Русский Медицинский Сервер

По мнению американских специалистов,

одновременное назначение нескольких

лекарственных средств – это "ядовитый

коктейль", а их побочные эффекты,

соединившись, действуют на нас

иногда посильнее любой болезни.

На протяжении всей своей истории человечество заду­мывалось над вопросами, что такое болезнь, что лежит в ее основе, какие сдвиги в организме происходят при болез­ни и как от нее избавиться. Успехи естественных наук, в первую очередь химии, физики, биологии, позволили понять многие стороны болезненного процесса, преврати­ли медицину из искусства врачевания, веками окружен­ного тайнами магии, в точную науку.

На протяжении веков в основном использовались лекарственные средства растительного, животного и ми­нерального происхождения. Для ле­чения широко использовались драгоценные камни, в качестве лекарств фигурировали измельченный рог мифического единорога, высушенные собачьи экскремен­ты с красивым названием «Альбум грекум» рекомендова­лись при болях в горле, лошадиный навоз – при плеврите.

Между количеством используемых лекарственных средств в ту или иную эпоху и достижениями фармако­логической науки прямой зависимости не существует. Так, в трехтомной работе Г. Перейры (1854–1857) «Эле­менты медицинской материи» из описанных на 2577 страницах лекарственных средств лишь небольшая часть в настоящее время может быть признана эффективной.

Первые научные успехи лекарственной терапии связаны с лечением малярии хиной (полученной из коры хинного дерева). Выделение хины в чистом виде послужило толчком к изготовлению лекар­ственных средств из растений. Только в период с 1803 по I896 год было получено 28 алкалоидов — азотсодержащих органических веществ природного происхождения, обладающих выраженной физиологической активностью: в 1806 году выделен морфий, а в 1818 – стрихнин, 1819 – кофеин, в 1931 – кодеин, а к настоящему време­ни – более тысячи алкалоидов.

Следующим этапом медикаментозной терапии было внедрение в практику синтетических лекарственных средств. Первое такое средство – амилнитри –приме­нил в 1867 году Л. Брайтон для снятия приступов стено­кардии. Очевидно, это был первый случай, когда лекар­ственный препарат вводился в медицинскую практику после экспериментальных исследований на животных. Л. Брантон установил, что амилнитрит у животных вызы­вает расширение коронарных сосудов, что и послужило основанием к назначению его при болезненном спаз­ме сердечных сосудов у больных. Вскоре после этого медицина пополняется новыми синтетическими лекарственными средствами, в том числе широко используемыми в практике амидопирином (1881), фенацетином (1887), аспирином (1893).

Крупнейшим достижением медицинской науки было создание медикаментозных средств, действующих на возбудителя болезни. Основоположником химиотерапии был немецкий ученый П. Эрлих, в 1907 году обосновавший концепцию стерилизации орга­низма больного химиотерапевтическими средствами. Пер­вый химиотерапевтический препарат разработан самим П. Эрлихом, который в 1910 году совместно с С. Хито открыл эффективность синтетического мышьяковистого препарата сальварсана против сифилиса. Через два года П. Эрлих внедрил более действенный препарат – нео­сальварсан.

Колоссальным шагом в терапии бактериальных забо­леваний было открытие сульфаниламидов. В 1933 году немецкие врачи сообщили о выздоровлении от бактериаль­ной инфекции безнадежно больного десятимесячного ребенка в результате лечения стрептозоном. В 1935 году Г. Домагк показал высокую эффективность стрептозона при экспериментальной инфекции у мышей. Француз К. Левадити установил, что на возбудителей болезни дей­ствует продукт распада стрептозона – сульфаниламид. Так началась эра сульфаниламидной терапии. Весьма примечательно, что сам сульфаниламид ученые синтези­ровали в 1908 году, т. е. за три десятка лет до того, как было установлено его эффективное действие на многие виды бактерий.

Открытие антибактериального действия сульфаниламидов приблизило создание антибиотиков. В 1928 году в Лондоне А. Флеминг установил, что одна из разновид­ностей плесени подавляет рост болезнетворных бактерий. Хотя действующего начала плесени А. Флеминг не полу­чил, но дал ему название «пенициллин». Через 10 лет груп­па врачей под руководством профессора Г. Лори стала изучать вещества естественного происхождения, обладающие бактерицидным эффектом. Ученым удалось выделить немного неочищенного пенициллина и в 1940 году они впервые в мире применили его в терапии больного тяже­лой стафилококковой инфекцией. Первого больного спа­сти не удалось, так как врачи еще не имели достаточного количества антибиотика, но в дальнейшем был получен исключительный эффект.

Если до XIX века в медицинской практике применя­лись лекарственные средства в основном растительного происхождения, то во второй половине прошлого столетия уже внедряются некоторые синтетические препараты (хлороформ, хлоралгидрат, ацетилсалициловая кислота, фенацетин). Но подлинного успеха лекарственная тера­пия добилась в XX веке. Интересные сведения в этом плане приводит Ж. Геддам (1954), по подсчетам кото­рого в XVII–XVIII веках лекарственные средства появ­лялись с частотой 5 препаратов в 100 лет, в конце XIX сто­летия – 1,6 в год, в XX – 2,7 с ежегодным увеличением темпа. Так, с 1958 по 1970 год в практику внедрено 467 новых препаратов, а в настоящее время синтезируется свыше 40 препаратов в год. Современный терапевтический арсенал включает около 25 тысяч лекарств с различными путями введения в организм. Возрастают не только коли­чество выпускаемых вновь оригинальных лекарственных средств, но и сила их воздействия на организм. Создаются сложные, многокомпонентные медикаменты, обеспечи­вающие высокий терапевтический эффект.

Создание многокомпонентных лекарств уходит своими корнями в далекое прошлое. Наиболее колоритным по своей бесполезности и дороговизне был препарат, вплоть до нашего столетия числившийся в официальной фарма­кологической документации ряда стран и известный под названием «териака Андромаха», или просто «териака». Понтийскому царю Митридату VI (126–64 годы до н. э.) приписывают изобретение основы этого многокомпонент­ного препарата – так называемого митридациума. Bpaч римского императора Нерона (I век н. э.) Андромах пытается изготовить эффективный препарат против укуса змей и к митридациуму добавляет мясо змеи и ряд других компонентов. Знаменитый врач древности Клавдий Гален (130–200 годы н. э.) описывает рецепт этого препара­та, включающий 63 ингредиента. Во французской же фар­макопее XVI–XVII веков в териаку входит 71 ингредиент. Очень часто в нее включали все то, что не могло быть использовано в самостоятельном виде. Сохранилось пре­дание, что один французский аптекарь говорил Клоду Бернару, будущему основоположнику физиологии, в то время проходившему практику в аптеке: «Не выбрасы­вайте это, мсье Клод, пойдет для териаки». Из фармако­пеи Франции териака исчезла в 1788 году, причем ее ис­ключение сопровождалось следующим комментарием: «Занимавшая столь долго и столь большое место в фар­мации и терапии, териака отныне покидает арену истории и переходит в область легенд».

Политерапия, т. е, назначение одновременно несколь­ких препаратов, в том числе в виде одного лекарственного средства, состоящего из ряда компонентов, особенно ши­роко использовалась в прошлые столетия. Примером того может быть описание терапии в Англии в викторианский период. Т. К. Олбатт в 1913 году, будучи уже в возрасте 77 лет, писал: «Когда я начинал практиковать, было в обычае ко дням консультаций готовить письменный стол, перья, чернильницы для выписки рецептов – этих мону­ментальных произведений. Для каждого симптома назна­чали особый медикамент и несколько добавочных для заболевания в целом. Предписание торжественно утвер­ждалось и подписывалось двумя врачами и более; чем многословнее был рецепт, тем большее уважение к себе он внушал родственникам и друзьям заболевшего, кото­рые смотрели на рецепт как на инструмент выздоровле­ния. Если лекарства не давали ожидаемого результата, это значило, что врач консультирующий и врач лечащий не нашли нужного состава; если же, наоборот, успех был налицо, рецепт объявляли ценнейшим документом, как банковский билет».

Многокомпонентные лекарственные препараты широ­ко используются и в настоящее время, но в отличие от прошлого при комбинации лекарств научно обосновыва­ется их совместимость, влияние друг на друга, возможные химические воздействия и оправданность сочетанного введения.

За последние полвека появилось около 90% всех существующих медикаментов, количество которых исчисляется десятками тысяч, что позволяет говорить о «фармацевтическом взрыве». В этих условиях особенно актуальной становится проблема оценки их положительного и отрицательного эффекта. Ибо, как пра­вильно отмечают многие клиницисты, мы живем в период все более безопасной хирургии и все более опасной лекар­ственной терапии.

Лекарственные средства по технологии приготовления можно подразделить на 3 группы:

– натуральные лекарственные средства, к ним относятся препараты, используемые в том же виде, в котором они существуют в природе; к натуральным лекарствам относятся настойки, отвары, вытяжки и экстракты растений, адаптогены типа женьшеня, элеутерококка, в группу натуральных препаратов входят пенициллин, ферментативные препараты – панзинорм, фестал, мезим и др;

– полусинтетические препараты, при их изготовлении природное вещество слегка видоизменяется; к полусинтетическим лекарственным средствам относятся почти все антибиотики, гормональные препараты первого поколения;

– синтетические лекарства, самая большая группка современных лекарственных средств, в основе их приготовления лежит химический процесс; к синтетическим лекарственным средствам относятся анальгетики, противовирусные препараты. в том числе антиретровирусные средства типа азидотимидина, эпивира и др. противозачаточные средства, кардиологические и многие другие группы препаратов.

В силу своих особенностей синтетические лекарственные средства наиболее широко используются в современной медицине. Так, многие заболевания, особенно протекающие в острой форме, требуют экстренных мер, а быстро и эффективно действуют именно синтетические препараты. Зато природные лекарственные препараты более оправданы при вялотекущих хронических заболеваниях, в период восстановления после перенесенного заболевания.

Большинство современных синтетических препаратов, как правило, содержат только одно действующее вещество, они лишены всевозможных примесей, а поэтому у них вероятность аллергических реакций сведена к минимуму. В то же время природные лекарственные средства содержат множество ненужных для лечения конкретной болезни компонентов и гораздо чаще становятся причинами аллергии вплоть до анафилактического шока. Так, к примеру, настойка ландыша содержит сердечные гликозиды, определенное количество которых способно вызвать остановку сердца. Для снижения аллергических реакций и других побочных эффектов лекарственной терапии часто природные лекарственные средства заменяют синтетическими аналогами. Так, заменили инсулин, получаемый из поджелудочной железы Большинство гормональных препаратов вместо природных заменили синтетическими.

Не только аллергизирующие компоненты природных лекарственных средств, загрязнение сырья вредными факторами окружающей среды являются причиной их ограничения. В первой трети ХХ столетия широкое распространение получили как лекарственные средства вытяжки из органов и тканей при лечении различных заболеваний, в средине столетия переливание цельной крови и плазмы широко использовалось в качестве средства и стимуляции и дезинтоксикации. Успехи вирусологии, значительный рост вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи, расшифровка вирусной природы некоторых онкозаболеваний в значительной степени способствовали более взвешенному подходу к назначению крови и ее препаратов в терапии соматических и инфекционных больных. В последние годы эпопея с "коровьим бешенством" заставила пересмотреть подходы к изготовлению лекарственных средств животного происхождения. Так, министерство здравоохранения Японии запретило использование при изготовлении лекарств и других медицинских продуктов ингредиентов животного происхождения, произведенных в 29 странах мира, в связи с опасностью заболевания "коровьим бешенством". В список стран, попавших под запрет, 9 европейских государств, в которых были зарегистрированы случаи заболевания скота губчатым энцефалитом (Великобритания, Швейцария, Франция и др.), и Оман, а также еще 20 стран, в которых, предположительно, распространено это заболевание. Запрет наложен не только на ингредиенты, произведенные из говядины, но также и на ингредиенты, произведенные из тканей других животных, таких как овцы и козы. Именно в целях предупреждения возможности передачи с лекарственными препаратами "коровьего бешенства" министерство Японии потребовало у производителей медицинских препаратов, чтобы они провели тщательное исследование и составили подробный отчет о происхождении всех компонентов, используемых при изготовлении каждого лекарства.

Помимо естественных компонентов состава лекарственных препаратов в современных условиях резкого ухудшения среды обитания до уровня экологического стресса лекарственные травы загрязняются вредными для здоровья человека факторами из окружающей среды. Министерство здравоохранения Сингапура приняло решение ограничить импорт и продажу ряда лекарственных средств, приготовленных из трав. Решение принято на основании ревизии таблеток, порошков и настоев из растительного сырья. Обнаружено, что 38 из 140 образцов загрязнены большим количеством токсических металлов. Так, концентрация ртути в некоторых из них составляла 10,0 млн. в минус 1 степени (при максимально допустимом 0,5 млн. в минус 1 степени). В препаратах для детей был выявлен мышьяк в концентрациях, превышающих допустимые нормы в тысячу раз (верхний предел 5 млн. в минус 1 степени).

Лекарственные средства, как правило, оказывают лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, органов и систем, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме обычно изменяется скорость течения различных естественных процессов, усиление или снижение их темпа, что. приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма. Действие лекарственных средств направлено на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или они прямо взаимодействуют с веществами клеток. Так, в организме на всех ядросодержащих клетках имеются специфические рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Рецепторы необходимы для жизнеобеспечения клеток, через связь с ними идет проникновение в клетку питательных веществ, гормонов, витаминов, ферментов. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте. Одни лекарственные препараты обусловливают возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов (агонисты), другие препятствуют действию специфических агонистов (антагонисты).

Рецепторы дифференцируют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам: холинергические, адренергические, мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (Н-холинорецепторы). Выделены различные подтипы адренергических рецепторов - α₁,α ₂, β₁, β_2.

Второй путь действия лекарственных средств - повышение или угнетение активности специфических ферментов. Например, на этом принципе действуют ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, чем и усиливают активность симпатической нервной системы..

Действие на мембраны клеток характерно для определенной группы лекарственных средств. Так, меняя транспорт ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал, ряд лекарственных средств влияют на деятельность клеток нервной и мышечной систем (антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза).

Для некоторых лекарственных веществ характерно прямое химическое взаимодействие, когда препараты могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток (нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами, эффект многих антидотов при отравлении химическими веществами).

Оценочным фармакодинамическим показателем (фармакодинамика описывает действие конкретного препарата на организм, его полезные и нежелательные эффекты) лекарственных средств является «доза-эффект». Обычно при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Именно отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для оценки границы безопасности или терапевтического индекса препарата.

Дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения определяются на основании данных о фармакокинетике (раздел клинической фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ). Именно данные фармакокинетики позволяют выяснить причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата, при лечении больных, страдающих заболеваниями органов, играющих первостепенную роль в превращении и выведении лекарственных средств (печень и почек), при одновременном применении нескольких лекарственных средств и др. По данным фармакокинетических исследований осуществляется оценка новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях лекарственных средств. В этих целях используются такие параметры, как константы скорости элиминации, абсорбции и экскреции, которые характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной. Так, период полувыведения (время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови), зависит от константы скорости элиминации, а период полуабсорбции (время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь) пропорционален константе скорости абсорбции. Характеристикой распределения лекарственного препарата в организме является период полураспределения (время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями), кажущаяся начальная (концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям) и стационарная (концентрация препарата, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью) концентрации, объем распределения (характеризует степень его захвата тканями из плазмы или сыворотки крови). Также лекарственный препарат характеризует его общий клиренс, т.е. скорость "очищения" организма от лекарственного препарата, при этом подразделяют почечный и внепочечный клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями и прежде всего с желчью. Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса. Для оценки лекарственного препарата используются также такие характеристики, как а) абсолютная биодоступность - часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения (внутрь, в мышцу), б) относительная биодоступность, определяемая для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения, в) общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или "эффекта первичного прохождения".

Фармакокинетическими факторами являются абсорбция (процесс поступления вещества из места введения в системное кровообращение), диффузия (пассивное прохождение лекарства путем пенетрации через водяные канальцы в мембране либо путем растворения в мембране), фильтрация ( проникновение лекарства через поры в клеточной мембране в результате гидростатического или осмотического градиента по обе стороны мембраны), активный транспорт (в отличие от диффузии, прохождение лекарства по такому механизму абсорбции требует активного потребления энергии, так как лекарству приходится преодолевать химический или электрохимический градиент).

При пероральном приеме абсорбция лекарств происходит преимущественно в тонком кишечнике благодаря огромной поверхности его слизистой и особенностям его эпителия, через который жидкость быстро проходит вследствие разницы в осмотическом давлении из-за наличия в просвете кишечника пищи. Толстая киша также способна абсорбировать лекарства при приёме лекарственных форм с медленным высвобождением. Абсорбция из желудка не играет большой роли из-за малой его поверхности по сравнению с тонким кишечником и быстрого его опорожнения.

На абсорбцию лекарственного вещества из желудка влияют характер кинетики препарата: кинетика первого порядка (скорость пассивной диффузии пропорциональна количеству остающегося в желудочно-кишечном тракте лекарства) характерна для препаратов при внутримышечном, подкожном и ректальном введении, при этом период полувыведения (время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину) не зависит от концентрации лекарства в крови; при кинетике нулевого порядка скорость прохождения лекарства независима от концентрации лекарства в желудочно-кишечном тракте.

На терапевтический эффект лекарственного препарата влияет его лекарственная форма для приёма внутрь. Например, препараты в виде водных растворов абсорбируются быстрее, а растворимые в масляных растворах или твердые абсорбируются медленнее. Существенное влияние оказывают поверхность абсорбции и способ введения, присутствие в желудочно-кишечном тракте ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию лекарства, моторика различных отделов желудочно-кишечного тракта.

Состав пищи оказывает различное влияние на перистальтику и секреторную функцию пищеварительного тракта. Это влияет на величину и скорость всасывания лекарств. Так, под влиянием пищи, богатой жирами, значительно снижается терапевтическая эффективность антигельминтных препаратов, а также фурадонина, бензонафтола, фенилсалицилата, сульфаниламидов. Фруктовые и овощные соки могут нейтрализовать фармакологический эффект некоторых антибиотиков (эритромицина, ампициллина, циклосерина), усилить фармакологический эффект салицилатов, барбитуратов, нитрофуранов, замедлить всасывание ибупрофена, фуросемида.

Из-за вышеперечисленных эффектов не рекомендуется запивать молоком лекарственные средства с кислотоустойчивым покрытием, например, панкреатин, так как растворяется предохранительная оболочка и препарат разрушается, не достигнув места всасывания. Целесообразно запивать молоком те лекарственные препараты, которые раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, не связываются с белками и кальцием этого продукта, а также не изменяют свою активность при pH молока. Лучше же большинство лекарственных препаратов запивать 100 мл кипяченой воды.

Так как некоторые зеленые овощи содержат витамин К, поэтому не рекомендуются при лечении противотромботическими средствами. Медленно всасывающиеся лекарственные препараты типа дигоксин не следует сочетать с теплыми мучными и десертными блюдами, а также слабительными средствами, которые ускоряют перистальтику желудочно-кишечного тракта.

Наличие в продуктах фолиевой или бензойной кислоты существенно ослабляет или полностью сводит на нет терапевтическая эффективность сульфаниламидов. Причем, последние, вследствие плохой растворимости, могут выпадать в осадок в виде кристаллов в почках и закупоривать мочевые пути. В целях профилактики подобного эффекта при приеме сульфаниламидов рекомендуется получать 2-3 литра в день щелочного питья в виде минеральных вод или натрия гидрокарбоната.

При пероральном приеме действие лекарственного средства начинается через 15–40 мин.

При сублингвальном приеме в силу богатой васкуляризации слизистой оболочки абсорбция происходит значительно быстрее, причем в этом случае лекарство не подвергается влиянию соляной кислоты желудка, пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Препарат сразу всасывается в систему верхней полой вены.

Ректальный путь используется в тех случаях, когда невозможно применить пероральный способ введения лекарства. При этом пути введения лекарственный препарат быстро всасывается в систему нижней полой вены, причем половина препарата поступает в кровоток, минуя печень, что на 1/3–1/4 увеличивает силу фармакологического (и токсического) действия препарата. Ректальный способ применяют у больных с рвотой, в бессознательном состоянии, при застойных явлениях в области желудочно-кишечного тракта. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные лекарственные средства (барбитураты, бензодиапин) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в основном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану.

При энтеральном приеме лекарственных средств имеет место "кишечно-печеночная циркуляция" лекарства, т.е. повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника. Лекарственный препарат, поступая в печень, образует конъюгаты, в частности с глюкуроновой кислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет кишечника. В кишечнике этот конъюгат подвергается действию ферментов и бактерий, которые разрушают его и тем самым высвобождают из коньюгата свободное лекарство. Затем лекарственное вещество вновь всасывается через слизистую кишечника, после чего повторно абсорбируется через слизистую оболочку кишечника и опять попадает в печень, такие циклы могут повторяться многократно. Но с каждым циклом циркуляции лекарственное вещество частично метаболизируется и постепенно в виде метаболитов выводится с фекалиями.

Парентеральный путь позволяет достичь быстрого терапевтического эффекта вводимого лекарственного препарата. Но парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания.

Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. При внутривенном способе введения лекарственных средств (его обычно используют для лекарств, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся) достигается стабильная концентрация в крови, немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов. В короткий срок достигаются максимальные концентрации в сердце, высокие – в нервной системе. Но при внутривенном способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов, к некоторым веществам может наблюдаться индивидуальная, а следовательно, не прогнозируемая повышенная чувствительность (например, к рентгеноконтрастным веществам). Так как токсические эффекты могут развиться молниеносно, введение осуществляется в два этапа: сначала пробную дозу (¹/₁₀ общей), а затем остальное количество.

Внутривенный способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.

Подкожное введение лекарственных средств используется для лекарственных препаратов в виде масляных растворов, иногда - нерастворимых суспензий.

Внутримышечный способ по скорости абсорбции лекарственных средств идентичен подкожному и используется для введения умеренных объёмов масляных растворов и некоторых раздражающих веществ. На скорость и степень всасывания лекарственных веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность. Лучше и полнее всасываются лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.

Ингаляционный способ применяется для введения аэрозолей и порошков в бронхи при бронхо-легочных заболеваниях в целях достижения в них высоких концентраций препарата. Способ приемлим для введения сердечно-сосудистых лекарственных средств в виде аэрозолей, но в этих случаях препараты не должны попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой гипотонии, поэтому при их применении следует рекомендовать больному задержать дыхание, а струю лекарства направлять в сторону щеки или под язык.

При ингаляционном способе не исключена опасность передозировки препарата при быстрых повторных нажатиях клапана.

Терапевтический эффект лекарственных веществ в определенной степени зависит от связывания их с белками крови и тканей, так как многие лекарства обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови и прежде всего к альбумину. Связывание лекарственного препарата с белками плазмы приводит к снижению его концентрации в тканях и месте действия, ибо только свободный препарат проходит через мембраны, а поэтому лишено специфической активности. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.

Нарушение связывания лекарств наблюдается при гипоальбуминемии, при некоторых заболеваниях печени и почек.

Биотрансформация лекарственных средств, т.е. превращение их в организме с образованием метаболитов, которые легче выводятся из организма. Биотрансформация лекарственных веществ обычно проходит два этапа. На первом этапе образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой исходного соединения, на втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Биотрансформация лекарственного средства осуществляется под влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться. Многие лекарственные препараты способны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарственных веществ. Механизм из действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромом Р450). В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата.

Метаболиты лекарственных средств чаще менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформацией обеспечивается переход чужеродного и потенциально опасного лекарственного вещества в водорастворимое, способное вывестись из организма с мочей, желчью, потом. Процесс биотрансформации протекает в печени, где подвергаются превращению 90-95% поступившего препарата, остальные инактивируются в тканях и желудочно-кишечном тракте.

Вместе с тем биотрансформация некоторых лекарственных веществ приводит к образованию более активных метаболитов по сравнению с введенными в организм лекарствами.

Принятые внутрь лекарственные средства до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на препараты с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для первых характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови, а способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы определяется активностью ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом характеризуется высокой способностью к связыванию с белками и зависит, прежде всего, от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.

Биотрансформация лекарственных средств в организме находится в определенной зависимости от возраста, пола, окружающей среды, характера питания, заболеваний. Так как печень является органом метаболизма основной части поступающих в организм лекарственных веществ, функциональное состояние ее отражается на фармакокинетике препаратов.

Помимо превращений лекарственных веществ в печени, происходящей в ее микросомах, существует немикросомальная биотрансформация. Так, все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Немикросомальная биотрансформация препаратов также происходит главным образом в печени, однако, она осуществляется и в плазме крови и других тканях.

Таким образом, основные процессы биотрансформации происходят в печени.

Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм несколькими путями, главным образом экскреция осуществляется с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью. Оценочным показателем скорости выведения лекарственного вещества с мочой служит его почечный клиренс. Поступая в почки кровь фильтруется в клубочках, при этом лекарственные вещества проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Однако, фильтруется только та часть препарата, которая находится в свободном состоянии. Часть лекарственного вещества при прохождении через канальцы реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Большинство лекарственных веществ активно секретируются из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев.

Исключительное значение почек в выведении лекарственных веществ определяет роль заболеваний почек в нарушении выведения лекарств из организма, накоплении их в крови.

Выведение лекарственных веществ с калом идет по пути – кровь – печень – желчь – кишечник. При этом из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В кишечнике под влиянием ферментов или бактериальной микрофлоры лекарственные вещества могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. На желудочно-кишечный путь выведения лекарственных средств влияют молекулярная масса и химическая природа препарата, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.

Степень выведения лекарственных веществ с желчью необходимо учитывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей.

У кормящих матерей происходит выведение многих лекарственных веществ с молоком, хотя обычно концентрация лекарственных средств в молоке матери слишком мала для того, чтобы оказать действие на новорожденного. Тем не менее в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком лекарственного средства может представлять опасность для ребенка..

Создание нового лекарственного препарата – путь длительный и кропотливый. Полтора столетия тому назад Мажанди и его ученик Клод Бернар заложили основы экспериментальной физиологии и фармакологии, но еще почти столетие понадобилось, чтобы внедрить принцип рандомизированных контролируемых испытаний новых лекарственных средств. Впервые в мире в 1948 году были опубликованы результаты оценки эффективности стрептомицина при лечении туберкулеза с использованием принципа случайного (рандомицированного) распределения больных по группам и применением таблиц случайных чисел. Эти материалы послужили основанием для внедрения принципа контролируемых клинических испытаний. Так был сформирован принцип доказательной медицины в процессе продвижения на рынок новых лекарственных средств.

Подходы к клиническим испытаниям новых лекарственных средств Ю.М. Губачев и В.В.Макиенко (2000) обобщили следующим образом:

Основные требования, определяющие

адекватно проведенные исследования

1. Сравнение конечных результатов должно быть про­ведено в двух группах пациентов:

• Контрольная группа (лечение не проводится; прово­дится стандартное, традиционное лечение; пациенты по­лучают плацебо)

• Группа активного лечения (проводится лечение, эф­фективность которого исследуется)

2. Группы пациентов должны быть сопоставимы и однородны, по крайней мере, по следующим пока­зателям:

• Клинические особенности заболевания и сопутствую­щая патология

• Возраст, пол, расовая принадлежность

3. Группы пациентов должны быть репрезентативны:

• Количество пациентов в каждой группе должно быть достаточным для получения статистически достоверных результатов

4. Распределение пациентов по группам должно про­исходить случайным образом (рандомизация)

5. При оценке результатов должен быть исключен субъективный фактор:

Для этого используют несколько типов исследований:

• простое слепое (о принадлежности к определенной группе не знает пациент)

• двойное слепое (о принадлежности к определенной группе не знают пациент и лечащий врач)

• тройное слепое (о принадлежности к определенной группе не знают пациент, лечащий врач и организатор испытания)

6. Должны быть использованы объективные крите­рии конечных результатов:

• смертность от данного заболевания и общая смертность

• частота развития "больших" осложнений, особенно опасных для жизни и инвалидизирующих

• частота повторных госпитализаций

• опенка качества жизни

7. Результаты должны быть практически значимы и информативны:

Это может быть осуществлено только при достаточно дли­тельном наблюдении за пациентами и низким числом отка­зов пациентов от продолжения участия в исследовании.

В среднем на разработку нового препарата уходит около 10 лет, а стоимость достигает иногда десятки миллионов долларов США. На рис. 1 представлены основные этапы продвижения лекарственного препарата.

Рис. 1

Лекарственные вещества в зависимости от механизма действия на организм можно классифицировать на следующие группы [Виноградов В.М.. и соавт., 1985]:

– препараты мимитического действия (воспроизведение действия естественных лиганд);

– препараты литического действия (конкурентный блок действия естественного лиганда;

– неконкурентное взаимодействие (при взаимодействии с рецепторами естественных активаторов или ингибиторов происходит изменение пространственной конфигурации молекулы фермента или основного рецептора и его раскрытие или закрытие для медиатора)

– активация или подавление внеклеточных и внутриклеточных ферментов;

– изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл;

– нарушение функциональной структуры макромолекул (ДНК, РНК, белки).

Говоря о лекарственной терапии, ее лечебном эффекте и побочных реакциях нельзя не остановиться на гомеопатии. В проблеме есть много спорного, не выясненного, но есть и эффект лечения по данным клинических наблюдений. Получены данных лабораторных и клинических исследований гомеопатического метода лечения, подтверждающие его эффективность. В то же время в настоящее время гомеопаты не знают точно, как работают микродозы; существует ряд теорий о механизмах их действия. Несмотря на то, что не известно каков механизм действия гомеопатических лекарств, ведущие современные фармакологи готовы признать, что для многих широко используемых в настоящее время лекарств, включая аспирин и некоторые антибиотики, механизм действия остается неизвестным, но этот пробел в знаниях не мешает врачам назначать эти средства.

Известен принцип "двухфазного эффекта лекарств" - вместо простого усиления эффекта при повышении дозировки исчезающе малые дозы вещества действуют противоположно большим дозам. Так, атропин в обычных терапевтических дозах блокирует парасимпатические нервы, вызывая сухость слизистых, тогда как в крайне малых дозах он повышает секрецию слизистых. Этот принцип открыт в 70-х годах XIX века и получил название "закон Арндта-Шульца". К примеру, в очень низких концентрациях йод, бром, хлорид ртути и мышьяковая кислота стимулируют рост дрожжей, в средних дозах - подавляют, а в больших дозах - убивают клетки. В 20-е годы только что закончившегося столетия этот феномен получил название "гормезис". Работы ученых представителей классической фармакологии, выполненные в последние два десятилетия, установили значительные эффекты микродоз лекарственных препаратов, этим подтвердив эффективность сверхвысоких разведений, широко используемых в гомеопатии. Так как число исследований гомеопатических лекарств возрастает, публикации о них появляются во многих наиболее уважаемых медицинских и научных журналах мира, все сложнее становится игнорировать эти работы и гомеопатию в целом.

Длительный прием и отмена лекарственных препаратов может обусловить развитие таких явлений, как кумуляция (накопление препарата в организме), феномены привыкания, «отдачи» (растормаживание регуляторного процесса или реакций, подавленных ранее приемом лекарственного вещества при внезапной отмене его), отмены (противоположное феномену «отдачи» явление, когда прием некоторых препаратов, чаще гормональных, ведет к угнетению образования собственных гормонов, а отмена лекарственного препарата обусловливает острую недостаточность гормона), зависимость от лекарственного средства (характерно для наркотических средств).

Абсолютно безвредных лекарственных веществ нет. Вот лишь несколько примеров, заимствованных в Интернет. Молодой девушкой лекарство было выбрано более или менее безобидное, которое раньше помогало – вьетнамский бальзам "Золотая звезда". И вдруг после нанесения его на виски и крылья носа (как и положено по инструкции) наступило резкое покраснение, отечность, а затем и некроз мягких тканей лица со смертельным исходом.

В развитии побочных реакций, особенно аллергического характера исключительную роль играет и состояние организма, его настроенность. Примером может служить следующая публикация. Мужчина 40 лет сваривал трубы с помощью какого-то импортного аэрозоля. Возник бронхоспазм, а затем пневмония. Назначили антибиотик морфоциклин, на который больной дал анафилактический шок. Поскольку лечение проводилось в стационаре, из шока его удалось вывести. Затем состояние ухудшилось, снова пришлось прибегнуть к антибиотикам, но другой группы. Тем не менее, у больного вновь развился анафилактический шок. В реанимационном отделении процесс удалось купировать. Но присоединилось поражение сердца и печени с высокой эозинофилией. Третий анафилактический шок был на введение анальгина. После реанимации больному на фоне нарастающей легочно-сердечной недостаточности с диагностической целью ввели обзидан. В результате – четвертый анафилактический шок, из которого вывести больного уже не удалось.

При назначении комплекса лекарственных средств часто не учитывают фармакологическую совместимость лекарственных препаратов, осуществляют совместный отпуск препаратов, которые при одновременном приеме могут представлять серьезную угрозу для жизни. Так, в США 1/3 фармацевтов в Вашингтоне отпустила по одному рецепту эритромицин и терфенадин, не предупредив больного, что их совместный прием может вызвать смертельно опасную аритмию, около одной трети фармацевтов в семи городах не предупредили покупателя о потенциально смертельном взаимодействии между антигистаминным препаратом гисманалом (астемизолом) и низоралом (кетоконазолом), часто назначающимся для лечения грибковых заболеваний, в ¾ случаев не предупредили покупателя о взаимодействии между оральными контрацептивами и рифампицином – антибиотиком, который может снизить их эффективность, только 3 из 61 фармацевтов упомянули о взаимодействии между каптоприлом и диазидом, в результате которого уровень калия в крови может подняться до опасно высоких концентраций.

Серьезная проблема лекарственной терапии – возникновение и распространение мультирезистентных штаммов патогенных возбудителей к антибактериальным, противовирусным и противопаразитарным лекарственным препаратам. Так, Сгурtosporidium, Escherichia coli 0157, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis приобретают устойчивость ко многим антимикробным препаратам, вирус иммунодефицита человека – к антиретровирусным препаратам. Наглядным примером формирования полирезистентности может служить сальмонелла брюшного тифа. Штаммы возбудителей брюшного тифа, устойчивые к левомицетину, стали регистрироваться в Европе с 1950 г., затем во многих странах мира, преимущественно в Мексике, Юго-Восточной Азии, а также в Индии [Chabert Y.A. et al., 1974; Гуэррант Р.Л., 1993]. В последующем была выявлена устойчивость возбудителей болезни к ампициллину, гентамицину, ко-тримоксазолу и другим антибиотикам [Bavdekar S.B. 1996; Panigrahi D. et al., 1996.; Hafiz S. et al., 1998; Hart C.A. et al., 1998; Ranju C. et al., 1998]. Сформировалось понятие «множественно устойчивая к лекарствам сальмонелла тифа» [Lu M. et al., 1997; Harnett N. et al., 1998; Hoa N.T. et al., 1998; Cao X.T. et al., 1999; Manfredi R. et al., 1999]. А.Н.Коваленко (2000) показал, что в современных условиях эпидемии брюшного тифа резистентность культур S.typhi, выделенных от больных, выявлена: к ампициллину и полимиксину у 100 %, к хлорамфениколу – у 89,5 %, к канамицину – у 73,5 %, к гентамицину – у 68 %, к цефазолину и цефатоксину – у 65,6 %, к ципрофлоксацину – у 17,9 % исследованных штаммов. Устойчивость одновременно к 3 и более антибактериальным препаратам имеет место у 92,6 % штаммов S.typhi, а 54,9 % тестируемых культур резистентны ко всем исследуемым антибактериальным препаратам.

Все это создало опасность возвращения в доантибиотиковую эру. В связи с этим создаются новые антимикробные препараты, но они большей частью оказываются токсичными.

Появление полирезистентных штаммов возбудителей к антибиотикам и противовирусным препаратам, малая эффективность других лекарственных средств побуждают к поиску методов, повышающих эффективность химиотерапии бактериальных инфекций и замедляющих развитие резистентности у микроорганизмов. Одним из путей к этому - рациональное применение сочетаний антимикробных препаратов, т.е. создание комбинированных лекарственных препаратов. Первой задачей комбинированных антимикробных препаратов является максимальное расширение спектра антимикробного действия при тяжелом течении инфекции, требующем немедленного начала лечения до установления бактериологического диагноза, а также при смешанной инфекции, когда возбудители микробной ассоциации имеют разную чувствительность к антибактериальным препаратам. При этом одновременно ставится задача предупреждения развития токсического действия за счет достижения быстрого и более полного эффекта при одновременном введении двух или нескольких препаратов в меньших, чем обычные, курсовых дозах. При подборе компонентов комбинации препаратов отрабатывается возможность усиления антибактериального эффекта в расчете на синергидное взаимодействие антимикробных препаратов. Наконец, берутся в расчет возможности у комбинированного препарата высокого эффекта предупреждения или замедления развития резистентности у микроорганизмов.

При создании комбинированных лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции помимо перечисленных задач также преследуется решение проблемы сокращения количества потребляемых в сутки больным таблеток (до 35 таблеток при традиционной «тритерапии») и меньшую зависимость приема лекарств от качества и времени приема пищи, так как у этих больных продолжительность приема – пожизненная, режим приема настолько обременителен, что практически подчиняет себе всего человека, в то же время нарушение режима приема сокращает эффект антиретровирусной терапии во много раз.

В заключение необходимо обратить внимание на роль психологического фактора в терапии. Так, по данным американских специалистов не столько антидепрессанты как таковые, сколько вера людей в эффективность медицинского препарата помогает преодолеть подавленное состояние. Проанализировав данные 19 исследований, в которых принимали участие более 2300 пациентов, авторы установили, что 75 % больных испытывали улучшение благодаря эффекту плацебо (молочный сахар, расфасованный и упакованный так же, как подлинное лекарство), в то время, как 25 % становилось лучше действительно из-за положительных эффектов лекарств. Полученный результат по мнению ученых не означает, что только 25 % пациентов реагируют на фармакологические свойства препаратов, а скорее, означает, что на 75 % средство эффективно благодаря плацебо.

По сути, пациент фактически вылечивает себя сам, так как верит в целебные свойства лекарств и неограниченные возможности медицины. Это и называется "эффектом плацебо". Ученые предполагают, что плацебо активизирует кору головного мозга, а это, в свою очередь, включает в действие эндокринную систему в целом и надпочечники в особенности. Уже накоплено немало доказательств убеждающих, что плацебо может действовать так же, а иногда сильнее, чем настоящие лекарства, которые оно заменяет. Как утверждают ученые, плацебо в той или иной мере помогает примерно двум третям пациентов.

Плацебо - это имитация лекарства. Обычно это безвредные таблетки из молочного сахара, расфасованные и упакованные как настоящие. Долгое время считалось, что плацебо - палочка-выручалочка для врачей, не утруждающих себя поиском истинных причин болезни. Однако в наши дни плацебо стало объектом серьезного внимания, рассказывает "Семейный доктор". Оказалось, что плацебо, пустышка по сути, во многих случаях действует не хуже подлинных препаратов. Есть примеры, когда с его помощью излечивали неизлечимое. Американские медики полагают даже, что плацебо помогает каждому третьему пациенту. Причем спектр действия "пустышки" практически безграничен - от послеоперационных состояний до головных болей и кашля. Плацебо включает процесс саморегуляции организма.

Медикаментозные осложнения издавна привлекали внимание многих клиницистов. А. Филомафитский (1836) предложил первую классификацию, в которой выделял 3 вида идиосинкразии: антипатию – вследствие необыч­но сильного действия лекарственного вещества, гетеропатию, обусловленную противоестественным отношением наружных явлений к общему закону возбуждаемости, и апатию, когда необыкновенные влияния не приводят в действие возбуждаемость. Эта классификация в настоя­щее время представляет лишь историческую ценность.

Целенаправленное и интенсивное изучение побочного действия лекарственных веществ началось полвека лет тому назад, когда в армейских подразделениях США в 1952 г. было зарегистрировано много случаев апластической анемии, связанных с профилактическими применениями левомицетина. В 1967 г. был создан Международный центр Всемирного общества здравоохранения по контро­лю побочного действия лекарственных веществ, коорди­нирующий работу национальных центров. В США при Министерстве здравоохранения, образования и социаль­ного обеспечения в составе Управления по пищевым и ле­карственным продуктам создано Бюро лекарств, в состав которого входят Секция координации научных исследо­ваний по побочному действию лекарств и Центр инфор­мации о побочном действии лекарств.

В литературе до сих пор нет единого подхода к патогенетической сути медикаментозных осложнений, в силу чего нет общепринятого определения этого вида патоло­гии. Существует много классификаций побочных реакций лекарственных средств и осложнений фармакотерапии. Однако ни одна из них не является совершенной. Осложнения при медикаментозной терапии описы­вают под названиями «лекарственная болезнь», «побочное действие лекарств», «сверхчувствительность», «лекар­ственная аллергия», «идиосинкразия» и т. д. Но каж­дое из этих названий не охватывает всей полноты патогенеза медикаментозных осложнений, ука­зывая лишь на аллергическую, токсическую, токсико-аллергическую природу осложнений или на необычную реакцию данного человека на некоторые лекарственные препараты. Попытка сузить название до самостоятельной нозологии также едва ли оправдана. Любая болезнь, любая самостоятельная но­зологическая форма прежде всего имеет этиологический фактор или хотя бы единство патогенетических проявле­ний, т. е. единый механизм развития патологического процесса, что не характерно для медикаментозных осложнений. Каждому лекарственному препарату присущ свой механизм развития побочных реакций и свои клини­ческие проявления осложнений. Бесспорно, организм человека не может отвечать своеобразием реакций на каждый конкретный патоген из большого числа возбудителей заболеваний (мы придерживаемся точки зрения, что все так называемые соматические заболевания обусловлены возбудителями, пока не для всех установленными), имеются синдромные реакции. Это и дает возмож­ность классифицировать многие болезни преимущественно по ведущим синдромам, разрабатывать синдромную дифференциальную диагностику и посиндромную терапию. Очевидно, в случае отрицательного действия лекарственных препаратов на организм не надо искать каких-то обобщающих терминов их названий, достаточно принять, что нежелательные влияния лекарств на организм являются побочными, а их крайние проявления, требующие подчас интенсивной терапии — медикаментозными осложне­ниями.

Термин «лекарственная болезнь» был впервые предложен в 1901 году отечественным ученым Е.А.Аркиным, обратившим внимание на то, что при втирании серно-ртутной мази у больного одновременно с сыпью появились тяжелые признаки поражения общего характера типа анорексии, астении, лихорадки, диспепсических расстройств. На основании этих клинических проявлений автор высказал мнение, что это болезнь, вызванная лекарственным веществом и в ней сыпь играет роль лишь внешнего проявления.

Клиницисты, придерживающиеся точки зрения лекарственной болезни, как самостоятельной нозологической формы аллергической природы, выделяют:

I. Острые формы:

анафилактический шок

бронхиальная астма

острая гемолитическая анемия

отек Квинке

вазомоторный ринит

II. Затяжные формы:

сывороточная болезнь

лекарственные васкулиты

синдром Лайелла и др.

По тяжести течения различают 3 степени

– легкая (зуд, отек Квинке, крапивница) симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов

– средней тяжести (крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит). Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средний дозах 20-40 мг.

– тяжелая форма проявляется анафилактическим шоком, эксфолиативным дерматитом, синдромом Лайелла, присоединяются поражения внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром). Все симптомы исчезают через 7–10 дней после сочетанного назначения не только глюкокортикоидов, но и иммуномодуляторов, антигистаминных. препаратов.

Нозологическую очерченность лекарственной болезни в нашей стране обосновал Е.М. Тареев (1956). Однако, до сих пор продолжается обсуждение о правомочности применения термина «лекарственная болезнь» и его сути. Так, А.Д. Адо (1970,1978), К.В.Бунин (1977) предлагали термином «лекарственная болезнь» обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия.

Термин «побочные действия лекарств» включает нежелательное действие лекарственного препарата, обусловленное его структурой и свойствами, которые он оказывает на организм наряду с основными его действиями.

Понятие «токсические эффекты лекарств» подразумевает реакции, обусловленные передозировкой, ускоренным насыщением организма, быстрым введением средних и даже минимальных доз, недостаточной функцией органов выделения или нарушением процессов обезвреживания их в организме, например, при первичной печеночной недостаточности.

Индивидуальная непереносимость лекарств характеризуется необычной повышенной реакции организма на обычные дозы лекарств, не дающие каких либо реакций у большинства людей. К индивидуальной непереносимости относятся идиосинкразия и аллергическая реакция.

Идиосинкразия является генетически обусловленной необычной реакцией организма на данное лекарство при первом его приеме. В основе идиосинкразии лежит недостаточное количество или низкая активность ферментов. Например, недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на прием таких лекарств, как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, пиразалоновые, антибиотики, приводит к развитию гемолитической анемии.

М. Д. Машковский (1947) все проявления лекарствен­ной болезни подразделял на:

1) побочные явления, вы­званные действием вещества на макроорганизм – неспецифическое действие, сенсибилизирующее действие, Идиосинкразические явления;

2) побочные явления, вы­званные действием вещества на микроорганизм – герме­тическое (провоцирующее) действие, тормозящее дейст­вие на кишечную флору.

По мере накопления литературных данных и практи­ческого опыта классификации становятся все сложнее, охватывая многие стороны патогенеза и патоморфологических изменений при них. А. Ф. Билибин (1958) предложил клас­сификацию, в которой выделены четыре группы проявле­ний: аллергические реакции, токсические реакции, специ­фические эндотоксические реакции, суперинфекция и дисбактериоз. Однако токсические и эндотоксические реакции в настоящее время многими авторами рассмат­риваются как факторы, усиливающие аллергическое дей­ствие препаратов, следовательно, они не всегда могут рассматриваться как отдельные проявления лекарствен­ной болезни.

П. И. Шамарин (1966) уже расширяет класси­фикацию отрицательного действия лекарственной тера­пии, в которой выделил:

а) прямые токсические явления (передозировка, идиосинкразия, фармакологическое действие препаратов, применяемых в терапевтических дозах);

б) косвенные побочные явления химиотерапевтического действия – реакции Яриш-Герксгеймера, измене­ния в течение болезни, связанные с неравномерным рас­пределением лекарства в организме, изменения, связан­ные с подавлением иммунобиологических реакций, дисбактериоз и суперинфекция (лекарственная устойчи­вость возбудителя и его «зависимость»);

в) аллергиче­ские реакции – повышенная чувствительность и сверх­чувствительность организма при повторном применении лекарства вследствие сенсибилизации;

г) смешанные по­бочные реакции.

Автор устранил ряд недостатков, присущих предыдущим классификациям, однако им использован термин «косвенные побочные явления», к ко­торым, в частности, относятся дисбактериоз и суперинфекция, что снижает оценку этих реакций, являющихся нередко ведущими в проявлениях лекарственной бо­лезни.

Н. Кудрин в 1968 г на 1 Международном симпозиуме по побочным действиям лекарственных препаратов все медикаментозные осложнения делят на следующие группы:

– истинно побочные действия лекарственных препаратов;

– токсические эффекты лекарственных препарат;

– осложнения, связанные с внезапной отменой лекарственного препарат;

– индивидуальная непереносимость лекарственного препарат.

L. Clugg (1971) выделяет следующие группы лекар­ственных патологических реакций:

1) легкие лекарствен­ные реакции, не требующие специальной терапии и не удлиняющие сроков пребывания больного в стационаре;

2) реакции средней выраженности, требующие специаль­ной терапии, продолжительность пребывания в стациона­ре удлиняется;

3) тяжелые реакции, угрожающие жизни больного и

4) смертельные реакции.

С практической точки зрения определенный интерес представляет классификация медикаментозных осложнений, разработанная I. Goldiwani и соавт. (1971), хотя в ней отмечаются некоторая неопре­деленность отдельных понятий и условность термино­логии:

1. Нарушение защитных механизмов:

а) снижение со­противляемости к инфекциям;

б) аллергические реакции (анафилактический шок, агранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолиз, повышенная фоточувствительность ко­жи и слизистых симптоматическая красная волчанка;

в) привыкание и толерантность;

г) нарушение течения воспалительного и репаративного процессов.

2. Расстройства, связанные с клеточными нарушения­ми: холестатические гепатиты, цитолитические гепатиты, некротический почечный васкулит, острый интерстициальный нефрит, медикаментозные нефрозы.

3. Недостаточность или нарушение баланса жизненно важных средств.

4. Генетические расстройства и нарушения развития.

5. Медикаментозный канцерогенез.

6. Нарушение экологии микробов.

Но едва ли привыкание и толерантность можно объяс­нить только нарушением защитных механизмов. Класси­фикация не конкретизирует также понятие «недостаточ­ность или нарушение баланса жизненно важных средств».

Ю. К. Купчинскас с соавт. (1972) описывают следую­щие группы осложнений лекарственной терапии:

– аллер­гические реакции (немедленного и замедленного типа);

– токсико-метаболические осложнения экзогенного и эндо­генного происхождения, возникающие при совместном назначении нескольких лекарств; инфекционные ослож­нения вследствие нарушения иммунитета и возникнове­ния устойчивых к антибиотикам штаммов микробов;

– неврогенные осложнения, вызванные прекращением дачи лекарств (синдромом отмены и абстиненции). Авторы подчеркивают ведущую роль в патогенезе осложнений лекарственной терапии аллергических и инфекционных (дисбактериоз) проявлений, однако наряду с этим выде­ляется ряд факторов, не являющихся ведущими в патоге­незе, играющих роль косвенных (предрасполагающих), что усложняет классификацию.

Представляет больше теоретический интерес, чем практическую значимость довольно детализированная классификация Американской фармацевтической ассо­циации, предусматривающая две формы взаимодействия лекарств:

1. Взаимодействие лекарств in vitro: химическое взаи­модействие, физическое взаимодействие.

2. Взаимодей­ствие лекарств in vivo: реакции взаимодействия лекарств, обусловленные нарушением их всасывания (увеличение или уменьшение скорости всасывания, увеличение или уменьшение общего количества всосавшегося лекарства):

– реакции, обусловленные нарушением метаболизма (фер­ментативная индукция, угнетение метаболизма лекарств);.

– реакции взаимодействия лекарств, обусловленные нару­шением их выделения (нарушение транспорта из канальцев почек, изменение рН мочи); реакции, вызванные на­рушением их распределения в организме (связывание с белками плазмы, связывание с тканями, изменение объема распределения); реакции, обусловленные нару­шениями в точках взаимодействия лекарств (конкурент­ные взаимоотношения и реакции, блокада рецепторов, влияние на различные биологические системы).

Н. М. Грачева (1978) предложила классификацию, в которой также выделяются две формы:

I. Аллергическая форма со следующими клинически­ми проявлениями реакций немедленного типа: анафилак­тический шок, отек Квинке, крапивница. Реакции замед­ленного типа: 1) с преимущественным поражением кожи и слизистых: а) медикаментозный дерматит, б) эксфолиатный дерматит (синдром Лайелла), в) сыворо­точная болезнь; 2) с преимущественным поражением внутренних органов: сердца (аллергические миокарди­ты), сосудов (геморрагический васкулит), легких (брон­хиальная астма, эозинофильная пневмония и др.), печени (аллергические гепатиты), центральной нервной системы (менинго-энцефалиты), органов кроветворения (агранулоцитозы и др.); 3) системные типы реактивных ретикулезов; 4) системные типы реактивных коллагенозов; 5) эндотоксические реакции.

II. Дисбактериоз и эндогенные инфекции: 1) латент­ная форма; 2) локальная с поражением слизистых обо­лочек, кожи и внутренних органов; 3) дисбактериоз, про­текающий с бактериемией; 4) дисбактериоз, протекающий с бактериемией и наличием очагов эндоинфекции; 5) дис­бактериоз, протекающий с четко выраженными септико-пиемическими очагами.

Классификация предусматривает лишь часть медика­ментозных осложнений, развивающихся в стационаре или в ближайшее время после отмены препарата. А меж­ду тем в группе осложнений исключительную значимость имеют отрицательные эффекты лекарственных препара­тов на плод матери, применяющей медикаменты во время беременности, а также лекарственный канцерогенез. В классификации не предусмотрены токсические влияния лекарственных средств, рассматриваются лишь аллерги­ческие реакции и дисбактериоз.

В справочнике Харрисона (1999) выделяются следующие варианты клинических проявлений неблагоприятного действия лекарственных средств (табл. 1)

Таблица 1

Клинические проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства

В литературе приводится аналогичный, несколько добавленный вариант побочного действия лекарственных средств:

А. Анафилактические и анафилактоидные реакции: декстран; демеклоциклин; иммуноглобулин для внутривенного введения, ингибиторы АПФ, особенно на фоне гемодиализа, инсулины, комплекс декстран–железо, лидокаин, пенициллины, прокаин, рентгеноконтрастные средства, стрептомицин, сульфобромофталеин, цефалоспорины.

Б. Васкулит: аллопуринол, гидантоины, пенициллины, пропилтиоурацил, сульфаниламиды, тиазидные диуретики.

В. Волчаночный синдром: аспарагиназа; ацебутолол; барбитураты; блеомицин; гидралазин; изониазид; йод; метилдофа; прокаинамид; пропилтиоурацил; сульфаниламиды; тиамазол; фенитоин; фенолфталеин; хинидин; цефалоспорины. В основе волчаночноподобного синдрома, обусловленного лекарственными веществами (гидралазин, новокаинамид и др.), лежит образование иммунных комплексов. Препарат или его метаболит взаимодействуют с ядерным материалом с образованием антинуклеарных антител. Особенностью лекарственной волчанки является редкое поражение почек.

Г. Злокачественный нейролептический синдром и злокачественная гипертермия: миорелаксанты, нейролептики.

Д. Лихорадка: аминосалициловая кислота, амфотерицин B, иммуноглобулин для внутривенного введения, карбенициллин, нейролептики, новобиоцин, пенициллины, стрептокиназа, H1-блокаторы.

Е. Отек Квинке: ингибиторы АПФ, пенициллины.

Ж. Сывороточная болезнь: аспирин, бета-лактамные антибиотики, препараты, содержащие сульфонамидную группу, пропилтиоурацил, стрептокиназа, стрептомицин.

II. Эндокринные нарушения

А. Галакторея и аменорея: домперидон, метилдофа, метоклопрамид, резерпин, трициклические антидепрессанты, фенотиазины.

Б. Гинекомастия: антагонисты кальция, гризеофульвин, изониазид, кломифен, метилдофа, резерпин, сердечные гликозиды, спиронолактон, тестостерон, фенитоин, эстрогены, этионамид.

В. Гипотиреоз или тиреотоксикоз: амиодарон, ацетазоламид, димеркапрол, йод, клофибрат, колестипол, литий, никотиновая кислота, пероральные контрацептивы, препараты золота, препараты, содержащие сульфонамидную группу, сульфобромофталеин, толбутамид, фенилбутазон, фениндион, фенитоин, фенотиазины (при длительном применении); хлорпропамид.

Г. Нарушения половой функции

Д. Обратимая надпочечниковая недостаточность: бусульфан, кетоконазол, этомидат.

Е. Рак влагалища: диэтилстильбэстрол (если мать принимала его во время беременности).

А. Гипербилирубинемия: новобиоцин, рифампицин.

Б. Гипергликемия: аспарагиназа, диазоксид, кортикостероиды, никотиновая кислота, пентамидин, пероральные контрацептивы, соматропин, тиазидные диуретики; фенитоин, фуросемид, хлорталидон, энкаинид, этакриновая кислота.

В. Гипогликемия: инсулины, октреотид, пентамидин, пероральные сахаропонижающие средства, хинин.

Г. Гиперкалиемия: амилорид; гепарин; ингибиторы АПФ; калий (калийсодержащие препараты, например калиевая соль бензилпенициллина, и препараты калия, в том числе заменители поваренной соли); литий; НПВС; пентамидин; сердечные гликозиды (гликозидная интоксикация), спиронолактон; суксаметония хлорид; триамтерен; триметоприм; циклоспорин; цитостатики.

Д. Гипокалиемия: адреностимуляторы и симпатомиметики; амфотерицин B; бикарбонат натрия, гентамицин; диуретики; инсулины; карбеноксолон; минералокортикоиды, некоторые глюкокортикоиды, осмотические средства (маннитол, мочевина), препараты витамина B12; слабительные (злоупотребление); теофиллин, тетрациклин (метаболиты).

Е. Гиперкальциемия: антацидные средства, кальцитонин, препараты витамина D, тиазидные диуретики.

Ж. Гиперурикемия: аспирин (< 3 г/сут), парентеральное питание, пиразинамид, тиазидные диуретики, фруктоза (при внутривенном введении), фуросемид, хлорталидон, циклоспорин, цитостатики, этакриновая кислота.

З. Гипонатриемия:

- вследствие гипергидратации: винкристин, десмопрессин, диуретики, иммуноглобулин для внутривенного введения, карбамазепин, нейролептики, октреотид, хлорпропамид, циклофосфамид.

- вследствие потери натрия: диуретики; клизмы; маннитол

И. Метаболический ацидоз: ацетазоламид, метформин, паральдегид (метаболиты), салицилаты, спиронолактон, фенформин.

К. Обострение порфирии: барбитураты, глутетимид, гризеофульвин, мепробамат, пероральные контрацептивы, препараты, содержащие сульфонамидную группу, рифампицин, фенитоин, хлордиазепоксид, хлорпропамид, эстрогены и прогестагены.

А. Алопеция: бета-адреноблокаторы, гепарин, интерфероны, колхицин, литий, пероральные контрацептивы (отмена), ретиноиды, флуконазол, цитостатики, этионамид.

Б. Геморрагическая сыпь: аспирин, кортикостероиды.

В. Гиперпигментация: блеомицин, бусульфан, кортикотропин, пероральные контрацептивы, препараты золота, ретинол (гипервитаминоз A), фенотиазины, хлорохин и другие противомалярийные средства, циклофосфамид.

Г. Гипертрихоз: миноксидил, фенитоин, циклоспорин.

Д. Контактный дерматит: антимикробные средства, ланолин, местные анестетики, спермициды (кремы, пенящиеся растворы).

Е. Крапивница: аспирин, барбитураты, иммуноглобулин для внутривенного введения, каптоприл, пенициллины, препараты, содержащие сульфонамидную группу, эналаприл.

Ж. Некроз кожи: варфарин.

З. Полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса—Джонсона, синдром Лайелла: аллопуринол, барбитураты, вальпроевая кислота, дапсон, имидазолы, йод, карбамазепин, кодеин, ламотригин, налидиксовая кислота, пенициллины, пироксикам, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, тиазидные диуретики, токаинид, фенилбутазон, фенитоин, фенолфталеин, хлорпропамид, цефалоспорины, этосуксимид.

И. Поражение ногтей: пеницилламин, ретиноиды, тетрациклины.

К. Синдром Рейно: алкалоиды спорыньи; бета-адреноблокаторы; блеомицин

Л. Сыпь, похожая на красный плоский лишай: аминосалициловая кислота; метилдофа; препараты золота; противомалярийные средства; фенотиазины; хлорпропамид

М. Сыпь (другие виды): аллопуринол; ампициллин; барбитураты; индапамид; каптоприл; метилдофа; фенитоин

Н. Угри обыкновенные и угревидная сыпь: андрогены и анаболические стероиды; бромиды; изониазид; йод; кортикостероиды; пероральные контрацептивы; триметадион

О. Узловатая эритема: пенициллины; пероральные контрацептивы; препараты, содержащие сульфонамидную группу

П. Фиксированная токсидермия: барбитураты; каптоприл; препараты, содержащие сульфонамидную группу; салицилаты; фенилбутазон; фенолфталеин; фоскарнет (язвы на половом члене); хинин

Р. Фототоксические и фотоаллергические реакции: гризеофульвин; каптоприл; налидиксовая кислота; НПВС; пероральные контрацептивы; производные сульфанилмочевины; сульфаниламиды; тетрациклины (особенно демеклоциклин); тиазидные диуретики; фенотиазины; фуросемид; хлордиазепоксид; H1-блокаторы

С. Эритродермия: барбитураты; пенициллины; препараты золота; сульфаниламиды; фенилбутазон; фенитоин; хинидин

V. Гематологические нарушения

А. Агранулоцитоз: априндин; индометацин; каптоприл; карбимазол; клозапин; оксифенбутазон; препараты золота; пропилтиоурацил; сульфаниламиды; тиамазол; тиклопидин; толбутамид; ТМП/СМК; трициклические антидепрессанты; фенилбутазон; фенотиазины; хлорамфеникол; цефотаксим; цитостатики

Б. Аплазия эритроидного ростка (парциальная красноклеточная аплазия): азатиоприн; изониазид; фенитоин; хлорпропамид

В. Гемолитическая анемия: аминосалициловая кислота; дапсон; изониазид; инсулины; леводофа; мелфалан; метилдофа; мефенамовая кислота; пенициллины; прокаинамид; рифампицин; сульфаниламиды; фенацетин; хинидин; хлорпромазин; цефалоспорины

Г. Гемолитическая анемия при недостаточности Г-6-ФД: аминосалициловая кислота; аскорбиновая кислота; аспирин; дапсон; налидиксовая кислота; нитрофурантоин; препараты витамина K; пробенецид; прокаинамид; противомалярийные средства; сульфаниламиды; ТМП/СМК; фенацетин; хинидин; хлорамфеникол

Д. Лейкоцитоз: кортикостероиды; литий

Е. Мегалобластная анемия: закись азота (при частом или длительном применении); метотрексат; пентамидин; пероральные контрацептивы; пириметамин; примидон; триамтерен; триметоприм; фенитоин; фенобарбитал

Ж. Нарушения свертывания крови: вальпроевая кислота; кеторолак; латамоксеф; мезлоциллин; пиперациллин; цефамандол; цефоперазон

З. Панцитопения (апластическая анемия): зидовудин; калия перхлорат; карбамазепин; карбимазол; мепакрин; мефенитоин; оксифенбутазон; препараты золота; пропилтиоурацил; сульфаниламиды; тиазидные диуретики; тиамазол; триметадион; фелбамат; фенилбутазон; фенитоин; хлорамфеникол; цитостатики

И. Тромбоцитопения: аспирин; ацетазоламид; гепарин; гидантоины; дигитоксин; изониазид; индометацин; карбамазепин; карбенициллин; латамоксеф; метилдофа; новобиоцин; оксифенбутазон; препараты золота; тиазидные диуретики; тикарциллин; ТМП/СМК; фенилбутазон; фуросемид; хинидин; хинин; хлорпропамид; хлорталидон

К. Увеличение лимфоузлов: примидон; фенитоин

Л. Эозинофилия: аминосалициловая кислота; имипрамин; метотрексат; нитрофурантоин; прокарбазин; сульфаниламиды; триптофан; хлорпропамид; эритромицина эстолат

А. Артериальная гипертония: адреностимуляторы и симпатомиметики; ингибиторы МАО; клонидин (отмена); кортикостероиды; кортикотропин; НПВС; пероральные контрацептивы; трициклические антидепрессанты; циклоспорин

Б. Артериальная гипотония: амиодарон; антагонисты кальция; диуретики; леводофа; морфин; нитроглицерин; переливание цитратной крови; препараты интерлейкина-2; протамина сульфат; фенотиазины; хинидин

В. Боль в груди (неишемическая): блеомицин

Г. Нарушения ритма и проводимости: адреностимуляторы и симпатомиметики; антиаритмические средства; астемизол; атропин; бета-адреноблокаторы; верапамил; гуанетидин; даунорубицин; доксорубицин; ингибиторы ацетилхолинэстеразы; кетансерин; клонидин; литий; метилдофа; папаверин; пентамидин; пробукол; сердечные гликозиды; теофиллин; терфенадин; тиреоидные гормоны; трициклические антидепрессанты; фенотиазины (особенно тиоридазин); цизаприд; эметина гидрохлорид; эритромицин

Д. Перикардит и перикардиальный выпот: гидралазин; миноксидил; метисергид; прокаинамид; эметина гидрохлорид

Е. Сердечная недостаточность: адреностимуляторы и симпатомиметики; антагонисты кальция; бета-адреноблокаторы; даунорубицин; диазоксид; доксорубицин; индометацин; карбеноксолон; кортикостероиды; литий; маннитол; миноксидил; сульфаниламиды; фенилбутазон; фенотиазины; эметина гидрохлорид; эстрогены

Ж. Стенокардия: альфа-адреноблокаторы; бета-адреноблокаторы (отмена); вазопрессин; гидралазин; метисергид; миноксидил; окситоцин; суматриптан; тиреоидные гормоны (передозировка); эрготамин

З. Тромбоэмболия: пероральные контрацептивы

А. Бронхоспазм: M-холиностимуляторы; аденозин; бета-адреноблокаторы; нестероидные противовоспалительные средства (особенно аспирин); пенициллины; пентазоцин; стрептомицин; тартразин (желтый краситель лекарственных средств); цефалоспорины

Б. Кашель: ингибиторы АПФ

В. Легочная гипертензия: фенфлурамин

Г. Легочные инфильтраты: азатиоприн; амиодарон; ацикловир; блеомицин; бусульфан; кармустин; мелфалан; метисергид; метотрексат; митомицин; нитрофурантоин; препараты золота; прокарбазин; сульфаниламиды (особенно сульфасалазин); хлорамбуцил; циклофосфамид

Д. Отек легких: героин; гидрохлортиазид; декстропропоксифен; метадон; препараты интерлейкина-2; рентгеноконтрастные средства

Е. Отек слизистой носа: гуанетидин; изопреналин; пероральные контрацептивы; резерпин; средства от насморка (при злоупотреблении)

Ж. Угнетение дыхания: аминогликозиды; наркотические анальгетики; полимиксины; снотворные; транквилизаторы; триметафана камсилат

А. Желчные камни, сгущение и застой желчи: цефтриаксон

Б. Запор, кишечная непроходимость: алюминия гидроксид; бария сульфат; верапамил; ганглиоблокаторы; железа сульфат; кальция карбонат; катионообменные смолы; наркотические анальгетики; трициклические антидепрессанты; фенотиазины

В. Панкреатит: азатиоприн; аспарагиназа; вальпроевая кислота; диданозин; кортикостероиды; меркаптопурин; наркотические анальгетики; пентамидин; пероральные контрацептивы; сульфаниламиды; тиазидные диуретики; фуросемид; эстрогены; этакриновая кислота

Г. Понос и колит: антацидные средства, содержащие магний; антибиотики широкого спектра действия; гуанетидин; клиндамицин; кокаин; колхицин; лактоза; линкомицин; метилдофа; мизопростол; пероральные контрацептивы; резерпин; сердечные гликозиды; слабительные; тиклопидин

Д. Поражение рта:

- Гипертрофия десен: антагонисты кальция; фенитоин; циклоспорин

- Желтое окрашивание зубов: тетрациклины

- Извращение вкуса: ацетазоламид; бигуаниды; гризеофульвин; каптоприл; литий; метронидазол; пеницилламин; рифампицин

- Сухость во рту: клонидин; леводофа; M-холиноблокаторы; метилдофа; трициклические антидепрессанты

-. Увеличение слюнных желез: бетанидин; бретилия тозилат; гуанетидин; йод; клонидин; фенилбутазон

- Язвы слизистой рта: аспирин; генциановый фиолетовый; изопреналин (под язык); панкреатин; цитостатики

Е. Синдром нарушенного всасывания: аминосалициловая кислота; антибиотики широкого спектра действия; колестипол; колхицин; неомицин; примидон; фенитоин; фенобарбитал; холестирамин; цитостатики

Ж. Токсическое поражение печени: аллопуринол; аминосалициловая кислота; амиодарон; априндин; ацебутолол; вальпроевая кислота; верапамил; галотан; глибенкламид; дапсон; декстропропоксифен; диклофенак; зидовудин; изониазид; ингибиторы МАО; карбенициллин; кетоконазол; лабеталол; ловастатин; метилдофа; метоксифлуран; метотрексат; никотиновая кислота; нитрофурантоин; нифедипин; оксифенизатин; парацетамол; пропилтиоурацил; рифампицин; салицилаты; сульфаниламиды; такрин; тетрациклины; тиамазол; тразодон; фелбамат; феназопиридин; фенитоин и другие гидантоины; хинидин; циклофосфамид; эритромицина эстолат; этионамид

З. Тошнота и рвота: железа сульфат; калия хлорид; леводофа; наркотические анальгетики; сердечные гликозиды; теофиллин; тетрациклины; цитостатики; эстрогены

И. Холестатический гепатит: амоксициллин/клавуланат; анаболические стероиды; андрогены; ацетогексамид; нитрофурантоин; пероральные контрацептивы; препараты золота; тиамазол; фенотиазины; флуклоксациллин; хлорпропамид; циклоспорин; эритромицина эстолат

К. Язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение: кортикостероиды; НПВС (особенно аспирин); резерпин (в больших дозах); этакриновая кислота

Л. Язвы кишечника: калия хлорид (таблетки)

А. Геморрагический цистит: циклофосфамид

Б. Интерстициальный нефрит: аллопуринол; нестероидные противовоспалительные средства, ненаркотические анальгетики (особенно фенацетин); пенициллины (особенно метициллин); рифампицин; сульфаниламиды; тиазидные диуретики; фениндион; фуросемид; цефалоспорины; ципрофлоксацин

В. Мочевые камни: ацетазоламид; препараты витамина D

Г. Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи: дизопирамид; ингибиторы МАО; M-холиноблокаторы; празозин; теразозин; трициклические антидепрессанты

Д. Нефрогенный несахарный диабет: демеклоциклин; литий; метоксифлуран; препараты витамина D

Е. Нефротический синдром: каптоприл; кетопрофен; пеницилламин; препараты золота; пробенецид; фениндион

Ж. Обструкция мочевых путей

- фиброз забрюшинного пространства: метисергид

- кристаллурия: ацикловир; метирозин; цитостатики

- острый канальцевый некроз: аминогликозиды; амфотерицин B; иммуноглобулин для в/в введения; метоксифлуран; полимиксины; рентгеноконтрастные средства; сульфаниламиды; тетрациклины; цефалоридин; циклоспорин

И. Почечная недостаточность: ингибиторы АПФ; НПВС; пентамидин; триамтерен; циклоспорин

К. Почечный канальцевый ацидоз: амфотерицин B; ацетазоламид; метаболиты тетрациклина

А. Асептический менингит: иммуноглобулин для в/в введения

Б. Блокада нервно-мышечного проведения: аминогликозиды; пеницилламин; полимиксины

В. Головная боль: бромиды; гидралазин; иммуноглобулин для в/в введения; индометацин; нитроглицерин; эрготамин (отмена)

Г. Инсульт

- Геморрагический: варфарин; фенилпропаноламин

- Ишемический: амфетамины; героин; кокаин; пероральные контрацептивы

Д. Периферическая нейропатия: амиодарон; винкристин; гидралазин; глутетимид; демеклоциклин; дизопирамид; изониазид; клиохинол; клофибрат; метисергид; метронидазол; налидиксовая кислота; нитрофурантоин; пергексилин; полимиксины; прокарбазин; стрептомицин; толбутамид; трициклические антидепрессанты; фенелзин; фенитоин; хлорамфеникол; хлорметин; хлорохин; хлорпропамид; цисплатин; этамбутол; этионамид

Е. Повышение внутричерепного давления: амиодарон; глюкокортикоиды, минералокортикоиды; пероральные контрацептивы; ретинол (гипервитаминоз A); тетрациклины

Ж. Тремор: бета-адреностимуляторы

З. Экстрапирамидные расстройства: бутирофеноны (например, галоперидол); леводофа; метилдофа; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; резерпин; трициклические антидепрессанты; фенотиазины

И. Эпилептические припадки: амфетамины; винкристин; дыхательные аналептики; изониазид; имипенем; лидокаин; литий; налидиксовая кислота; пенициллины; петидин; теофиллин; трициклические антидепрессанты; фенотиазины; физостигмин

А. Боль в глазах: нифедипин

Б. Глаукома: адреностимуляторы и симпатомиметики; ипратропия бромид; мидриатики

В. Катаракта: бусульфан; хлорамбуцил; кортикостероиды; фенотиазины

Г. Нарушение цветового зрения: барбитураты; метаквалон; сердечные гликозиды; стрептомицин; сульфаниламиды; тиазидные диуретики; триметадион

Д. Неврит зрительного нерва: аминосалициловая кислота; изониазид; клиохинол; пеницилламин; стрептомицин; фенилбутазон; фенотиазины; хинин; хлорамфеникол; этамбутол

Е. Отек роговицы: пероральные контрацептивы

Ж. Помутнение роговицы: индометацин; мепакрин; препараты витамина D; хлорохин

З. Ретинопатия: фенотиазины; хлорохин

А. Вестибулярные нарушения: аминогликозиды; хинин; хлорметин

Б. Тугоухость: аминогликозиды; аспирин; блеомицин; дефероксамин; интерфероны; нортриптилин; фуросемид; хинин; хлорметин; хлорохин; цисплатин; эритромицин; этакриновая кислота

А. Возбуждение: адреностимуляторы и симпатомиметики; ингибиторы МАО; кортикостероиды; леводофа; трициклические антидепрессанты

Б. Галлюцинации: амантадин; бета-адреноблокаторы; леводофа; наркотические анальгетики; трициклические антидепрессанты

В. Гиперсексуальность: антипаркинсонические средства

Г. Депрессия: амфетамины (отмена); бета-адреноблокаторы; клонидин; кортикостероиды; леводофа; метилдофа; резерпин

Д. Нарушения сна

- бессонница: адреностимуляторы и симпатомиметики; анорексанты; ингибиторы МАО; леводофа; ловастатин

- сонливость: клонидин; метилдофа; нейролептики; резерпин; транквилизаторы; трициклические антидепрессанты; H1-блокаторы

Е. Снижение памяти: триазолам

Ж. Спутанность сознания: M-холиноблокаторы; амантадин; аминофиллин; антидепрессанты; бромиды; вигабатрин; изониазид; кортикостероиды; леводофа; метилдофа; пенициллины; ранитидин; сердечные гликозиды; транквилизаторы и снотворные; фенотиазины; циметидин

З. Шизофреноподобный психоз и параноидное состояние: амфетамины; бромиды; ингибиторы МАО; кортикостероиды; леводофа; ЛСД; трициклические антидепрессанты

А. Миопатии, миалгия: амфотерицин B; зидовудин; карбеноксолон; клофибрат; кортикостероиды; пероральные контрацептивы; хлорохин; циметидин

Б. Остеомаляция: алюминия гидроксид; глутетимид; противосудорожные средства

В. Остеопороз: гепарин; кортикостероиды

Г. Подагра

Д. Рабдомиолиз: гемфиброзил; ловастатин

Е. Разрывы сухожилий и связок: фторхинолоны

Как нам представляется, для повседневной практики достаточно класси­фицировать следующие формы медикаментозных ослож­нений и реакций: 1. Общие реакции организма. 2. Пора­жение органов и тканей (кожи и слизистых, респиратор­ного тракта, сердечно-сосудистой и других систем). 3. Медикаментозный тератогенез и онкогенез. 4. Нару­шение экологии микробов. 5. Побочные действия ле­карств.

Мы в свое время (Белозеров Е.С., 1982) предложили патогенетическую классификацию медикаментозных осложнений, включающую:

Лекарственную аллергию:

а) немедленного типа

анафилактический шок

отек Квинке

крапивница

б) замедленного типа

поражение кожи и слизистых (синдром Лайелла)

поражение внутренних органов (гепатит, нефрит и др.)

поражение нервной, кроветворной и других систем

системные реакции

Токсические реакции

Биологические реакции

а) нарушение экологии

микроорганизмов (дисбактериоз, кандидоз и др.)

б) иммуносупрессия

в) лекарственная зависимость (наркомания)

г) лекарственная устойчивость

Лекарственный тератогенез

Лекарственный канцерогенез.

С клинической позиции мы считали целесообразным при классификации исходить из органопатологии, обусловленной побочными эффектами лекарственной терапии (табл. 2 ).

Таблица 2

Клиническая классификация медикаментозных осложнений (Белозеров Е. С., 1982)

Таким образом, не только отсут­ствует единая классификация побочных реакций и ослож­нений медикаментозной терапии, но не решены также вопросы терминологии. В последнее время, правда, не­сколько определилось понятие «лекарственная болезнь», в рамки которого включаются различные по природе ме­дикаментозные осложнения с единым иммуноаллергическим механизмом развития. Намечаются попытки раз­граничить токсические эффекты лекарственных средств от побочных реакций на основании неожиданности, не-предусмотренности последних, в то время как первые обусловлены самой структурой медикамента.

Необходимо дальнейшее изучение патогенеза медика­ментозных осложнений и побочных реакций, обобщение накопленных фактов, которые позволят разработать классификации и четко определить отдельные по­нятия.

А.В. Мурзич, М.А. Голубев, А.Д. Кручинин (1999) механизмы побочных действий лекарств классифицируют следующим образом:

I. Токсические реакции.

1. Передозировка лекарственных препаратов. Она наиболее часто встречается в терапевтической практике. При назначении медикаментов детям дозы препаратов, рекомендуемые для приема, рассчитываются, исходя из возраста, роста, веса ребенка. В общей терапевтической практике дозы применения препаратов ориентированы на усредненного человека, а схемы предполагают 3-4-х кратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата.

2. Токсические реакции от терапевтических доз, связанные с генетически обусловленным замедленным метаболизмом лекарств. Клинические проявления интоксикации у таких лиц разнообразны и могут выражаться и в кожных высыпаниях, ошибочно принимаемых за аллергию.

3. Токсические реакции, связанные с функциональной недостаточностью печени и почек. При нарушении функционирования гепатобилиарной системы происходит изменение метаболизма препаратов с образованием более токсичных, чем сам препарат радикалов. Неполноценность функции почек приводит к длительному персистированию медикаментов (или продуктов их метаболизма) в организме.

4. Ятрогенно обусловленные реакции (полипрагмазия при лечении, например, инфаркта миокарда, когда пациент применяет более 3-5-ти препаратов; кровотечение при одновременном назначении варфарина и циметидина).

5. Отдаленные токсические эффекты - тератогенный, канцерогенный, ортотоксический и др.

II. Нежелательное действие, обусловленное фармакологическими свойствами препаратов (лейкопения от приема цитостатиков, седативный эффект антигистаминных препаратов и др.).

III. Парадоксальные эффекты, например, состояние возбуждения при приеме димедрола.

IV. Реакции, связанные с нарушением чувствительности рецепторов клеток при нейроэндокринных нарушениях.

V. Суперинфекции и дисбактериозы. Они непосредственного отношения к аллергии не имеют, но при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта происходит повышенное всасывание промежуточных продуктов распада пищевых и лекарственных препаратов, что может привести к массивному выделению медиаторов (гистамина, серотонина, брадикинина и др.).

VI. Реакции, связанные с массивным бактериолизом. Развитие реакции Яриша-Герсгеймера, описанной при лечении сифилиса ртутью, связывают с массивной гибелью спирохет и высвобождением эндотоксинов. Клинически реакция проявляется в виде озноба, повышения температуры тела, появления местных отеков, кожных высыпаний, лимфаденопатии, головной боли. В последующие годы реакции такого типа были описаны при лечении пенициллином сифилиса и лептоспироза, левомицетином - бруцеллеза, тетрациклином - возвратного тифа, амфотерицином - аспергиллеза. Никакого отношения к аллергии эти реакции не имеют и при продолжении лечения препаратом проходят.

VII. Психогенные реакции. Чаще они наблюдаются у лиц, однократно имевших реакцию на медикамент, после чего у них развивается "непереносимость" на все или большинство препаратов различных классов. Зачастую это проявляется в виде вегетативных кризов, сопровождается жалобами на головокружение, головную боль, слабость, потливость, приливы и т.п. Данные симптомы ничего общего с аллергией не имеют, целиком зависят от лабильности психики больного.

VIII. Реакции, возникающие при неправильном введении препаратов, например, эмболические после введения депо-препаратов пенициллина.

IX. Необычные реакции (отличные от фармакологических), обусловленные энзимопатиями и псевдоаллергиями. В развитии этих реакций большую роль играет непосредственное прямое действие лекарств на тучные клетки и высвобождение гистамина и других медиаторов. Этот эффект дозозависимый, т.е., чем больше доза препарата, тем выше концентрация гистамина в крови и тканях, тем ярче клиническая картина.

X. Истинные аллергические реакции - только те реакции на лекарства, которые обусловлены реакциями антиген-антитело или антиген – сенсибилизированный лимфоцит. Эти реакции обычно непредсказуемы, не связаны с фармакологическим действием и, обычно, дозонезависимы.

Н.Г. Астафьева, Л.А. Горячкина (1999) при рассмотрении осложнений фармакотерапии используют следующие основные термины: