Гиперактивный мочевой пузырь: этиология, патогенез и методы лечения.

Гиперактивность мочевого пузыря (ГАМП) — заболевание, достаточно легко диагностируемое, но представляющее значительные трудности в подборе лечения. Патогенез ГАМП дискутирует ся и до настоящего времени идеальное средство терапии остается иллюзорным. Достоверных данных о распространенности патологии нет, но установлено, что гиперактивный мочевой пузырь характеризуется частыми (более 8 раз в сутки) позывами к мочеиспусканию, неотложными позывами к мочеиспусканию, а также недержани ем мочи, особенно в пожилом возрасте, независимо от пола. Неотложный (императивный) позыв (urgency) — сильнейшее желание помочиться, а неотложное недержание мочи (urge incontinence) — непроизвольная потеря мочи в сочетании с неотложным позывом. Любые формы нарушений мочеиспускания резко снижают качество жизни, создают психологические проблемы (чувство стыда, потерю уверенности в себе), что может привести к разрушению семейных, рабочих связей, к социальной изоляции [1]. В настоящее время используют определения ГАМП, разработанные Международной ассоциацией, изучающей проблемы удержания мочи (International Continent Society — ICS) [2]. Гиперактивная функция мочевого пузыря (ГАМП) — общее обозначение непроизвольных сокращений детрузора во время фазы наполнения мочевого пузыря, которые могут быть как спонтанными, так и спровоцированными (при быстром наполнении, изменении позы, кашле, ходьбе, прыжках и пр.). Гиперактивная функция мочевого пузыря делится на нестабильность детрузора и гиперрефлексию детрузора. Нестабильность детрузора , или идиопатическая нестабильность детрузора — состояние, подтвержденное объективно, при котором происходит непроизвольное или в ответ на любую стимуляцию сокращение детрузора в фазу наполнения мочевого пузыря, при котором пациент старается предотвратить неудержание мочи. Состояние диагностируют только при уродинамическом исследовании. Гиперрефлексия детрузора — избыточная активность детрузора, связанная с неврологическими нарушениями. Термин правомочен лишь в тех случаях, когда доказана неврологиче ская патология в сочетании с гиперактивностью детрузора, подтвержденной при уродинамиче ском исследовании. Гиперактивность мочевого пузыря (чрезмерная активность детрузора) — диагноз, который ставят только по результатам уродинамического исследования. Уродинамически гиперактивность детрузора характеризуется фазными сокращения ми детрузора і 20 см Н2О с числом мочеиспус каний за 2 ч 8 и более, императивными позывами и неудержанием мочи. Ошибочно полагать, что жалобы пациентов на неотложное мочеиспус кание (urgency) и/или неотложное недержание мочи (urge incontinence) обусловлены наличием гиперактивности детрузора (detrusor overactivity). До 22% женщин с недержанием мочи, при наличии симптомов, сходных с проявлениями гиперактивности детрузора, на самом деле имеют истинное стрессорное недержание мочи (Jarvis и соавт., 1980). И, наоборот, среди женщин с клиническими симптомами истинного недержания мочи при напряжении у 11-16% в ходе уродинамического исследования выявляется гиперактив ность детрузора как основная причина патологии [3-5]. В литературе встречается множество данных по эпидемиологии недержания мочи, однако их сложно сравнивать из-за терминологических не соответствий, различий в выборках и в протоколах исследований. В то же время существуют различия, обусловленные полом, возрастом, этнической принадлежностью. Частота встречаемости ГАМП в популяции 20-60 лет составляет 10% [6]. Частота распространенности недержания мочи у женщин в возрастной группе от 45 до 59 лет увеличивается [7], но изменяется пропорция возникновения разных видов недержания. Число случаев стрессорного недержания по мере увеличения длительности постменопаузы в популяции уменьшалось, в то время как частота неотложного недержания мочи увеличивалась при длительности постменопапузы более 10 лет. Отмечено увеличение преобладания гиперактивно сти мочевого пузыря с возрастом до 30% [8]. По нашим данным, частота ургентных форм недержания мочи возрастает в зависимости от длительности постменопаузы: от 12,5% при постменопаузе до 5 лет до 71,4% при длительности постменопаузы более 20 лет, что, возможно, связано с увеличением неврологической патологии у женщин этой возрастной группы. Существует множество теорий, основанных на патофизиологических особенностях возникновения ГАМП. Каждая из этих теорий подкрепле на результатами многочисленных исследований. В целом эти теории можно разделить на две категории: основанные на нейрогенном происхождении ургентного недержания мочи и на теориях миогенной дистрофии детрузора. Нейрогенная теория возникновения гиперактивности детрузора Накопление мочи зависит: 1) от спинальных рефлекторных механизмов, активирующих симпатические (через поясничный отдел спинного мозга) и соматические проводящие пути к уретре; 2) от тонической подавляющей системы в головном мозге, которая подавляет передачу парасимпатического возбуждения к детрузору. Мочеиспускание осуществляется посредством угнетения симпатических и соматических путей передачи и активации спинобульбоспинальных парасимпатических рефлекторных путей, проходящих через центр мочеиспускания в "клювовид ном мосту" (rostral pons). Результаты эксперимен тальных, физиологических и анатомических исследований подтверждают предположение о наличии в стволовой части мозга (rostral pons) центра мочеиспускания, который функционирует по типу "вспышек" нейрогенной активности и стимулирует рефлекторную цепь мочеиспускания. Пусковая точка, по-видимому, регулирует "возможности" мочевого пузыря (он начинает функционировать при критическом уровне афферентной активности, поступающей от барорецепто ров в стенке мочевого пузыря), а также координирует активность мочевого пузыря и наружного сфинктера уретры [11, 12]. Центр мочеиспуска ния в стволе — стволовой центр мочеиспускания — находится под влиянием высших регулирую щих центров головного мозга. Электрическая стимуляция участков переднего и латерального гипоталамуса у животных вызывает сокращения мочевого пузыря и мочеиспускание. Стимуляция задних и медиальных участков гипоталамуса приводит к подавлению активности мочевого пузыря [12, 13]. Исследования у людей с использованием томографии с протонной эмиссией показали, что два участка коры (правый дорсолате ральный префронтальный участок коры и передняя опоясывающая извилина) в момент мочеиспускания активны [14]. Установлено, что активные участки располагаются преимущественно справа — в правой части мозга. Таким образом, очевидно, что различные изменения как в периферической, так и в центральной нервной системе могут быть причиной гиперактивности детрузора. У пациентов пожилого возраста с недержанием мочи часто наблюдаются когнитивные расстройства. Так, один из аспектов когнитивных расстройств — ухудшение временной ориентации, тесно связан и сочетается с недержанием мочи. Функциональное сканирование головного мозга с использованием компьютерной томографии с монофотонной протоновой эмиссией, проведенное пациентам пожилого возраста с нестабиль ностью детрузора, показало недостаточность кровоснабжения коры головного мозга как в целом, так и в области фронтальных долей, в частности. Недостаточность перфузии особенно заметна в правой верхней фронтальной доле. Миогенная теория гиперактивности детрузора Существует мнение, что этиология ГАМП связана с качественными изменениями самой гладкой мускулатуры. В норме в мочевом пузыре гладкомышечные клетки находятся в состоянии спонтанной активности. Во время наполнения, тем не менее, их активность не синхронизирова на, потому что каждая из клеток связана лишь с несколькими из своих соседей, и нет особой взаимосвязи между отдельными пучками. Синхронная активация, наблюдаемая во время мочеиспускания, невозможна без густой плотной иннервации, и большое количество гладкомышеч ных клеток должно быть активировано с помощью нервных импульсов. A. Elbadawi и соавт. [15] использовали электронную микроскопию для исследования образцов тканей, полученных в результате биопсии у пожилых пациентов с дисфункцией мочеиспуска ния, подтвержденной уродинамическим исследованием. Исследователи описали так называемую "размыкательную модель", или "разобщенный патерн", выявленный у пациентов с ГАМП. Особенность данной модели состояла в умеренном расширении межклеточных пространств, наличии редких промежуточных связей между клетками, но отличалась избыточным содержанием особых характерных выступающих сочленений и тесным прилеганием клеточных опор. Было высказано предположение, что выступающие сочленения и клеточные границы-опоры осуществляют непосредственное связывание между отдельными гладкомышечными клетками и что они вовлечены в генерацию миогенного — мышечного — сокращения у пациентов с ГАМП. У 5 пациентов, участвующих исходно в этом исследовании со стабильностью детрузора, со временем развилось состояние гиперактивности детрузора. Ультраструк турные исследования новых материалов биопсии показали наличие так называемой "размыкатель ной модели" в отличие от предыдущей биопсии, проведенной у тех же пациентов [15]. Как и в случаях других патологических состояний, у пациенток с симптомами ГАМП, т.е. с учащенным, неотложным мочеиспусканием и неотложным недержанием мочи, наряду с подробным изучением анамнеза и истории настоящего заболевания, должны быть проведены тщательные урологические, гинекологические и неврологические исследования. Существует мнение о значительной роли у женщин в постменопаузе гипоксии детрузора в связи с эстрогенным дефицитом. С возрастом отмечается нарушение кровоснаб жения органов. Полагают, что когда развиваются гипоксия детрузора и метаболические нарушения в его структуре, нарушается его сократитель ная способность. Возможно, в этом случае развиваются "ознобоподобные" неконтролируемые сокращения детрузора. Это позволяет предположить, что ишемия и перфузия могут лежать в основе повреждения интрамуральных нейронов и приводить к изменению функции гладкой мускулатуры мочевого пузыря у пациенток с нестабильностью детрузора. В гладкой мускулатуре мочевого пузыря спонтанная и спровоцированная активность связаны с деполяризацией мембран и проникновением кальция в гладкомышечные клетки через кальциевые каналы L-типа. Подавление выхода кальция может ингибировать спонтанные и провоцированные сокращения мочевого пузыря. Определенный интерес представля ют экспериментальные наблюдения В.М. Державина и соавт. (1991) о возможности смягчения ишемической дисфункции детрузора с помощью блокаторов кальциевых каналов. Тщательный сбор анамнеза и ведение дневников мочеиспусканий включает в себя вопросы, цель которых количественно определить выраженность симптомов. Гиперактивность детрузора можно достоверно диагностировать только с помощью уродинамического исследования, а именно, цистометрии наполнения. При уродинамическом исследовании можно оценить функцию мочеиспуска ния у пациентов с симптомами нарушения нижних отделов мочевого тракта. При цистометрии наполнения измеряется интравезикальное давление вместе с интраабдо минальным; измерение этих двух параметров позволяет выявить причину изменения интравези кального давления — изменение контрактильно сти самого пузыря либо внутрибрюшное напряжение. Таким образом, давление детрузора можно рассчитать путем вычитания интраабдоминаль ного давления из интравезикального: Pdet = Pves — Pabd . Терапия гиперактивного мочевого пузыря Консервативное лечение Тренинг мочевого пузыря Восстановление регулярного мочеиспускания с помощью тренировки считается одним из самых эффективных консервативных методов терапии. Данная концепция была выдвинута W. Frewen в 1979 г. [16]. Пациентов госпитализировали, и с помощью графика мочеиспускания отмечали частоту и объем мочеиспускания, которые наглядно помогали пациентам постепенно увеличить интервалы между мочеиспусканиями, а также объем выделяемой мочи. В некоторых случаях использовали седативные препараты, действующие на мочевой пузырь, для поддержания хорошего эффекта. В настоящее время данная методика широко распространена и выполнима в амбулаторных условиях. В настоящее время продолжают использовать карты-графики мочеиспус кания, так как это служит хорошей обратной связью пациентам и клиницистам и свидетель ствует об улучшении. Цель терапии — сократить частоту мочеиспусканий до 1 в 3-4 часа. Длительные положительные результаты возможны у 50% пациентов [17]. Биологическая обратная связь Для лечения некоторых пациентов использовалась биологическая обратная связь [18]. Во время уродинамических исследований сигнал от датчика в момент сокращений мочевого пузыря преобразуется в визуальный или слуховой сигнал и передается пациенту. В ответ на этот сигнал пациент должен постараться подавить сокращения детрузора. Идея состоит в том, чтобы пациент научился распознавать и затем сознательно подавлять сокращения, если они возникают в течение каждодневной активной жизни. И хотя исходные результаты обнадеживают, длительные наблюдения неоднозначны. Вдобавок, описанная методика не смогла найти своих приверженцев из-за недоступности уродинамического оборудования и необходимости многократно катетеризировать пациентов для оценки активности мочевого пузыря. Упражнения для укрепления мышц тазового дна Упражнения для мышц тазового дна могут быть полезны по одной из двух причин. Первая из них — случайно открытый факт, что упражнения для мышц тазового дна, используемые женщинами при стрессорном недержании мочи, приводят к снижению сопутствующей гиперактивности детрузора. Механизм действия не ясен, но, возможно, связан с тем, что укрепление мышц предотвращает проникновение мочи в уретру, рефлекторно вызывающее сокращение детрузора. К тому же упражнения для мышц тазового дна у женщин способствуют увеличению максимального уретрального давления и тем самым снижают недержание, даже на фоне сокращений детрузора. Электростимуляция Широко использовалась в Европе, но в США не нашла распространения. Методика разработа на M. Fall в Швеции в 1978 г. [19]. В основе терапии — индукция сокращений мышц тазового дна с помощью вагинального или ректального датчика для лечения ГАМП. При стимуляции возможны два механизма действия: 1) прямая стимуляция мышц тазового дна, вызывающая сокращение, и 2) непрямое угнетение рефлекса никтурии. Максимальная электростимуляция, как было показано, эффективна у 50% пациентов в 1 год [20]. Но данный метод терапии не популярен среди многих пациентов из-за слишком медленного улучшения. Другие формы лечения Нашли своих сторонников и другие методы терапии, например, гипнотерапия и акупункту ра, которые, по данным R. Freeman, K. Boxby [21], достаточно эффективны. Тем не менее эти альтернативные методы не смогли получить всеобщее распространение и одобрение. Фармакотерапия В настоящий момент используются различные препараты для улучшения состояний, обуслов ленных ГАМП. Большинство из них обладают антимускариновой активностью и имеют побочные действия: сухость во рту, запоры, трудности аккомодации, сонливость. Препараты не должны назначаться пациентам с обструктивной уропатией, патологией кишечника, язвенным колитом, глаукомой или миастенией. У пациентов появляется замедленная реакция, что опасно при вождении автомобиля или при работе с некоторыми механизмами. Самым часто назначаемым препаратом является оксибутинина хлорид, оказывающий антимускариновое, антиспазматическое и местное анестезирующее действие, хотя не все из вышеперечисленных свойств наблюдаются при терапевтических дозах (Nilvebrant, 2000). Оксибутинин имеет относительно короткий (до 2-4 ч) период полураспада, и это означает, что его можно принимать на короткое время — на время социальных мероприятий, таких, как вечера, приемы, но не в постоянном режиме. Дозы для приема внутрь составляют от 2,5 мг однократно до 5 мг 4 раза в день. Необходим индивидуальный подбор дозы, и пациентов предупреждают, что это займет определенный период, в течение которого необходимо посещать врача. Оптимальной считается доза, дающая нужный эффект при минимальных побочных реакциях. Стандартная стартовая доза для взрослых составляет 5 мг 2 или 3 раза в день. У пожилых рациональная стартовая доза составляет 2,5 мг 2 или 3 раза в день. Доза должна поддерживаться в течение 7 дней до корректировки — либо уменьшения, либо увеличения, в зависимости от выраженности клинического эффекта. Толтеродин детрузитол — недавно появивший ся препарат, обладающий антимускариновым свойством, оказывающий на мочевой пузырь такое же действие, как и оксибутинин, но дающий незначительный эффект в отношении мускариновых рецепторов слюнных желез. Результаты свидетельствуют о том, что препарат переносится лучше, обладает большей комплаентностью (приемлемостью) по сравнению с оксибутини ном [23], но необходим индивидуальный подбор дозы — титрование. Детрузитол является мощным конкурентным антагонистом М2 и М3 мускариновых рецепторов, локализующимся в мочевом пузыре и слюнных железах, блокирует кальциевые каналы и, таким образом, оказывает двойное действие на мочевой пузырь. За счет двойного действия толтеродина и избирательности к специфическому (М2) подтипу мускариновых рецепторов селективность толтеродина выше для мочевого пузыря, чем для слюнных желез (это показано в исследованиях in vivo), что, по-видимому, и обусловливает его лучшую переносимость и приемлемость в сравнении с оксибутинином. У женщин в постменопаузе эффективность лечения увеличивается при применении заместительной гормонотерапии, однако роль эстрогенного дефицита в генезе гиперактивного мочевого пузыря — предмет ближайших исследова ний [22]. Нейромодуляция Нейромодуляция — относительно новый метод, основанный на стимуляции корешка сакрального нерва для лечения ГАМП. До настоящего времени окончательно механизм действия не ясен, однако происходит активация интернейронов спинного мозга или b-адренергических нейронов, угнетающих активность мочевого пузыря. Пациентам производится временная стимуляция нервных окончаний крестцового отверстия с помощью накожных электродов на уровне S3. Если временное раздражение данной области дает хороший результат, то необходима установка постоянного стимулятора — имплантация. H. Shaker, M. Hassouna [24] использовали методику у 18 пациентов с неотложным недержанием мочи и показали значительное снижение и сокращение эпизодов недержания, а также увеличение резервных возможностей мочевого пузыря. Данная методика находится в стадии разработки, но результаты ранних исследований показывают, что нейромодуляция может стать достойной альтернативой при лечении ГАМП. ГАМП в настоящее время остается клинической проблемой как для пациентов, так и для специалистов, занимающихся этой патологией. Необходимо продолжать научные исследования на уровне фундаментальных наук, чтобы понять патофизиологические процессы, лежащие в основе процесса: только тогда появится возможность создания фармакологических препаратов, специфичных для данного заболевания, которые смогут улучшить эффективность и свести к минимуму заболеваемость. В будущем, возможно, удастся идентифицировать мускариновые рецепторы, специфичные для мочевого пузыря, которые можно селективно заблокировать фармакологическими препаратами. Теоретически, это сделает возможным создание эффективной терапии для гиперактивного детрузора при отсутствии побочных эффектов. В настоящий момент существующие медицинские консерватив ные и хирургические методы лечения ГАМП требуют детального обследования пациента и решения вопроса о терапии в соответствии с выраженностью симптомов и влияния их на качество жизни. Литература 1. Bulmer P., Abrams P. Rev Contemp Pharmacother 2000; 11: 1-11. 2. Abrams P., Appell R., Stanton C.L., Andersen J.T. Neurol Urodin 1988; 7; 403-427. 3. Abrams P., Wein A.J. Neurol Urodyn 1999; 18: 413-416. 4. Shephert A.M., Powell P.H., Ball A.J. J Obstet Gynecol 1982; 3: 123-125. 5. Byrne D.J., Hamilton Stewart P.A., Gray B.K. Br J Urol 1987; 59: 228-229. 6. Largo-Janssen F.M., Debruyne F.M.J. Br J Urol 1991; 67: 569-572. 7. Turner-Warwiek R. Urol Clin North Am 1979; 6: 23-29. 8. Elving L.B., Foldspang A., Lam G.M. Scand J Urol Nephrol 1989; Suppl: 125: 37-43. 9. Sifo Research and Consulting A.B. Stockholm; 1998. 10. Гаджиева З.К. Функциональное состояние нижних мочевых путей и медикаментозная коррекция нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. 2001. 11. Mallory B.S., Roppolo J.R., de Groat W.C. Brain Res 1991; 546: 310-320. 12. De Groat W.C., Booth A.M., Yoshimura N. London: Yarwood Academic Publishers 1993; 222-290. 13. Van Arsdallen K., Wein A.J. In: Krane R.D., Siroky M., eds. Clinical Neurourology. New York: Litle Brown 1991; 25-82. 14. Block B.F.M., Willemsen A.T.M., Holstege G. Brain 1997; 20: 111-121. 15. Elbadawi A., Hailemariam S., Yalla S.V., Resnick N.M. J Urol 1997; 157: 1814-1822. 16. Frewen W. Urol Clin North Am 1979; 6: 273-279. 17. Holmes D.M., Stone A.R., Barry P.R. et al. Br J Urol 1983; 55: 660-664. 18. Cardozo L.D., Stanton S.L., Hatner J. et al. Br J Urol 1978; 50: 25—254. 19. Fall M. Scand J Urol Nephrol 1978; Suppl: 44: 55-58. 20. Eriksen B.C., Bergmann S., Eik-Nes S.N. Neurol Urodyn 1989; 8: 219-230. 21. Freemen R.M., Boxby K. Br Med J 1982; 284: 1831-1832. 22. Nilvebraunt L. Rev Contemp Pharmacoter 2000; 11: 13-25. 23. Appell R.A. Urology 1997; 50: 6H Suppl: 90-96. 24. Shaker H.S., Hassouna M. J Urol 1998; 159: 1516-1519. В.Е. Балан, З.К. Гаджиева, С.А. Великая Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Умер стоматолог, известный своим хамством и грубостью по отношению к больным. Могильщик возвращается домой после похорон и протягивает жене денег втрое больше, чем обычно. - Почему так много? - спрашивает жена. - Стоматолога три раза на бис зарывали.