении возраста 35 лет и выполнении детородной функции выполнение профилактической оофорэктомии
  • с последующим назначением заместительной гормональной терапии [11,14, 16, 22, 32].

Система профилактики рака молочной железы в отношении носительниц патологических генов включает в себя:
  • первичную профилактику в виде реализованной репродуктивной функции и диеты с пониженным содержанием
  • жиров животного происхождения;
  • скрининг: клиническое обследование молочных желез; определение уровня опухолевых маркеров; маммографию
  • и другие выше указанные методы;
  • коррекцию гормонального профиля [29, 37, 38].

В настоящее время внедряется обширная программа, направленная на осуществление гормональной профилактики рака молочной железы среди носительниц патологических генов, включающая применение агонистов ГнРГ, низкодозированных эстрогенгестагенных препаратов, циклическую терапию прогестинами и низкодозированными препаратами андрогенов [29]. Предполагается, что такая стратегия позволит снизить вероятность развития остеопороза и рака эндометрия.

Проводятся также исследования, направленные на изучение эффективности использования антиэстрогенов среди носительниц патологических генов. Предварительные результаты рандомизированного исследования по использованию тамоксифена и ралоксифена среди носительниц патологических генов BRCA1 и BRCA2 уже продемонстрировали снижение риска развития рака молочной железы на 45% [38].

Подводя итог анализу современного состояния проблемы семейного РОЖРС, следует отметить, что успешное решение поставленных задач возможно лишь при условии создания организационной системы, способствующей выявлению и регистрации среди населения семей, отягощенных этими новообразованиями, и длительному их наблюдению с использованием всех эффективных методов диагностики и профилактики, которые предлагает бурно развивающаяся медицинская наука.

Л.В. Акуленко, И.Б. Манухин, Н.В. Шабалина, М.М. Высоцкий
Кафедра медицинской генетики и кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета

Литература

1. Акуленко Л.В. Организационно-методические принципы системного подхода к прoфилактике и ранней диагностике наследственных форм злокачественных новообразований (на примере семейного рака органов женской репродуктивной системы): Авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1995.
2. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. ОНЦ РАМН. М 1996; 286.Козаченко А.В. Клинико-эндокринологические особенности миомы матки у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1996.
3. Bandera C.A., Muto M.G., Schorge J.O. et al. BRCA 1 gene mutations in women with papillary serous carcinoma of the peritoneum. Obstet Gynecol 1998; Oct: 92:(4 Pt1): 596-600.
4. Burke W., Daly M., Garber J. et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997; 277: 997-1003.
5. Cornelisse M.M., Bennett P.E., Christiansen M. et al. Sex hormone-binding globulin pheno-types: their detection and distribution in healthy adults and in different clinical conditions. Clin Chim Acta 1994; Mar: 225 (2): 115-21.
6. Dachs G.U., Dougherty G.J., Stratford I.J., Chaplin D.J. Targeting gene therapy to cancer: A review. Oncology Research 1997; 9(6-7): 313-25.Durum A., Kristensen G.B., Abeler V.M. et al. Early detection of familial ovarian cancer. Eur J Cancer 1996; Sep: 32A(10): 1645-51.
7. Easton D.F., Ford D., Bishop P. et al. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carries. Am J Hum Genet 1995; 56: 265-271.
8. Easton D.F., Steele L., Bishop T. et al. Cancer risks in two large breast cancer families linked to BRCA2 on chromosome 13q 12-13. Am J Hum Genet 1997; 61: 120-128.
9. Eden J.A., Bush T., Nano S. et al. A case-control study of combined continuos estrogen-progestin replacement therapy among women with a personal history of breast cancer. Meno-pause 1995; 2: 67-72.
10. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet 1995; 57: 1457-1462.
11. Ford D., Easton D.F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA 1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-689.
12. Godard B., Foulkes W.D., Provencher D. et al. Risk factors for familial and sporadic ovarian cancer among French Canadians: a case-control study. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 403-410.
13. Hammond G.L., Bocchinfuso W.P. Sex hormone-binding globulin: gene organization and structure / function analysis. Horm Res 1996; 45 (3-5): 197-201.
14. Hankinson S.E., Colditz G.A., Hunter D.J. et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cacer. Obstet Gynecol 1992; 80: 708-714.
15. Hankinson S.E., Hunter D.J., Colditz G.A. et al. Tubal ligation, hysterectomy and risk of ovar-ian cancer: A prospective study. JAMA 1993; 270: 2813-2818.
16. Jolly K.W., Malkin D., Douglass E.C. et al. Splice-site mutation of the p53 gene in a family with hereditary breast-ovarian cancer. Oncogene 1994; 9: 97-102.
17. Kaplan B.Y., Caputo T.A., Shen P.U. et al. Familial papillary serous carcinoma of the cervix, peritoneum and ovary: a report of the first case. Gynecol Oncol 1998; Aug: 70(2): 289-294.
18. Karlan B.Y., Platt L.D. Ovarian cancer screening. The role of ultrasound in early detection. Cancer 1995; Nov: 15: 76(10 Suppl): 2011-5.
19. Kasprzak L., Foulkes W.D., Shelling A.N. Hereditary ovarian carcinoma. Clinical review. BMJ 1999; (20 Mar): 318: 786-789.
20. Kerlikowski K., Brown J.S., Grady D.G. Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? Obstet Gynecol 1992; 80: 700-707.
21. Key T.J. Studies in the epidemiology of sex hormones and cancer. Diss Abstr Int 1991; 51(8): 3789.
22. Lynch H.T., Smyrk T., Lynch J.F. Molecular genetics and clinical-pathological features of he-reditary nonpolyposis colorectal carcinoma (Lynch syndrome): historical journey from pedigree anecdote to molecular genetic confirmation. Oncology 1998; Mar-Apr: 55(2): 103-108.
23. Mackey S.E., Creasman W.T. Ovarian cancer screening. J Clin Oncol 1995; 13: 783-793.MacMachon B., Tricopoulos D., Borwn J. et al. Age at menarche, urinary estrogens and breast cancer risk. Int J Cancer 1982; 30(4): 424-431.
24. Matias-Guiu X., Prat J. Molecular pathology of ovarian carcinomas. Virchows Arch 1998; Aug: 433(2): 103-111.
25. Moore K.H., Bertman K.A., Gomes R.R. et al. Sex hormone-binding globulin mRNA in human breast cancer: detection in cell lines and tumor samples. J Steroid Biochem Mol Biol 1996; Nov: 59: (3-4): 297-304.
26. Moore M.M. The role of specialized genetic counceling for the patient at risk for breast cancer. Cancer Control. JMCC 1998; 5 (3s): 19-20.
27. Muto M.G., Cramer D.W., Tangir L. et al. Frequency of the BRCA1 185del AG mutation among Jewish women with ovarian cancer and matched population controls. Cancer Res 1996; 56: 1250-1252.
28. Narod S.A., Ford D., Devilee P. et al. An evaluation of genetic heterogenity in 145 breast-ovarian cancer families. Braest Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1995; Jan: 56(1): 254-256;
29. Narod S.A., Risch H., Moslehi R. et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. N Engl J Med 1998; 339: 424-428.
30. NIH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer. NIH consensus conference. Ovarian cancer. Screening, treatment and follow-up. JAMA 1995; 273: 491-497.
31. Paterson J.M. BRCA 1: a review of structure and putative functions. Dis Markers 1998; Feb: 13(4): 261-274.
32. Piver M.S., Goldberg J.M., Tsukada Y. et al. Characteristics of familial ovarian cancer: a report of the 1,000 families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Eur J
33. Gynecol On-col 1996; 17(3): 169-176.
Phelan C.M., Lancaster J.M., Tonin P. et al. Mutation analysis of the BRCA2 gene in 49 site-specific breast cancer families. Nature Genet 1996; 13: 120-122.
34. Schrag D., Kuntz K.M., Garber J.E. et al. Decision analysis: effects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 and BRCA2 gene muta-tions. N Engl J Med 1997; 336: 1465-1471.
35. Smigel K. Breast cancer prevention trial shows major benefit, some risk. J Nat Cancer Inst 1998; 90: 647-648.
36. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S. et al. The risk of cancer associated with specific muta-tions in BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336: 1401-1408.
37. Tobacman J.K., Green M.H., Tucker M.A. et al. Intra-abdominal canceromatosis after prophy-lactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families. Lancet 1982; ii: 795-797.
38. Udoff L., Langenberg P., Adashi E.Y. Combined continuous hormone replacement therapy: A critical review. Obstet Gynecol 1995; 86: 306-316