"Эффективность Ронколейкина при лечении иммунодефицитов различной этиологии"

1. Попович А.М. (Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования).
Достижения и перспективы клинического применения Ронколейкина^® при лечении иммунодефицитов различной этиологии.

2. Новиков Д.К. (Витебский медицинский университет, Беларусь).
Обоснование и принципы иммунокорригирующей терапии и иммунореабилитация.

3. Степанов А.В., Добрынин В.М., Цикаришвили Г.В., Хлопунова О.В., Марков С.В. (НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ, Санкт-Петербург).
Эффективность Ронколейкина^® при бактериальных и вирусных инфекциях в эксперименте.

4. Басек Т.С., Елькин А.В., Кноринг Б.Е., Кобак М.Э., Кириллов Ю.В. ( ГУ НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, Санкт-Петербург).
Иммунокоррекция Ронколейкином^® больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких.

5. Шапорова Н.Л. (СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова).
Опыт применения Ронколейкина^® в терапии больных гормонозависимой бронхиальной астмой тяжелого течения.

6. Жданов К.В., Гусев Д.А. (Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург).
Предварительные результаты терапевтической эффективности Ронколейкина^® у больных хроническим вирусным гепатитом С.

7. Стебунова Т.К., Бабаченко И.В., Тимченко В.Н., Калинина Н.М. (Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия, ВЦЭРМ МЧС РФ).
Эффективность цитокинотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкином^®) детей, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза.

8. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Солдатова И.Г., Симбирцев А.С, Котов А.Ю., Ищенко А.М., Жахов А.В., Синева С.А. (Российский государственный медицинский университет, Москва; ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург).
Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии Ронколейкином^® в комплексной терапии неонатального сепсиса.

9. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., Сморчков А.А. (Центр простатологии, Санкт-Петербург).
Применение Ронколейкина^® в комплексной терапии хронической хламидийной урогенитальной инфекции.

10. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., Рыльчиков И.В., Сморчков А.А. (Центр простатологии, Санкт-Петербург).
Использование Ронколейкина^® в терапии рецидивирующего генитального герпеса.

11. Крамарева Н.Л. (НИИ акушерства и гинекологии им. Отта РАМН, Санкт-Петербург).
Локальная продукция цитокинов у больных наружным генитальным эндометриозом.

12. Молчанов О.Е. (Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт, Санкт-Петербург).
Особенности дозовых режимов рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 при лечении диссеминированных форм злокачественных новообразований.

13. Козлов В.А., Смолянинов А.Б.(НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск; Военно-медицинская академия, городская больница №20, Санкт-Петербург).
Мобилизация цитокинами аутологичных стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда.

Попович А.М.
СПбМАПО

Особенности исторического развития нашей страны существенно затронули развитие многих фундаментальных и прикладных медико-биологических наук, что привело к значительному отставанию внедрения современных достижений биотехнологии и генной инженерии в отечественную практическую медицину. В результате, мы наблюдаем в настоящее время в России и в странах бывшего СНГ слабое развитие собственных биотехнологических производств и, соответственно, лекарственной базы иммунологических препаратов. Кроме этого, существенным фактором сдерживания развития современной клинической иммунологии в нашей стране являются возникающие объективные трудности в работе практических врачей из-за недоступности для пациетов зарубежных иммуномодулирующих препаратов ввиду их высокой стоимости, отсутствия единых стандартных алгоритмов диагностики и лечения заболеваний, связанных с нарушениями иммунитета, недостаточным уровнем профессиональной подготовки врачей в медВУЗах и курсах повышения квалификации по специальности «аллергология-иммунология», выраженным кадровым дефицитом врачей-иммунологов.

Несмотря на это, с середины 80-х годов прошлого века медико-биотехнологическая фирма ООО «Биотех», организованная на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского Государственного университета, успешно занимается разработкой современных высокоэффективных рекомбинантных иммуномодуляторов на основе непатогенных штаммов дрожжей-сахаромицетов. Первым таким препаратом был рекомбинантный дрожжевой Интерлейкин-2 (ИЛ-2) человека, получивший торговое название Ронколейкин^®.

Из истории иммунологии всем известно, что у человека иммунный медиатор ИЛ-2 впервые был описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток, а очищен и охарактеризован в 1980 г. В 1983 году впервые в мире был клонирован ген ИЛ-2. Сотрудниками ООО «Биотех» уже к 1988 году был создан биотехнологический препарат рекомбинантного ИЛ-2 (рИЛ-2), готовый к проведению доклинических испытаний. Способ получения рекомбинантного ИЛ-2 в клетках дрожжей и штамм-продуцент были запатентованы (дата приоритета 24.03.1992). Препарат в дальнейшем прошел все необходимые стадии доклинических и клинических испытаний. Ронколейкин^® зарегистрирован в Российской Федерации и разрешён для медицинского применения и промышленного выпуска Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 249 от 31 августа 1995 г.

Практика более чем 8-летнего использования Ронколейкина^® в отечественной клинической медицине выявила наш приоритет во многих областях цитокиновой иммунокорригирующей терапии рИЛ-2 даже по сравнению с зарубежными странами с высокотехнологичной медициной. В частности, в настоящее время в США и в странах Западной Европы сфера применения рИЛ-2 ограничивается только онкологическими заболеваниями и ВИЧ инфекцией. В России еще в 1995 году был получен патент на способ лечения иммуносупрессии при сепсисе с помощью Ронколейкина^® (дата приоритета 28.03.1995), в период, когда на Западе при сепсисе активно пропагандировалась антицитокиновая терапия. Сейчас у нас в стране Ронколейкин^® эффективно применяется для лечения иммунодефицитов при следующих заболеваниях: инфекциях (сепсисе, различных гнойных хирургических инфекциях, иммунодефицитах после тяжелых травм и операций, кишечных инфекциях, гепатитах, СПИДе, герпесвирусных инфекциях, инфекциях передаваемых половым путем, туберкулезе, грибковых и паразитарных инфекциях, пневмониях), онкологических заболеваниях (почечно-клеточном раке, меланоме, опухолях мочевого пузыря, опухолях головного мозга, опухолях кроветворной системы, метастатическом плеврите, раке молочной железы, опухолях ЖКТ, яичников), аллергических заболеваниях (бронхиальной астме), вторичных иммунодефицитах вследствие перенесенного радиационного облучения, химиотерапии в онкологии, цитостатической терапии при аутоиммунных заболеваниях, синдроме хронической усталости. Сейчас предложено применение и разработаны методические рекомендации по иммунокорригирующей терапии Ронколейкином^® при тяжелом остром респираторном синдроме вследствие атипичной коронавирусной инфекции.

Столь обширная сфера практического использования Ронколейкина^® в нашей стране в сравнении с Западными странами объясняется двумя основными факторами: 1) высокой безопасностью и малым количеством побочных эффектов отечественного рИЛ-2 ввиду особенностей технологии производства; 2) низкой потребильской стоимостью препарата.

Зарубежные аналоги рИЛ-2 (Proleukin, Aldesleukin, Teceleukin, Macrolin IL-2, Bioleukin) созданы на основе бактериального продуцента E.coli, являются белком-мутеином (отличаются от эндогенного ИЛ-2 по аминокислотной последовательности), имеют большое количество побочных эффектов, значительно ограничивающих применение препарата. Стоимость зарубежных аналогов рИЛ-2 в десятки раз выше отечественного Ронколейкина^®.

В чем же причина успеха отечественного иммуномодулятора Ронколейкина^®?

Ронколейкин^® создан на основе продуцента непатогенных штаммов дрожжей-сахаромицетов Saccharomyces cerevisiae. В результате этой технологии производства получается рИЛ-2, идентичный по аминокислотной последовательности пептидному фрагменту эндогенного человеческого ИЛ-2 и обладающий значительно меньшим количеством побочных эффектов. Кроме этого, технология производства на основе дрожжевого продуцента является намного более экономичной по сравнению с продуцентом на основе E.coli, поэтому конечная стоимость препарата для потребителя ниже, чем у зарубежных аналогов.

Около одного года назад на мировом рынке биотехнологических иммуномодуляторов появился новый препарат рИЛ-2 под торговым названием Albuleukin (albumin-interleukin-2, Human Genome Sciences, Inc.) созданный на основе продуцента, идентичного продуценту Ронколейкина^® (Saccharomyces cerevisiae), что еще раз подтверждает признание такой технологии производства рИЛ-2 не только у нас в стране, но и в высокотехнологичных государствах Запада.

Необходимо отметить накопленный большой практический и научный опыт применения Ронколейкина^® за 8 лет в нашей стране. По результатам предварительного анализа за этот период времени препарат получили около 200 000 пациентов с различными видами иммунодефицитных состояний. Препарат сейчас уже используется в 157 городах России, практически во всех регионах, областных центрах и столицах автономных образований России. Информация о Ронколейкине^® опубликована в Регистре Лекарственных Средств России. Препарат, кроме России, в настоящее время также зарегистрирован в Белоруссии (1997), Казахстане (2000), Грузии (2000), Узбекистане (2003). Сейчас Ронколейкин^® проходит регистрацию на Украине, в Киргизии, Молдавии. За период применения Ронколейкина^® в клинической практике в России научные данные об эффективности препарата при различных иммунодефицитах использованы при защите 7 диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 73 диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, в написании более 20 монографий и 300 научных статей в 15 ведущих отечественных и зарубежных журналах по проблемам иммунологии, онкологии, инфекционной патологии.

Ронколейкин^® применялся и проходил клинические испытания в ведущих медицинских научно-исследовательских, лечебных, учебных заведениях России: в Москве - ВОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН, Институте хирургии имени А.В.Вишневского РАМН, Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко, НИИ скорой помощи имени Н.В.Склифосовского, МОНИКИ имени М.Ф.Владимирского и др., в Санкт-Петербурге - Институте скорой помощи имени И.И.Джанелидзе, Военно-Медицинской академии, СПб ГМУ имени И.П.Павлова, СПб МАПО, НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова, ЦНИИРРИ МЗ РФ и др., в Новосибирском институте клинической иммунологии СО РАМН.

Для того, чтобы охарактеризовать иммунокорригирующую эффективность Ронколейкина^® при различных видах заболеваний необходимо остановиться на некоторых главных механизмах иммунных эффектов эндогенного ИЛ-2.

ИЛ-2 относится к семейству цитокинов-гематопоэтинов, представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 15000 (в гликолизированной форме 17000-22000).

Основная иммунологическая роль ИЛ-2 заключается в регуляции специфического (антигензависимого) иммунного ответа за счет стимуляции пролиферации и дифференцировки иммунных клеток, участвующих в его реализации.

Экспрессия гена ИЛ-2 происходит параллельно с активацией клетки, достигает максимума через 8-16 часов и прекращается через сутки. Секреция ИЛ-2 выявляется через 3-4 ч после стимуляции, достигает пика через 8-12 ч (раньше секреции других лимфокинов) и прекращается через 24 ч. In vivo синтез ИЛ-2 достигает максимума через 1-3 сут после иммунизации и сохраняется в течение 12 сут.

Основными эндогенными продуцентами ИЛ-2 являются CD4+ - активированные Th1 (90%), СD8+ (10%).

Высокоаффинный рецептор для ИЛ-2 состит из 3 цепей: легкая a цепь (CD25), тяжелая b цепь (CD122) и g цепь (p64,CD132). a цепь связывает лиганд, b и g цепи - обеспечивают проведение сигнала. В некоторых случаях комбинация b и g цепи формирует рецептор промежуточной аффинности, функционирующий, например, на NK-клетках.

Комплекс ИЛ-2 с высокоаффинным рецептором поглощается клеткой (интернализуется), перемещается в лизосомы и через 1 ч определяется в ядре. При этом индуцируется синтез не менее 10 белков и фосфорилирование по тирозину ряда белков, в том числе b цепи рецептора.

ИЛ-2 обладает относительно узким спектром мишеней и объектов: Т- и В-лимфоциты, NK-клетки. Является для них фактором роста и дифференцировки. ИЛ-2 способствует реализации функции Т-хелперов, усиливая выработку g - интерферона, препятствует развитию иммунологической толерантности, способен ее отменять. ИЛ-2 служит ростовым и дифференцировочным фактором для Т-киллеров. На В-лимфоциты ИЛ-2 действует как один из ростовых факторов, может повышать синтез IgM, IgG, IgA, в некоторых случаях позволяет обойти Ir-генный контроль антителообразования. ИЛ-2 при воздействии на NK-клетки увеличивает их цитотоксическую активность и расширяет спектр их цитотоксического действия. ИЛ-2 воздействует также на моноциты, усиливая генерацию активных форм кислорода и перекисей, а также на процесс кроветворения. Он повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения, способствует развитию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

При оценке иммунодефицитов, обусловленных нарушением эндогенной продукции ИЛ-2, для выработки тактики их коррекции необходимо всегда учитывать не только сам факт нарушения продукции ИЛ-2, но и причины и факторы, влияющие на эндогенную продукцию ИЛ-2. Точные сведения о значении конкретных механизмов для регуляции иммунного ответа цитокинами были получены на модели нокаута генов цитокинов и их рецепторов. Например, отключение гена ИЛ-2 вызывает отнюдь не нарушение функций Т-лимфоцитов, а приводит к резкому снижению пролиферации Т-лимфоцитов, их досрочному апоптозу, развитию гемолитической анемии, хронического энтероколита, повышение уровня IgG1 и IgE. Мутация гена b - цепи рецептора для ИЛ-2 приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, а удаление гена g цепи, общей для рецепторов Т-ростовых факторов, обуславливает развитие тяжелого комбинированного иммунодефицита, характерного для отключения гена ИЛ-7: развитие лимфопении, опустошение лимфоидных органов, в том числе тимуса, блокада развития В-клеток, нарушение развития Т- и В-клеток. В результате можно сделать вывод, что те или иные нарушения, связанные с продукцией ИЛ-2 или экпрессией к нему рецепторов могут приводить к различным видам иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний.

Вторичные иммунодефициты, как возникающие в результате инфекций, так онкологических заболеваний, радиационного поражения объединяет одна главная черта - недостаточность Т-клеточного звена иммунитета и эндогенной продукции ИЛ-2. При инфекциях распространенный универсальный механизм повреждения иммунной системы- гиперстимуляция иммунной системы суперантигенами патогенов, затем массовая поликлональная гибель активированных лимфоцитов на фоне полной неспособности элиминировать возбудителя (сепсис, СПИД, герпесвирусные инфекции). При онкологических заболеваниях - уход из-под иммунологического надзора, прогрессирование несостоятельности специфического иммунного ответа. При радиационном поражении - массовая гибель иммунокомпетентных клеток, нарушение миелопоэза, затем развитие инфекций и онкозаболеваний вследствие нарушения специфического иммуннного ответа. Сейчас уже общеизвестно, что при всех этих патологических процессах происходит нарушение нормальной деятельности цитокиновой регуляции иммуннного ответа, что приводит в конечном итоге сначала к нарушению функции иммунокомпетентных клеток, затем к их повреждению. Своевременное и грамотное вмешательство врача, владеющего цитокиновой и антицитокиновой терапией может остановить иммунопатологический процесс и направить его в нужное русло.

Иммунокорригирующие препараты на основе рекомбинантного ИЛ-2 играют ключевую роль при лечении иммунопатологических процессов, связанных с инфекциями (бактериальными, вирусными), онкопатологией, воспалительными заболеваниями, а также аллергическими заболеваниями - в первую очередь там, где речь идет о воздействии на CD4+, регуляции Th1/Th2, NK клетки.

В настоящее время на основании 8 летнего опыта примения Ронколейкина^®, а также анализа современных научных литературных данных выделим главные особенности вторичных иммунодефицитов при некоторых заболеваниях и иммунотерапевтические механизмы рекомбинантного ИЛ-2:

СПИД. Прямое цитопатогенное действие ВИЧ на CD4+ лимфоциты, конкурентная блокада корецептора CD4 растворимым белком ВИЧ gp120, суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную активацию и апоптоз Т-лимфоцитов, комплекс qp120 c CD4 превращает их в мишень для ЦТЛ и АЗКЦТ, ухудшение функции NK клеток, присоединение оппортунистических инфекций усугубляющих иммунодефицит. Применение рИЛ-2 приводит к ликвидации эндогенного дефицита ИЛ-2, подавлению экспрессии первичной рецепции ВИЧ на CD4+, лучшей выживаемости CD4+ лимфоцитов вследствие снижения апоптоза, увеличивает количество CD4+ за счет улучшения их пролиферации и дифференцировки, нормализует баланс Th1/Th2, усиливает функцию NK клеток.

Сепсис. Цитокиновый взрыв и поликлональная стимуляция бактериальными и эндогенными суперантигенами приводят к массовой поликлональной гибели лимфицитов и длительному функциональному «иммунному параличу», что создает условия для усугубления иммунодефицита на фоне прогрессирования инфекции и полиорганной несостоятельности. Значительно снижается эндогенная продукция ИЛ-2, гемопоэтинов, противовоспалительных цитокинов, иммуноглобулинов, уменьшается количество CD4+, CD8+, B-лимфоцитов, NК-клеток. Применение рИЛ-2 в стадии «иммунного паралича» приводит к ликвидации эндогенного дефицита ИЛ-2, лучшей выживаемости CD4+ и CD8+ лимфоцитов вследствие снижения апоптоза, увеличивает количество CD4+ за счет улучшения их пролиферации и дифференцировки, нормализует баланс Th1/Th2, усиливает функцию NK клеток, повышает синтез антител В-лимфоцитами.

Гнойно-септические заболевания в хирургии. Нарушается функция антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, моноцитов), регуляция антигенспецифического иммунного ответа (CD4+, CD8+), страдает продукция защитных иммуноглобулинов В-клетками, происходит избыточная продукция провоспалительных цитокинов. Применение рИЛ-2 позитивно воздействует на указанные иммунологические нарушения. Целесообразно сочетать иммунотерапию рИЛ-2 с антибактериальной терапией.

Онкологические заболевания. Опухоль имеет собственные механизмы «ускользания» от иммунологического надзора организма и способна блокировать антигенспецифический иммунный ответ, переключать иммунный ответ, вызывать снижение эндогенного синтеза ИЛ-2, функции NK-клеток. Применение рИЛ-2 может преодолеть толерантность иммунной системы к опухоли, приводит к ликвидации эндогенного дефицита ИЛ-2, активации NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает апоптоз иммунных клеток.

Вирусные инфекции (гепатит, герпесвирусные инфекции). Прямое цитопатогенное действие вирусов на иммунокомпетентные клетки, суперантигены вирусов индуцируют поликлональную активацию лимфоцитов и усиливают их апоптоз, зараженные лимфоциты становятся мишенями для ЦТЛ, снижается эндогенная продукция ИЛ-2, функция NK-клеток. Применение рИЛ-2 приводит к ликвидации эндогенного дефицита ИЛ-2, лучшей выживаемости CD4+ лимфоцитов вследствие снижения апоптоза, увеличивает количество CD4+ за счет улучшения их пролиферации и дифференцировки, нормализует баланс Th1/Th2, усиливает функцию NK клеток. Необходимо проведение базисной противовирусной терапии.

Хламидийная инфекция. При длительных рецидивирующих формах урогенитальной хламидийной инфекции неэффективность традиционной терапии связана: 1) с нечувствительностью полиморфных форм хламидий к антибактериальной терапии, 2) несостоятельностью клеточного иммунного ответа из-за нарушения баланса Th1/Th2, несостоятельностью гуморального иммунного ответа из-за изменчивости и структурных особенностей возбудителя, 3) часто развиваются аутоиммунные нарушения (синдром Рейтера). Большинство неспецифических иммуномодуляторов неэффективно из-за неспособности нормализовать баланс Th1/Th2 и преодолеть иммунологическую толерантность. Применение рИЛ-2 позволяет восстановить нормальную регуляцию иммунного ответа, преодолеть толерантность, способствует профилактике дальнейших аутоиммунных осложнений.

Аллергические заболевания. Нарушен баланс Th1/Th2, снижена продукция гамма-интерферона, сопутствующие вирусные, грибковые, паразитарные и бактериальные инфекции усугубляют течение аллергии. Примение рИЛ-2 позволяет восстановить баланс Th1/Th2, продукцию гамма-интерферона, дифференцировку В-клеток и продукцию иммуноглобулинов.

Принципы проведения иммунотерапии рекомбинантными цитокинами:

• Определение патогенетически обоснованных показаний и цели иммунотерапии (профилактика, стимуляция, заместительная терапия).
• Оценка абсолютных и относительных противопоказаний к цитокиновой терапии, возможных побочных эффектов и реакций.
• Составление программы цитокиновой терапии и ее лабораторного мониторинга. Корректировка базисной терапии в зависимости от плана цитокиновой терапии.
• Оценка эффективности проведенной цитокиновой терапии.

  Перспективы изучения и внедрения Ронколейкина^® в России: сейчас начаты рандомизированные многоцентровые клинические исследования в 10 клиниках России по проблеме иммунокорригирующей терапии Ронколейкином^® при тяжелом сепсисе, согласовано проведение рандомизированных многоцентровых клинических исследований эффективности иммунокорригирующей терапии Ронколейкином^® при туберкулезе.

  Вывод: применение Ронколейкина^® в комплексной терапии инфекций, онкозаболеваний, экзогенных вторичных иммунодефицитов различной этиологии позволяет решить проблемы, которые не удается решить обычными средствами базисной терапии.

  Обоснование и принципы иммунокорригирующей терапии и иммунореабилитация

  Новиков Д.К.
  Витебский медицинский университет, Беларусь

  1. Основные виды иммунокорригирующей терапии
  Различные виды иммунопатологии: аллергические и аутоаллергические заболевания, иммунодефицитные болезни и синдромы, протекающие в виде рецидивов инфекционно-воспалительных процессов, возникают как следствие транзиторных и стойких иммуномодуляций под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды [1-3]. Такие иммуномодуляции выявлены при обследовании больных с различными заболеваниями (бронхолегочными, аутоаллергическими, хроническими воспалительными и др.). Вне зависимости от конкретного клинического диагноза, а больше в связи с определенной тяжестью болезни, как правило, выявлялись Т-лимфоцитопенический синдром, дисиммуноглобулинемии, экспрессия активированных маркеров Т-субпопуляций, стимуляция или угнетение фагоцитоза и другие изменения иммунного статуса, что в целом отражало синдромы стойкой иммуномодуляции [4-10]. Естественны попытки, воздействуя на эти иммуномодуляции, купировать патологический процесс [8, 12-15].

  Иммунотерапия (ИТ) как понятие объединяет различные способы воздействия на систему иммунитета (СИ) с целью прекращения патологического процесса в организме.

  Иммунопрофилактика (ИП) включает похожие воздействия, используемые для предупреждения возникновения заболеваний или их рецидивов. Обычно она исползуется для предупреждения инфекций у здоровых людей в виде вакцинопрофилактики. Другой ее вариант - профилактика рецидивов аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, поллинозов и др.) путем аллерговакцинации [7]. Ранее иммунотерапией и иммунопрофилактикой считали только такие методы лечения, при которых использовались специфические биологические средства: антигены, вакцины, анатоксины, аллергены, иммуноглобулины и другие. Несмотря на то, что появившиеся новые химические препараты, активно действующие на различные звенья СИ, отличаются происхождением и механизмом действия, их тоже относят к иммунотерапевтическим средствам (ИТС).

  Иммунокоррекция (ИК) - совокупность методов лечения, обеспечивающих исправление дефектов в СИ. Этим понятием подчеркивается целенаправленность применяемых средств на коррекцию, восстановление иммунореактивности, хотя эти средства и методы могут ничем не отличаться от иммунотерапевтических. однако иммунокоррекция включает и такие способы не терапевтического восстановления или угнетения иммунореактивности как реконструктивные операции - пересадку органов и клеток системы иммунитета и, наоборот, удаление органов, клеток, молекул СИ у больных. Пересадки тимуса, костного мозга и особенно генная терапия иммунодефицитов (например, дефицита аденозиндезаминазы) - наиболее яркие примеры иммунокоррекции.

  Иммуномодуляция (ИМ) - обычно временное повышение или снижение тех или других показателей иммунологической реактивности. Круг веществ, обладающих иммуномодулирующими свойствами, непрерывно растет [8, 19, 20]. Часто такие свойства находят у препаратов, ранее использовавшихся с иной целью - для лечения некоторых заболеваний. Это указывает на то, что система иммунитета высокотропна к различным веществам, особенно ксенобиотикам, попадающим в организм. Они или продукты их биотрансформации взаимодействуют с рецепторами клеток и внеклеточными факторами СИ и вызывают сдвиги показателей иммунологической реактивности, полезность или вредность которых можно оценить лишь в конкретной ситуации.

  Иммунореабилитация (ИР) - комплекс иммунологических, иммунокоррегирующих, иммунопрофилактических, социальных, экологических, биомедицинских мероприятий, направленных на восстановление измененной иммунологической реактивности больного или популяции определенного континента населения. Назначение иммунокоррегирующих, иммуномодулирующих средств всегда должно обосновываться как клиническими, так и лабораторными данными обследования больного [3, 8]. Оно зависит от тяжести заболевания и его течения - острого, хронического. Выбор иммуномодулирующих средств не всегда достаточно логичен, так как они обладают более широким спектром воздействия на организм, чем то, о котором можно было бы судить по их происхождению и аннотационным данным. Система иммунитета едина и изменения ее одних показателей, как правило, индуцируют другие изменения.

  Каждый возрастной период требует особых подходов к ИТ и ИР, связанных с особенностями возрастной иммунопатологии: у детей это врожденная иммунопатология и иммунодефициты (ИД), реализуемые как вирусно-бактериальные процессы; в юношеский период - это особенности дальнейшего становления системы иммунитета, в среднем возрасте - профессиональные и экологические виды патологии; в пожилом возрасте преобладают системно-соматические, комбинированные нарушения [2, 11, 24].
  Основные цели иммунотерапии и иммунокоррекции:

• повышение сниженной иммунологической реактивности и замещение недостающих факторов СИ при иммунодефицитах;
• угнетение повышенной реактивности при аллергии и аутоаллергии. В связи с особенностями иммунотерапии и иммунопрофилактики разных заболеваний необходимо выделить следующие ее группы:
  1) иммунотерапия заболеваний с повышенной реактивностью (аллергические и аутоиммунные болезни);
  2) иммунокоррекция первичных и вторичных иммунодефицитных болезней;
  3) иммунотерапия опухолей и лимфопролиферативных заболеваний;
  4) иммунотерапия посттрансплантационных реакций;
  5) иммунокоррекция нарушений репродукции.

  Иммунотерапевтический эффект можно получить путем применения специфических или неспецифических средств.

  По характеру действия на систему иммунитета различают [2, 8] следующие виды ИТ и ИП:

  Стимулирующие - используются для активации реакций иммунитета в здоровом организме для предупреждения инфекционных заболеваний и при иммунодефицитах.

  Подавляющие - применяются для угнетения иммунных реакций при аллергии и аутоаллергических (аутоиммунных) заболеваниях.

  Специфические - используются препараты антигенов или антител специфичные по отношению к возбудителю или антигену.

  Неспецифические включают воздействия на систему иммунитета химических веществ, физических факторов и антигенов, неспецифичных по отношению к возникшему патологическому процессу.

  По механизму действия различают активную ИТ и ИП, когда система иммунитета активно отвечает на введенный препарат (обычно на антигены, вакцины) и пассивную ИТ и ИП, когда в организм вводят готовые антитела в виде антисывороток или иммуноглобулинов.

  С учетом особенностей и механизмов действия лечебных средств можно выделить 5 видов специфической и 5 видов неспецифической ИТ и ИК [2, 8].

  Специфическая активная ИТ (САИ) приводит к стимуляции (стимулирующая) или супрессии (подавляющая) иммунных реакций. Она является наиболее «древним» видом и тесно связана с ИП инфекционных и других заболеваний. Однако между ними имеются различия. ИТ применяется в период развития заболеваний, когда организм уже реагирует на агент-возбудитель патологического процесса, тогда как ИП основывается на предупреждении заболевания и стимуляция иммунной системы должна осуществляться до контакта с возбудителем.

  Для стимулирующей САИ применяются вакцины, анатоксины, антигены.

  Специфическая подавляющая активная ИТ (ПАИ) основывается на индукции толерантности к антигену, десенсибилизации или гипосенсибилизации. Толерантность к антигену - пока экспериментальный феномен и наблюдается при введении его в организм в эмбриональный или ранний постнатальный период, а также при резком угнетении иммунных реакций на фоне иммунодепрессивной терапии.

  Специфическая адоптивная ИТ заключается в том, что СИ реципиента получает готовую антигенспецифическую информацию, поэтому этот вид иммунотерапии называют "воспринимающей" (адоптивной). Среди препаратов, способных передавать антигенспецифическую информацию, известен антигенспецифический «фактор переноса».

  Специфическая пассивная ИТ (СПИ) может быть заместительной и подавляющей. Применяется пять основных видов неспецифической ИТ. Неспецифическая активная ИТ (НАИ) делится на стимулирующую и подавляющую (иммуносупрессивную).

  Стимулирующая НАИ включает применение довольно большого круга веществ и факторов. Их можно условно разделить на 3 группы: биологические, химические, физические. Большинство этих средств обладает свойствами адъювантов и иммуномодуляторов - неспецифических усилителей иммунных реакций. Они могут быть использованы лишь при сохраненной функциональной активности системы иммунитета.

  Подавляющая НАИ нашла наибольшее применение в аллергологии, где используются медиаторы и иммуноглобулины с целью десенсибилизации. У больных они вызывают активацию антимедиаторов (ферментов и др.) и супрессивных механизмов аллергической реакции. С этой целью перспективно применение цитокинов - «иммунизация» некоторыми из них может подавить аллергические и аутоаллергические реакции. Для этого могут быть использованы или цитокины воспаления - ИЛ-1, ФНОa, или «пролиферативные» - ИЛ-2, или «стимуляторы аллергии» - ИЛ-4, ИЛ-5.

  Неспецифическая адоптивная стимулирующая ИТ заключается в восприятии СИ реципиента специфических стимулирующих сигналов от гормонов и других факторов СИ, введенных извне. Такие эффекты свойственны гормонам тимуса и цитокинам Т- и В- лимфоцитов [8, 24, 26, 27].

  Неспецифическая пассивная ИТ (НПИ) может быть стимулирующей или подавляющей.

  Заместительная НПИ характеризуется тем, что готовые неспецифические факторы иммунитета и клетки вводятся больному, у которого имеется их недостаточность. Для этой цели помимо иммуноглобулинов, стали широко использовать цитокины, в частности, интерлейкины. Они могут возмещать недостающие регуляторные факторы и тем усиливать иммунные реакции.

  Для подавляющей, или иммуносупресивной НПИ, используются различные вещества и способы, угнетающие все или отдельные (индуктивную, пролиферативную, эффекторную) фазы иммунного ответа. Такими веществами являются глюкокортикостероиды, иммунодепрессивные и антимедиаторные и антицитокиновые средства.

  Причем наиболее перспективны препараты или моноклональные антитела (мАТ), избирательно подавляющие ключевые интерлейкины. Примером может служить циклоспорин А, угнетающий продукцию ИЛ-2.

  При анализе разных видов неспецифической иммунокорригирующей терапии становится очевидным, что как для стимулирующих, так и для подавляющих вариантов наиболее перспективно применение интерлейкинов - регуляторов СИ.

  Приведенная классификация видов ИТ во многом ориентировочна, так как в зависимости от условий и доз воздействующего агента можно вызвать как стимуляцию, так и угнетение ряда показателей СИ. Более того, механизмы перечисленных видов ИТ гораздо сложнее и не ограничиваются только, например, замещением недостающих факторов иммунитета при пассивной ИТ, а воздействуют на СИ организма, изменяют активность ее реагирующих звеньев. В этом смысле любое иммунотерапевтическое воздействие является модулятором реактивности организма, а применяемые для этого вещества и препараты - иммуномодуляторами.

  Если классифицировать ИТ по заболеваниям, то можно выделить: 1) первичных и вторичных иммунодефицитных болезней, сопровождаемых инфекциями; 2) ИТ неинфекционных заболеваний: с повышенной реактивностью (аллергические и аутоаллергические болезни); опухолей и имфопролиферативных заболеваний; посттрансплантационных реакций; нарушений репродукции.

  По особенностям применения ИТ может быть местной (регионарной), комбинированной и монотерапией [1, 2, 18]. Общая ИТ заключается в том, что препарат или другой агент, вводимый в организм, равномерно действует на всю СИ. При регионарной ИП препарат или воздействие применяется на местный очаг поражения, например, путем электрофореза вещества через кожу, путем ингаляций аэрозолей препаратов, промывания ими лакун миндалин, регионарной перфузии и т.д. [1, 29]. При этом, во-первых, уменьшается общее резорбтивное, иногда токсическое действие препаратов (кортикостероидов, иммунодепрессантов) на организм, во-вторых, осуществляется наиболее интенсивное их влияние на местный мукозальный иммунитет, нередко играющий ведущую роль в патологическом процессе, что особенно перспективно для цитокинотерапии.

  Комбинированная терапия в отличие от использования отдельных средств (монотерапия) включает как применение нескольких препаратов, действующих на разные звенья СИ, так и сочетание разных способов и средств общего и местного воздействия.

  2. Выбор средств, определение вида и способа иммунокоррекции

  Для правильного выбора метода ИТ и иммунокоррекции необходим точный диагноз вида, формы, варианта, степени тяжести заболевания. Поэтому назначению лечения предшествует общеклиническое и иммунологическое обследование, установление не только клинического, но и иммунологического диагноза.

  Успешная ИТ невозможна без иммунодиагностики, которая, во-первых, определяет показания к ИТ и ее вид, во-вторых, позволяет контролировать ее проведение, в-третьих, оценивать эффективность ИТ, в-четвертых, выяснить необходимость поддерживающей ИТ и иммунореабилитации.

  Перед началом ИТ следует провести оценку иммунного статуса, т.е. объективно выявить то звено СИ, нарушение в котором вызвало заболевание и его рецидивирование [2, 3].

  Средств, избирательно влияющих на те или другие звенья иммунологической системы мало, и, хотя мы знаем, что некоторые из них действуют целенаправленно на Т- и В-лимфоциты, а также на макрофаги in vitro, или в эксперименте на животных, это вовсе не означает, что их терапевтический эффект у больных будет обусловлен только таким, а не каким -либо иным эффектом. Сказанное относится и к некоторым видам ИТ, которые традиционно принято считать направленными на возбудителя или его токсины. Эффект антимикробных антитоксических средств может быть обусловлен не только прямым бактерицидным (статическим) или токсиннейтрализующим действием, но и стимуляцией соответствующих субпопуляций лейкоцитов.

  Вопрос о назначении того или другого препарата решается на основании изучения характера нарушений иммунологической реактивности, для чего используются как обычная клинико-лабораторная диагностика, так и соответствующий набор иммунодиагностических методов [3].

  При необходимости иммуностимуляции или иммуносупрессии целесообразно предварительно испытать влияние применяемых средств на лейкоциты путем кожных проб и "окошек" у больных, а также в тестах in vitro. Это теститрование помогает в ряде случаев прогнозировать эффективность препарата и избежать возможных осложнений. Оказалось, что влияние препаратов на рецепторы лейкоцитов у больных различается.

  Мы обнаружили, что многие препараты (тималин, тактивин, левамизол и др.) в терапевтических дозах оказывали регулирующее влияние: они усиливали сниженную экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах больных, и наоборот, снижали ее при относительно нормальных показателях. Кроме того, эффект препаратов был неодинаков у разных индивидов, как у доноров, так и у больных. На лейкоциты одних больных препарат оказывал стимулирующий эффект, на лейкоциты других - угнетающий. Эффект от воздействия комплекса препаратов отличается от эффекта при действии их порознь. Следовательно, необходим подбор иммунокорректоров каждому конкретному больному путем оценки их эффекта на рецепторы и их функциональную активность лейкоцитов, продукцию иммуноглобулинов, цитокинов, метаболизма [2, 8].

  Однако данные о положительном влиянии препарата in vitro, к сожалению, не всегда подтверждаются эффективностью лечения [2, 8]. Препарат, стимулирующий увеличение Т-клеток in vitro, будет клинически эффективен лишь в тех случаях Т-лимфопении, когда она является главным патогенетическим механизмом заболевания, т.е. при Т-клеточной иммунодефицитной болезни. Такие заболевания сопровождаются наличием рецидивирующего инфекционного процесса, а лабораторно - значительным снижением уровня Т-клеток (уровень не выше 45%), исиммуноглобулинемией, нарушениями фагоцитоза.

  Однако следует учитывать, что эффекты иммуномодуляторов многогранны и итоговое их влияние in vivo обычно является следствием прямых и опосредованных эффектов не только на предполагаемые клетки-мишени СИ, но и на другие ее клетки, а также на эндокринную и нервную системы. Поэтому определить клиническую эффективность препарата можно лишь пробным лечением. Причем оценку этой эффективности следует проводить с помощью специально разработанных карт, в которых каждый симптом характеризуется баллами, а итог - суммой баллов, отражающей клиническое улучшение [8]. Данные лабораторной оценки ИС занимают важное место в характеристике состояния СИ и могут быть включены как составная ее часть или рассматриваться самостоятельно.

  Лабораторное применение ронколейкина^® для оценки иммунного статуса: см.ниже

  Клиническое улучшение и даже выздоровление не всегда сопровождаются нормализацией ИС. Его отклонения от нормы, особенно в случаях иммунодефицита, длительно сохраняются и требуют коррекции, т.е. иммунореабилитационных мероприятий, так как служат основой рецидива заболевания. Фактически при первичных и многих вторичных видах иммунодефицитов показана заместительная терапия многие годы, а, нередко, всю жизнь, поскольку достигнутый клинический эффект нестоек и через некоторое время исчезает.

  Основные клинические показания для иммунотерапии, иммунокоррекции и иммунореабилитации:

  Иммуностимуляция назначается при затяжных, вялотекущих патологических процессах, сопровождающихся сниженными показателями лейкоцитов, Т-, В-лимфоцитов, моноцитов-макрофагов, или гранулоцитов и комплемента. Эта терапия показана также при длительном лечении иммунодепрессивными средствами.

  Иммунодепрессивные методы применяются в основном при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, когда есть характерные для них изменения иммунного статуса в том числе увеличения уровня, соответствующих антител и высокая Т-клеточная сенсибилизация.

  Важно оценить соотношение вида ИТ с основными фазами иммунного ответа: индуктивной, пролиферативной, эффекторной. Так как ИТ применяется обычно в разгар или в ранний период заболевания, то она действует в эффекторной фазе иммунного ответа, реже чем в двух предшествующих. Это необходимо учитывать при использовании тех или других средств, одни из которых влияют преимущественно на пролиферацию клеток, другие - на выделение медиаторов, третьи - на взаимодействие последних с клетками-мишенями.

  При назначении ИТ и ИР следует ее обосновать и составить план в соответствии с видом иммунопатологии.

  ИДБ у взрослых - основная цель иммунотерапии

  В литературе часто описывают различные нарушения иммунного статуса при многих заболеваниях, определяя их как недостаточность иммунитета. Наши наблюдения с оценкой иммунного статуса, сделанные более чем на 600 больных, при бронхо-легочных, гнойно-воспалительных, инфекционно-аллергических заболеваниях различной локализации показывают, что, несмотря на разнообразие клинических форм инфекционных проявлений болезни, для всех них характерен дисбаланс показателей системы иммунитета (СИ), по признакам которого можно выделить «общий вариабельный иммунодефицит» (ОВИД) у взрослых или «иммунодефицитную болезнь» (ИДБ).

  Отсутствие клинических проявлений в детском возрасте и наличие причин иммунодефицита (ИД) служат основанием для отнесения его к приобретенному, вторичному варианту ИДБ. На основании данных анамнеза и предыдущих обследований можно дифференцировать приобретенный ОВИД от врожденного, первичного. Дополнительным критерием негеномного происхождения ОВИД может служить восстановление секреции иммуноглобулинов, или уровня других резко сниженных показателей иммунного статуса спонтанно или после иммунотерапии.

  Причинами ИДБ могут быть вирусные инфекции, экологически неблагоприятные факторы, средства и методы лечения, профессиональные вредности и они являются самыми распространенными синдромами, сопровождаемыми инфекцией.

  Выявленные нами нарушения иммунного статуса при ИДБ включали комбинированную количественную и функциональную недостаточность Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций, иммуноглобулинов, системы гранулоцитов и комплемента. Глубокие и полные дефекты звена СИ, такие как агаммаглобулинемия, сопровождающаяся дополнительными изменениями иммунного статуса.

  Наиболее частыми иммунологическими признаками ОВИД - ИДБ являются:

• Т-лимфоцитопения, снижение уровня CD3⁺-лимфоцитов
• дисиммуноглобулинемии с дефицитом одного или нескольких классов (субклассов) Ig на фоне гипериммуноглобулинемии других классов (например, дефицит IgA, гипер-IgM и др.)
• снижение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8<1,3)
• увеличение экспрессии активационных маркеров на лимфоцитах (CD25, CD71, НЬА-ОКидр.)
• нарушения поглотительной и переваривающей активности фагоцитов
• преобладание активности Тх 1 или Тх 2 с продукцией соответствующих цитокинов
• нарушения ннтерферонового статуса
• гипокомплементемия
• снижение уровня и отсутствие естественных и иммунных антител к бактериям, их токсинам, вирусам (антистафилококковых, противодифтерийных, противостолбнячных, противокоревых).

  В целом, любой выраженный дисбаланс показателей СИ, с учетом невозможности выявления всех дефектов следует оценивать как указание на компенсаторные изменения иммунного статуса и, следовательно, как наличие ОВИД.

  Эти изменения иммунного статуса при ОВИД обычно ассоциированы с клинико-лабораторными данными: лейкоцитоз или лейкопения с появлением незрелых форм лейкоцитов, иногда лимфопения, гипо- или гипер- (за счет IgG) - гаммаглобулинемия, увеличение СОЭ и СРБ, возможен моноцитоз, эозинофилия.

  Флора, выделяемая при ОВИД из очагов поражения, гетерогенна и включает широкий спектр условно-патогенных бактерий (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка, нейссерии, клебсиеллы, синегнойная палочка, а также микоплазмы, хламидии и др.) и грибов рода кандида.

  Нередко выявляются вирусы, антитела к ним и их антигены (герпес, цитомегало-вирус, Эпштейна-Барра, гепатотропные и др.). Вирусные инфекции - упорно рецидиви-рующая герпетическая, гепатит В и другие часто служат причиной ОВИД. По существу ВИЧ-инфекция (см. ниже) тоже индуцирует ОВИД но с более тяжелой и прогрессирующей клиникой, поэтому ОВИД можно рассматривать как «легкую форму» СПИДа, СПИД-подобный («ассоциированный») синдром.

  Клинические формы - «маски» - ОВИД разнообразны и зависят от действующих причин и преобладания недостаточности конкретного звена иммунитета. Обычно они включают вирусно-бактериальные и грибковые инфекции ЛОР-органов, бронхо-легочной системы, органов ЖКТ, мочеполовой системы, лимфоаденопатию и спленомегалию.

  Часто поражаются слизистые оболочки, тогда находят недостаточность dgA, ли-зоцима в сочетании с другими дефектами. В анамнезе нередко выявляются повреждения эпителия слизистых оболочек носа и бронхов профессиональными агентами. Клиника этой недостаточности - хронические гнойные гаймориты и синуситы, отиты, бронхиты, не поддающиеся антибактериальной терапии. Иногда преобладают поражения легких в виде рецидивирующих пневмоний, сопровождающихся бронхитами, фиброзом, приводящим к бронхоэктазам, эмфиземе: Кашель с гнойной мокротой почти постоянен; в мокроте преобладают нейтрофилы и бактерии, т.е. возможна картина гнойного обструктивного бронхита,

  Поражения желудочно-кишечного тракта может быть самостоятельным или сочетаться с другими инфекциями и узелковой лимфоидной гиперплазией. Рецидивирующие гастриты и дуодениты, ассоциированные с Н. pylori трудно поддаются лечению и нередко сочетаются с холециститами. Хронические энтероколиты могут приводить к развитию диареи и синдрома мальабсорбции. Настойчивое антибактериальное лечение усиливает наступивший дисбакгериоз кишечника. Возможно присоединение грибковой инфекции, кандидоза слизистых оболочек, кожи (кожно-слизистый кандидоз) и сепсиса.

  На этом фоне и в связи с длительным лечением могут развиваться вирусные и аутоиммунные гепатиты.

  Хронические пиелонефриты и поражения мочеполовой системы нередкие самостоятельные проявления ОВИД, когда диагностируется хламидийная и другие инфекции.

  Недостаточность иммунитета не исключает, а часто приводит к появлению ауто-аллергических синдромов. Гемолитические анемии, нейтропении, тромбоцитопении, аутоиммунныe тироидиты, лимфоретикулярные опухоли могут сочетаться с ОВИД.

  Нарастание клинических поражений усиливает недостаточность иммунитета, снижает показатели иммунного статуса, ведет к прогрессированию болезни. Постоянная стимуляция клеток СИ может привести к развитию лимфопролиферативных синдромов, появлению лимфом, лимфосарком. Однако чаще встречается лимфоаденопатия с увеличением миндалин, лимфоузлов различных групп и узловой лимфоидной гиперплазией узлов брызжейки и ЖКТ. После адекватной терапии синдром лимфоаденопатии может исчезать.

  4. Принципы лечения ИДБ (ОВИД)

  Лечение ОВИД, т.е. ИДБ включает комплекс мероприятий: антибактериальную, заместительную и иммуностимулирующую терапию с учетом преобладающей недостаточности иммунитета.

  Последовательность лечебных мероприятий включает следующие этапы:

• Устранение этиологического фактора (агента)
• Подавление микроорганизмов
• Иммунокорригирующая терапия
• Противорецидивная иммунокоррекция и иммунореабилитация.

  Терапия больных с иммунодефицитными болезнями направлена на:
  1) устранение симптомов клинических синдромов, в том числе инфекционных;
  2) коррекцию самого иммунодефицита;
  3) профилактику рецидивов и осложнений иммунодефицита.

  Естественно, что каждое из этих направлений требует своих методов и подходов. Поэтому схемы лечения ИДБ - это комплекс медикаментозных и немедикаментозных мероприятий.

  Продолжительность стационарного лечения зависит от характера и тяжести болезни и составляет от 3 нед до 2-х мес.

  Цели и результаты лечения:

• ликвидация острых клинических синдромов и их осложнений
• достижение клинической ремиссии
• профилактика рецидивов.

  Терапия инфекционных осложнений

  Так как ИД проявляются инфекционными осложнениями, то противомикробная терапия занимает ключевое место в их лечении. Выбор препаратов зависит от вида микрофлоры и особенностей ИД. Однако часто необходима комплексная антибактериальная терапия из-за наличия ассоциаций микроорганизмов.

  Иммунокоррекция иммунодефицитных болезней

  Лечение ИДБ зависит от клинических и патогенетических особенностей и включает:
  1) устранение причин, их вызвавших;
  2) антибактериальную терапию (по показаниям);
  3) иммунокорригирующую терапию;
  4) традиционные методы терапии клинических синдромов.

  Ориентирами лечения могут служить соответствующие протоколы, основанные на видах ИД.

  Протокол лечения ВИБ:
  I. Этап иммунокорригирующей терапии (острый период)
  1. Вирусиндуцированные Т-клеточные ИД

• Противовирусные препараты (ацикловир)
• Интерфероны (a, g, лейкинферон)
• Т-цитокины (ИЛ-2-ронколейкин^® и др.)
  2. В-клеточные, ассоциированные с бактериальными инфекциями ИД
• Антибактериальные (противогрибковые) препараты
• Иммуноглобулины (антитела) при остром тяжелом течении внутривенно
• В-миметики (миелопид и др.)
• Цитокины пролиферативного действия (ИЛ-2)
  3. Фагоцитарные
• Антибактериальные (противогрибковые препараты)
• Иммуностимуляторы широкого спектра, цитокины-активаторы, ГМФ и ИЛ-2 (ронколейкин^®)
• Интерфероны
• Витамины (С и др.), микроэлементы
  II. Этап противорецидивной иммунореабилитации (при ремиссии)
  1. Адаптогены (женьшень, элеутерококк и др.)
  2. Иммуностимуляторы растительного происхождения (иммунофан и др.)
  3. Санаторно-курортное лечение
  4. Физиотерапия (КВЧ, ультразвук и др.)
  5. Иммуностимулирующие вакцины широкого спектра (рибомунил, ВП-4, стафилококковый анатоксин)
  6. При рецидивах - цитокины.

  Вид иммунокоррекции (общая и местная) и ее конкретный метод (физический, химический, биологический) определяется природой дефицита и его принадлежностью к тому или другому варианту по нарушению ИС, а в целом - диагнозом ИДБ.

  Основным показанием для назначения иммуномодуляторов служит наличие ИДБ, диагноз которой устанавливают по клиническим и лабораторным данным. При этом выделяют 3 группы людей: 1) лица (больные), имеющие клинические признаки нарушений иммунитета в сочетании с изменениями его параметров, выявленных иммунологическими методами; 2) лица (больные), имеющие только клинические признаки нарушений иммунитета (без лабораторных данных); 3) лица с отклонениями показателей СИ, но клинически здоровые. Иммуномодуляторы рекомендуется назначать только больным. Коррегировать изменения (вероятно, компенсаторные) иммунного статуса у клинически здоровых лиц не рекомендуется.

  5. Опыт клинического и лабораторного применения ронколейкина^®

  При многих видах хирургической патологии для профилактики осложнений и лечения инфекций широко апробирован ИЛ-2 - рекомбинантный препарат ронколейкин^®. Курс лечения 4-8 внутривенных инфузии в дозе от 125 до 500 тыс МЕ в сутки ежедневно. Уже через 1-3 суток уменьшались интоксикация, температура, однако снижался лейкоцитарный индекс интоксикации, возрастало количество лимфоцитов. Интерлейкин-2 апробирован для экстракорпоральной иммунотерапии больных сепсисом и гнойным перитонитом (Останин А.А. и др., 2000). Из 200-300 мл крови больного выделяли мононуклеары и культивировали их с ИЛ-2 (100 Ед/мл) 24-48 час и вводили внутривенно. Через 5-7 дней процедуру повторяли (до 3-х процедур). Количество клеток на курс оставляло 0,5-3,5х109. Уже после 1-й процедуры у большинства больных на 1-3 сутки нормализовались температура, цвет кожных покровов, общее состояние, показатели гемодинамики и иммунного статуса.

  Препарат Ронколейкин^® нами использован для лечения больных с осложненными формами мочекаменной болезни у взрослых и детей с затяжными пневмониями, а также для лабораторной диагностики.

  Больным (22) с мочекаменной болезнью, осложненной пиелонефритом, препарат вводили по 1 ампуле внутривенно по 3 инъекции через день. Показатели иммунного статуса оценивали в динамике: до начала лечения, в середине лечения и перед выпиской из стационара. Отмечено улучшение: повышение уровня сниженных CD4-лимфоцитов, снижение повышенного уровня CD25-лимфоцитов, стимуляция фагоцитоза, нормализация дисиммуноглобулинемии. Впервые выявлено влияние ронколейкина^® на секрецию с мочой у этих больных легких цепей (каппа и лямбда) иммуноглобулинов: после введения ронколейкина^®, но не других препаратов, уже на следующий день легкие цепи в моче переставали выявляться.

  У детей с затяжной пневмонией были достоверно снижены показатели CD3 лимфоцитов до 41+5%, Т-хелперов до 24+4%; уровень лимфоцитов с рецептором к ИЛ-2 был повышенным у 10 детей - 31+4%, а у 16 - сниженным до 5+1,5%. В 50% случаев у детей с затяжной пневмонией выявлялась дисиммуноглобулинемия типа gam; у 4 детей был снижен уровень IgM, у 9 детей - IgG.

  Мы применили ронколейкин^® в терапии детей с затяжной пневмонией. Препарат вводили в/венно капельно в дозе 500 000 ЕД через 2 дня, всего 4 инъекции на фоне общепринятой комплексной терапии. После применения ронколейкина^® у всех детей отмечались положительные сдвиги по CD3 и CD25 маркерам лимфоцитов, хелперная субпопуляция и уровни иммуноглобулинов имели тенденцию к нормализации. В то же время, отмечалась и клиническая эффективность ронколейкина^®: после 2-й инъекции препарата происходил как бы «обрыв» заболевания, уменьшались симптомы интоксикации, количество мокроты снижалось, кашель становился легче, физикальные данные также имели положительную динамику. После 4-го введения ронколейкина^®, отмечалось клиническое выздоровление детей с положительной динамикой при рентгенологическом контроле. Проведенные исследования показали хорошую клиническую переносимость ронколейкина^® у всех обследованных больных с затяжными пневмониями, а также значительную клиническую эффективность его применения по подавлению воспалительного процесса в легочной ткани.

  Дефицит продукции ИЛ-2 часто определяется при ХГС [28]. Введение интерферона альфа-2b вызывает кратковременное повышение сывороточной концентрации ИЛ-2, особенно у больных, ответивших на лечение препаратами интерферона [29].

  Исследовалось содержание цитокинов ФНО-a, ИЛ-1 b, ИЛ-2, ИЛ-4 в сыворотках крови 59 больных хроническим гепатитом С [30].

  В зависимости от получаемой терапии больные были разделены на 3 группы. К I группе отнесено 35 больных ХГС, получающих патогенетическое и симптоматическое лечение. Ко II группе - 20 больных ХГС, получающих препараты a-ИФН не менее 1 месяца. К III группе отнесен 21 пациент, получивший курс рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин^®) на фоне лечения препаратами a-ИФН (курс включал 16 внутривенных инфузий по 500 000 МЕ ронколейкина^® 2 раза в неделю в течение 8 недель).

  Интерферонотерапия проводилась препаратами реальдирон, роферон, интрон А, с введением препарата в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Один пациент получал в течение 1 месяца роферон в дозе 6 млн МЕ 5 раз в неделю, с последующим переходом на стандартную схему лечения. 3 пациента получали комбинированную терапию с рибавирином.

  Препарат рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин^®) назначался при отсутствии или минимальной биохимической активности с целью стимуляции клеточного звена иммунитета перед курсом интерферонотерапии или в процессе лечения a-ИФН. У 3 пациентов, не ответивших на курс монотерапии интерфероном, ронколейкин^® назначался при назначении повторного курса интерферонотерапии.

  У больных I группы уровень всех цитокинов превышает аналогичные показатели в группе доноров. Превышение уровней ИЛ-1b и ФНО-a статистически значимо, что свидетельствует об активном воспалении печеночной ткани в данной группе больных ХГС.

  У больных II группы уровни всех исследованных цитокинов превышают как показатели доноров, так и больных I и III групп. Уровень ИЛ-2 во II группе достоверно превышает показатели ИЛ-2 в группе доноров и больных III группы. Это может быть связано со способностью препаратов a-ИФН кратковременно повышать уровень ИЛ-2 в сыворотке крови, или с развитием аутоиммунных реакций на фоне лечения. Показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ФНО-a достоверно превышают уровни этих цитокинов в группе доноров, и выше показателей у больных I группы, что говорит о прогрессировании воспалительных изменений в печени на фоне интерферонотерапии.

  После лечения ронколейкином^® (III группа) уровни цитокинов ниже, чем в I и II группах, хотя уровень ИЛ-1b достоверно выше, чем у доноров. Уровни ИЛ-2 и ФНО-a достоверно снижены по сравнению со II группой. Применение препарата ронколейкин^® на фоне терапии a-ИФН снижает уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (достоверно для ФНО-a, p=0,032). Терапия ронколейкином^® не приводит к стойкому повышению уровня ИЛ-2 в сыворотке крови.

  Следовательно, монотерапия препаратами a-ИФН усугубляет имеющийся дисбаланс цитокиновой системы, что, возможно, ведет к снижению эффективности терапии. Применение препарата ронколейкин^® на фоне интерферонотерапии способствует устранению дисбаланса цитокиновой регуляции, что позволяет повысить эффективность лечения.

  Применение ронколейкина^® для оценки иммунного статуса

  Ронколейкин^® впервые использован нами для выявления рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах человека. В настоящей работе использовали ронколейкин^® (с альбумином и без), который сорбировали на фиксированных и активированных эритроцитах или частицах латекса. Специфичность взаимодействия диагностикума «ронколейкин^®-частица» с рецептором для ИЛ-2 (ИЛ-2R) подтверждена опытами блокировки связывания. У больных мочекаменной болезнью (24), бронхиальной астмой (26), детей с затяжными пневмониями (27) и здоровых лиц (18) определяли уровень лимфоцитов, несущих рецепторы к ИЛ-2-ронколейкину^®. Параллельно определяли CD25+-лимфоциты с помощью моноклональных антител методом иммунофлюоресценции. Результаты обоих методов высоко коррелировали. Однако метод с «ронколейкин^®-частицы» в ряде случаев выявлял на 15-25% больше лимфоцитов, несущих ИЛ-2R. Это объясняется частичной потерей активного рецептора с лимфоцитов в процессе процедур обработки их моноклональными антителами и инкубации на холоду при иммунофлюоресценции.

  Оказалось возможным определять сенсибилизацию лимфоцитов к антигенам и аллергенам после их стимуляции ими, по усилению экспрессии рецепторов к ИЛ-2, определяемых «ронколейкин^®-частицами». При наличии сенсибилизации экспрессия ИЛ-2R усиливалась на 15-30%.

  Перспективы лабораторного и клинического применения цитокинов

  На примере ронколейкина^® доказана возможность его применения на носителях для лабораторных и ИТ целей. Сорбированный на частицах ронколейкин^® функционально активен и взаимодействует с рецепторами клеток. Учитывая, что в свободном виде цитокины быстро нейтрализуются, можно предполагать возможность их пролонгированного действия при применении их связанной с носителем форме.

  Частицы, покрытые ИЛ-2 (ронколейкин^®), рекомендуется использовать для выявления функционально активных ИЛ-2-R при назначении ИТ и контроле за ее эффективностью.

  Литература
  1. Новиков Д.К. Иммунологический статус как фенокопия болезни и критерий целенаправленной иммунокоррекции. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Сб. научн. трудов. Ленинград 1986: 3-13.
  2. Новиков Д.К. Справочник по клинической иммунологии и аллергологии. Мн.; Беларусь: 1987.
  3. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. М.; 1996.
  4. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред.Л.Йегера. Т.1-3. М.; Медицина: 1990.
  5. Клиническая иммунология. Под ред. Е. И. Соколова. М.; Медицина: 1998.
  6. Клиническая иммунология (под ред. А.В. Караулова), М. 1999.
  7. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Мн.; Вышэйшая школа: 1991.
  8. Новиков Д.К., Новикова В.И., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. Витебск 1998.
  9. Петров Р.В. Иммунология. М.: 1982.
  10. Ройт А. и др. Иммунология. М.: 2000.
  11. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. I-II. С.-Петербург; Наука: 2000.
  12. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. III-IV. С.-Петербург; Наука: 2001.
  13. Хаитов Р. М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: 2000.
  14. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Клитин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология, Екатеринбург: 2002.
  15. Ярилин А.А. Иммунология. М.; Медицина: 1999.
  16. Иммунокоррекция в пульмунологии. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Медицина, 1989.
  17. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы. Иммунология Т.23; 3; 2002: 132-137.
  18. Земсков А.М., Земсков В.М., Сергеев Ю.В. и др. Немедикаментозная иммунокоррекция. М.: Национальная академия микологии, 2002.
  19. Земсков А.М., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. М.: Медицина, 1994.
  20. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине. Аллергология и иммунология Т.1; №3, 2000: 18-28.
  21. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитация: определение и современная концепция. Int. J. on Immunorehabil. 1998, №10: 5-7.
  22. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитация: истоки, будни, перспективы. Int. J. on Immunorehabil. 1994, №1: 7-13.
  23. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитология на рубеже веков. Int. J. on Immunorehabil. 2000, v.2, №1: 5-11.
  24. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Димитрюк С.В. и др. Справочник по иммунотерапии для практического врача. С.-Петербург: Диалог: 2002.
  25. Новикова В.И. Способ лечения гнойно-септических заболеваний: Авт.св-во, №784877, 1980.
  26. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов. Цитокины и воспаление Т.1; №1; 2002: 5-8.
  27. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление Т.1; №1; 2002: 9-16.
  28. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных гепатитом С. //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001-№5-с.28-31.
  29. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения ронколейкина^® при лечении хронического вирусного гепатита С. //Здравоохранение Урала. - 2002-№5 (11)-с. 39-43.
  30. Мицура В.М. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом с при интерферонотерапии и комбинированной терапии альфа-интерфероном и ронколейкином^®. //Иммунопат., аллергол., инфектол. 2003 - №2 (в печати).
  31. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Природная композиция цитокинов (суперлимф) в топической иммунокоррекции. Аллергия, астма и клин. иммунол. №7; 2000: 25-27.
  32. Колобов С.В., Ярема И.В., Зайратьянц О.В. Основы регионарной иммунотерапии. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.
  33. Waldmann H. Терапевтические подходы при трансплантации. Аллергология и иммунология Т.3; №1; 2002: 7-13.
  34. Babu K.S., Arshad S.H., Holgate S.T. Лечение аллергических заболеваний с помощью анти-IgE-антител: новые данные. Аллергология и иммунология Т.3; №1; 2002: 14-23.

  Эффективность Ронколейкина^® при бактериальных и вирусных инфекциях в эксперименте

  Степанов А.В., Добрынин В.М., Цикаришвили Г.В., Хлопунова О.В., Марков С.В. НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ

  Интерес к иммуноориентированной терапии, имеющей длительную историю, резко возрос в последние годы и связан, прежде всего, с решением задач, выдвмгаемых инфекционной патологией. Специфическое лечение и профилактика, основанные на вакцинации, действенны при ограниченном числе инфекций. Более того, высокий процент смешанных инфекций, полиэтиологичность септицемий, вызываемых грамотрицательными бактериями, делают создание специфических препаратов для иммунизации против каждого из возможных возбудителей вряд ли реальным. Введение сывороток или иммунных лимфоцитов оказывается эффективным только на ранних этапах инфекционного процесса. Кроме того, сами вакцины в определенные фазы иммунизации способны подавлять сопротивляемость организма к инфекциям. Вместе с тем, в связи с быстрым увеличением числа возбудителей, обладающих множественной устойчивостью к антимикробным средствам, а также в связи с высокой частотой ассоциированных инфекций, резким повышением агрессивности условно-патогенной флоры, существованием L-форм бактерий и значительным количеством серьезных осложнений, эффективная антибиотикотерапия становится все более сложной. Особую тревогу порождает увеличение количества инфекций, вызываемых грамнегативными бактериями с их частотой природной или приобретенной полирезистентностью к большинству антибиотиков.

  Многие исследователи единодушны в признании того, что тяжесть протекания инфекций в последние годы возрастает, что во многом обусловлено теми дисфункциональными изменениями в иммунной состеме, которые развиваются вследствие воздействия на макроорганизм того или иного возбудителя, независимо от его природы. Поэтому, не случайно, что средства, направленные на коррекцию этих дисфункций, а также повышение сопротивляемости компонентов иммунной системы к воздействию патогенов, прежде расценивавшихся, как вспомогательные, в настоящее время рассматриваются, как существенно важные в системе профилактики и терапии при инфекционных заболеваниях. В этой связи, одним из самых сложных вопросов является выбор конкретного средства иммунокоррекции среди различных препаратов.

  По мнению, как отечественных, так и зарубежных исследователей в области инфектологии одними из перспективных средств такого плана признаются рекомбинантные препараты цитокинов. В настоящее время, чаще всего в качестве лекарственных средств используют ростовые и колониестимулирующие факторы, а также интерфероны. Расширяется практика применения некоторых интерлейкинов в качестве иммунотропных средств. Опыт использования этих лекарственных средств показал, что они обладают, как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. Эти качества в полной мере характерны для рекомбинантных препаратов интерлейкина-2 (IL-2), в частности, отечественного рекомбинантного дрожжевого IL-2 человека - препарата «Ронколейкин^®». Во-первых, рекомбинантный IL-2 - аналог естественного компонента иммунорегуляции. Во-вторых, он обладает ярко выраженной и многофакторной иммунокоррегирующей активностью. В третьих, подобно некоторым другим цитокиновым препаратам, рекомбинантные препараты IL-2 могут рассматриваться, как средства активной и пассивной иммунотерапии. Подобная оценка вполне правомочна, так как, помимо заместительных эффектов IL-2 способен избирательно активировать специфический адаптивный иммунитет по отношению к целевому патогену.

  Вместе с тем, несмотря на вышеприведенную характеристику положительных эффектов рекомбинантных препаратов цитокинов, в том числе препаратов IL-2, на сегодняшний день совершенно очевидно, что их нельзя рассматривать в качестве средств монотерапии того или иного инфекционного заболевания, а лишь как весьма эффективный компонент их комплексной терапии. В то же время совершенно очевидно также и то, что включение этих препаратов в комплексную терапию инфекционных заболеваний должно основываться, по-нашему мнению, на данных, характеризующих их специфическую активность в отношении конкретного патогена. Другими словами, речь идет о том реальном протективном эффекте рекомбинантных препаратов цитокинов, которыми они обладают в отношении инфекции, вызванной тем или иным патогеном.

  В связи с изложенным, нами было проведено экспериментальное исследование, цель которого заключалась в оценке протективной активности препарата «Ронколейкин^®» на ряде моделей инфекций бактериальной и вирусной природы. В качестве последних были использованы следующие модели: неклостридиальная анаэробная инфекция, вызванная B.fragilis; генерализованная сальмонеллезная инфекция, вызванная S.typhimurium; экспериментальная коли-инфекция; венесуэльский энцефаломиелит лошадей (ВЭЛ); лихорадка долины Рифт (ЛДР); оспа хищных (ОХ); лихорадка денге (ЛД); клостридиальная анаэробная инфекция, вызванная Cl.perfringens и Cl.oedematiens. Bce исследования были выполнены на базе НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ (г. Санкт-Петербург). В качестве экспериментальных животных были использованы белые беспородные мыши, полученные из питомника «Рапполово» РАМН.

  В результате проведенных исследований было показано, что испытанный препарат «Ронколейкин^®», применявшийся, как правило, подкожно, обладал определенным протективным эффектом в отношении каждой из моделированных инфекций. При этом, степень выраженности установленного эффекта зависела, как от природы инфекционного процесса, так и от использованной схемы применения иммунокорректора. Основные результаты проведенных исследований приведены в табл.1.

  Таблица 1.
  Защитная эффективность Ронколейкина^® при бактериальных и вирусных инфекциях в эксперименте.

  Нозологическая форма инфекционного заболевания	Защитная эффективность Ронколейкина®, (%)
  Неклостридиальная анаэробная инфекция, вызванная B.fragilis	60 - 100
  Клостридиальная анаэробная инфекция, вызванная Cl.perfringens	40 - 70
  Экспериментальная коли-инфекция	75 - 100
  Генерализованная сальмонеллезная инфекция	40 - 60
  Лихорадка Денге	40 - 100
  Венесуэльский энцефаломиелит лошадей	30 - 70
  Лихорадка долины Рифт	30
  Оспа хищных (экспериментальная поксвирусная инфекция)	30 - 50

  Анализируя имеющиеся данные литературы и результаты собственных экспериментальных исследований, можно заключить, что рекомбинантный препарат IL-2 Ронколейкин^® следует рассматривать в качестве перспективного средства, применение которого повышает устойчивость организма к бактериальным и вирусным инфекциям различной этиологии. Вместе с тем, учиывая тяжесть течения этих инфекций и установленную в ходе экспериментальных исследований эффективность Ронколейкина^®, вряд ли этот препарат будет использован самостоятельно без других лекарственных средств в профилактических и терапевтических целях. Более целесообразным, по-нашему мнению, может оказаться применение Ронколейкина^® в комплексе с другими патогенетическими средствами. Учитывая механизмы иммунотропного действия упомянутого препарата, а также иммунопатогенез перечисленных инфекций, представляются целесообразными три стратегических направления применения Ронколейкина^® в данных условиях:

• С целью иммунопротекции - для предотвращения развития иммунной недостаточности. Показанием для назначения Ронколейкина^® является сам факт воздействия экстраординарного фактора или ситуации;
• С целью иммунокоррекции - для компенсации проявлений иммунной недостаточности, связанной с клеточным компонентом иммунореактивности и ликвидации регуляторного дисбаланса системы иммунитета с последующим восстановлением нормальных алгоритмов иммунореактивности;
• С целью иммунореставрации - для воссоздания элементов иммунореактивности и сохранения функциональной целостности иммунной системы.

  Иммунокоррекция ронколейкином^® больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких

  Басек Т.С., Елькин А.В., Кноринг Б.Е., Кобак М.Э., Кириллов Ю.В.
  ГУ Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ

  Обследовано 107 больных ФКТ легких. По распространенности поражения сформированы две группы больных: Пациенты с односторонним ФКТ легких и очаговой диссеминацией в пределах пораженного легкого - 49 человек (группа 1) и больные распространенным ФКТ легких с двусторонней очаговый диссеминацией - 58 пациентов (группа 2). Всем больным в предоперационном периоде проводилась интенсивная полихимиотерапия 4-5 специфическими препаратами в соответствии с лекарственной чувствительностью МБТ. Длительность предоперационной подготовки колебалась от 6 до 8 недель. В комплексной предоперационной подготовке у 74 больных использован иммуномодулятор Ронколейкин^®. Контрольную группу составили 33 пациента. Использовались два варианта иммунокоррекции:

  1. Стандартная схема (курсовая доза 3,0 млн МЕ) - Ронколейкин^®: по 1,0 млн МЕ через 48 часов трехкратно (53 пациента).
  2. Пролонгированная схема (курсовая доза 7,0 млн МЕ) - Ронколейкин^®: первая неделя по 1,0 млн МЕ через 48 часов трехкратно, далее по 1,0 млн МЕ два раза в неделю в течение 2 недель (21 пациент).

  Иммунокоррекция проводилась через 2 недели после начала туберкулостатической терапии и выхода на интенсивный режим лечения.

  Результаты исследования и их обсуждение.

  Динамика показателей иммунитета. Иммунокоррекция Ронколейкином^® обладала иммуномодулирующим действием, выражавшимся нарастанием исходно сниженного абсолютного числа лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов, хелперных клеток, цитотоксических клеток, натуральных киллеров, HLA-DR рецепторов, В-лимфоцитов, CD25 рецепторов. Инфузия препарата повышала индекс CD4/CD8 и эффективно препятствовала нарастанию уровня рецепторов, индуцирующих апоптоз. Повышение исходно сниженного числа лимфоцитов отмечено в 100% случаев (контроль 67%), зрелых Т-лимфоцитов в 78,9% случаев (контроль 54,5%), В-лимфоцитов в 77,8% случаев (контроль 71,4%), Т-хелперов в 94,1% случаев (контроль 54,4%), цитотоксических клеток в 73,7% случаев (контроль 54,5%), HLA-DR в 86,6% случаев (контроль 44,4%), CD25 рецепторов в 78,6% случаев (контроль 66,6%), натуральных киллеров в 80,0% случаев (контроль 62,5%), исходно сниженного значения индекса CD4/CD8 (<1,2) в 64,7% случаев (контроль 27,3%). Доказано, что в результате иммунокоррекции снижался уровень CD95 рецепторов в 80,0% случаев (контроль 0%) (Pj<0,001). Иммунокоррекция повышала исходно сниженную функциональную активность лимфоцитов по результатам исследования РБТЛ на ФГА и ППД в 76,5% и 77,7% случаев соответственно (контроль в 28,6% и 50,0%, Pj<0,05). Установлено, что выраженность повышения зависела от схемы иммунокоррекции. У больных первой группы наилучшие результаты получены при стандартной, а у пациентов второй группы - при пролонгированной инфузии препарата. В результате иммунокоррекции отмечено снижение уровня IgA, IgG, ЦИК, что отражало уменьшение активности воспалительного процесса в легких и подтверждалось синхронным снижением СОЭ. Продукция IL-2 индуцированная ФГА повышалась у пациентов первой группы после стандартной схемы иммунокоррекции в 63,6% (контроль 57,1%), а индуцированная ППД в 63,6% (контроль 42,9%). В то же время, пролонгированная инфузия Ронколейкина^® значительно снижала продукцию IL-2 у половины больных. Во второй группе динамика указанных показателей была аналогичной, однако, у больных соответствующей контрольной группы отмечено повышение индуцированной продукции IL-2 как на ФГА, так и на ППД в 60,0% и 40,0% случаях соответственно. При оценке иммунологической эффективности предоперационной подготовки больных по интегральному показателю клеточного иммунитета (CD3<55%, CD4/CD8<1,5, РБТЛ на ФГА<50% и IL-2 ФГА<10 у.е. - нормализация трех параметров и более) установлено, что в первой группе стандартная схема иммунотерапии привела к улучшению клеточного иммунитета у 23,1% больных, пролонгированная у - 16,7% (контроль 0%, Pj<0,05). У пациентов второй группы более эффективной оказалась пролонгированная инфузия Ронколейкина^® (37,5%) (в основном, за счет выраженного повышения функциональной активности клеточного иммунитета), чем стандартная схема (31,3%) (контроль 10,0%).

  Клиническая и бактериологическая эффективность предоперационной подготовки больных. В первой группе стандартная инфузия Ронколейкина^® способствовала достижению фазы относительной стабилизации специфического процесса у 62,5% больных, а пролонгированная у 55,5% пациентов (контроль 25,0%, Pj<0,01). Были абациллированны 33,3% и 25,0% больных соответственно (контроль 7,7%) (Pj<0,05). Во второй группе наилучшие результаты получены при пролонгированной инфузии Ронколейкина^®. Прогрессирование специфического процесса после стандартной схемы иммунокоррекции сохранялось у 75,9% больных, а при пролонгированном введении препарата - у 58,3% (контроль 94,2%, Pj<0,05). Фаза относительной стабилизации туберкулеза достигнута у 24,1% и 41,7% больных соответственно (контроль 5,8%, Pj<0,01), и были абациллированы 5,3% и 9,1% больных соответственно (контроль 0%).

  Предварительные результаты терапевтической эффективности ронколейкина^® у больных хроническим вирусным гепатитом с

  Жданов К.В., Гусев Д.А.
  Кафедра инфекционных болезней ВMА, Санкт-Петербург

  Целью настоящего исследования послужило изучение терапевтической эффективности рекомбинантного интерлейкина-2 (РОНКОЛЕЙКИНА^®) при хроническом гепатите С. Методом случайного отбора под наблюдение были взяты 19 пациентов, из которых мужчины составили 84%, женщины - 16%. Средний возраст - 28,6±1,9 года. Диагноз хронического гепатита С верифицировался на основании комплексного клинико-лабораторного обследования, включая пункционную биопсию печени.

  У всех пациентов наблюдалась активная вирусная репликация (РНК ВГС в сыворотке крови, моноцитах, гепатобиоптатах), средний уровень виремии составил 2.347.778±770.802 экв. генома в мл. Распределение пациентов по генотипу ВГС выявило преобладание 3а генотипа (47%), реже отмечался 1 генотип - 32%, в то же время у 21% обследованных установлен микст-гепатит, как правило, 3а+1b. Кроме того, у всех больных имели место признаки цитолитического синдрома (средний уровень АЛТ - 153,3±16,6 ед/л), а также морфологические признаки хронического гепатита преимущественно минимальной или слабо выраженной активности и слабого фиброза.

  Ронколейкин^® назначался по 500 000 ЕД внутривенно капельно очень медленно на 500 000 мл физиологического раствора, в который предварительно добавлялось 10 мл 10% раствора человеческого сывороточного альбумина. Введение прпарата проводилось 2 раза в неделю в течение 2 месяцев. Учет результатов осуществлялся после окончания терапии, а также через 6 месяцев и 1 год после лечения. Оценивался биохимический и вирусологический ответ. Поскольку данное исследование продолжается в настоящее время, в работе приведены предварительные результаты.

  При контрольном обследовании, выполненном сразу после окончания терапии, биохимический ответ наблюдался лишь у 1 пациента. В то же время, отмечалось достоверно значимое снижение вирусной нагрузки ( в среднем - 113.214±76.795 экв. генома в мл). У 3 из 14 пациентов РНК ВГС не определялась в сыворотке крови (21%), а у 7 человек геном вируса исчез из моноцитов периферической крови (50%). Следует отметить, что у 5 РНК-позитивных больных уровень виремии был менее 1000 экв. генома в мл.

  Через 6 месяцев после завершения лечения - уровень АЛТ повышен у всех пациентов. Вирусологический ответ сохраняется у 3 из 10 пациентов (30%). При этом в моноцитах крови РНК ВГС отсутствует у 6 из 10 человек (60%).

  Оценка эффективности терапии через 1 год после окончания лечения еще не проводилась.

  Таким образом, предварительные результаты изучения терапевтической эффективности Ронколейкина^® при хроническом гепатите С неоднозначны и требуют, по-видимому, дальнейших расширенных исследований, направленных в первую очередь на оптимизацию схемы и длительности терапии.

  Эффективность цитокинотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкином^®) детей, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза Стебунова Т.К., Бабаченко И.В., Тимченко В.Н., Калинина Н.М.
  Кафедра инфекционных заболеваний у детей СПбГПМА,
  Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС, СПб

  Цель работы: оценить клинико-иммунологическую и противорецидивную эффективность терапии Ронколейкином^® детей, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза.

  Материалы и методы: Под наблюдением находились 30 детей в возрасте от 2 до 14 лет, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза. Среднетяжелая форма заболевания отмечалась у 93,3 % больных, тяжелая - у 6,7 %. У 20 % пациентов псевдотуберкулез осложнился развитием узловатой эритемы, у 3,3% больных - инфекционно-токсическим шоком I степени. Проведенное при поступлении иммунологическое обследование выявило преобладание пациентов с относительной и абсолютной лимфопенией; сниженным содержанием CD3- и CD8-лимфоцитов, NK-клеток, HLA II-клеток; повышенным уровнем CD25- и CD95-лимфоцитов. Наряду с изменением показателей клеточного иммунитета у 60% обследованных больных выявлено снижение продукции интерлейкина -2 (ИЛ-2). Выявленные изменения послужили обоснованием целесообразности включения рекомбинантного ИЛ-2 (Ронколейкина^®) в комплексную терапию больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза у детей.

  Ронколейкин^® назначали в комбинации с антибиотиками на 2 - 3 день госпитализации. Препарат вводили внутривенно, капельно, в течение 4-5 часов, двукратно. Детям до 7 лет назначали в суточной дозе 250 000 ЕД, детям в возрасте от 7 до 14 лет - 500 000 ЕД. Сравнение проводили с группой пациентов, сопоставимых по возрасту, формам тяжести заболевания, получавших стандартную терапию.

  Результаты: У детей в течение суток после первого введения Ронколейкина^® значительно улучшалось самочувствие: уменьшалась головная боль, исчезала слабость, отмечалось улучшение аппетита. Длительность синдрома интоксикации в исследуемой группе (1,2±0,09 дня) достоверно сокращалась по сравнению с контрольной (4,8±0,2 дня). У наблюдаемых пациентов средняя продолжительность лихорадки уменьшалась в 4 раза по сравнению с контролем (1,9±0,06 и 7,9±0,4 дней соответственно). Длительность синдрома гастроэнтерита сокращалась с 5,0±0,4 до 2,1±0,3 дня, синдрома гепатомегалии - с 16,2±0,2 до 3,5±0,1 дня. Установлено, что у пациентов после первого введения Ронколейкина^® значительно уменьшалась выраженность синдрома артралгии. В последующие дни заболевания другие суставы в патологический процесс не вовлекались. Полное исчезновение болей в суставах наблюдалось через 2,0±0,1 дня (в контрольной группе - 4,6±0,5 дня). У больных, получавших комплексную терапию с включением Ронколейкина^®, достоверно сокращалась длительность синдрома узловатой эритемы: до 3,6±0,2 дней в отличие от 14,4±0,9 дней в контрольной группе. С момента начала лечения образования новых элементов узловатой эритемы не выявлялось. Все больные хорошо переносили введение Ронколейкина^®; побочные эффекты не наблюдались.

  Через 10 дней после терапии Ронколейкином^® в контрольных иммунограммах реконвалесцентов выявлено достоверное увеличение общего числа лимфоцитов, CD4-, CD8- и CD20-лимфоцитов и клеток, несущих маркер HLA II (р<0,01), а также CD3-лимфоцитов (р<0,05). Наряду с положительной динамикой показателей клеточного иммунитета у 74,1% обследованных отмечалась нормализация содержания ИЛ-2. Диспансерное наблюдение в течение одного года за реконвалесцентами установило полное их выздоровление в исследуемой группе, в контрольной группе у 20% детей выявлены повторные рецидивы.

  Таким образом, включение препарата «Ронколейкин^®» в комплексную терапию затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза у детей способствовало более быстрому купированию симптоматики, нормализации показателей иммунитета, предотвращению развития новых рецидивов заболевания.

  Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии ронколейкином^® в комплексном лечении неонатального сепсиса Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Солдатова И.Г., Симбирцев А.С.,
  Котов А.Ю., Ищенко А.М., Жахов А.В., Синева С.А.
  РГМУ, Москва; ГНЦ-НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург

  Цель: оценить клиническую эффективность применения препарата Ронколейкин^® в комплексном лечении неонатального сепсиса.

  Материалы и методы: под наблюдением находилось 35 новорождённых детей с неонатальным сепсисом. В основную группу (1 группу) вошли 12 детей с неонатальным сепсисом, которым наряду с общепринятой комплексной патогенетической терапией назначали Ронколейкин^®. Контрольную группу (2 группу) составили 23 ребёнка с неонатальным сепсисом, получавшие базисную комплексную антибактериальную, посиндромную, инфузионную терапию без проведения иммунокорригирующей терапии. Обе группы были сопоставимы по клинико-анамнестическим характеристикам.

  У детей обеих групп исследовали формулу крови и сывороточные уровни про- и противовоспалительных цитокинов - интерлейкина-1a (ИЛ-1a), ИЛ-1b, ИЛ-8, рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-1РА), фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) твёрдофазным иммуноферментным методом за 1-2 дня до начала терапии Ронколейкином^® и на 5-7 сутки после окончания курса иммунотерапии.

  Лабораторным показанием к включению Ронколейкина^® в комплексную терапию неонатального сепсиса являлось наличие у ребёнка с сепсисом абсолютной лимфопении (менее 2000 лимфоцитов в 1 мкл крови).

  Ронколейкин^® вводили новорождённым детям по витальным показаниям внутривенно по 0,25 мг (250 тыс.МЕ - суточная однократная доза препарата) в физиологическом растворе хлорида натрия (5-10 мл/кг в сутки). Учитывая быструю скорость полураспада молекулы ИЛ-2 в кровотоке (по данным литературы, от 4 до 20 минут), введение указанного объёма проводили со скоростью не более 6 мл/час так, чтобы общее время инфузии составляло не менее 3 часов.

  Результаты: у детей, получавших РОНКОЛЕЙКИН^®, отмечалось клинически более быстрое уменьшение проявлений инфекционного токсикоза; более ранние сроки разрешения гнойно-воспалительных очагов (санация ликвора, отрицательные посевы крови, рентгенологическое разрешение пневмонии) и, как следствие, уменьшение длительности инфузионной и антибактериальной терапии; уменьшение количества курсов антибактериальной терапии; сокращение длительности катетеризации центральных вен; уменьшение длительности пребывания в стационаре; более раннее начало самостоятельного питания и прибавки массы тела.

  В основной группе отмечалась нормализация формулы крови в более короткие сроки, достоверное увеличение содержания лимфоцитов по сравнению с контрольной группой.

  В 1-ой группе в динамике отмечалось уменьшение интенсивности системной воспалительной реакции, о чём свидетельствовали статистически значимое снижение уровня ИЛ-8 как мощного хемоаттрактанта для нейтрофилов и снижение уровня ФНО-a через 5-7 дней после окончания курса лечения Ронколейкином^® по сравнению со 2-ой группой.

  В то же время после терапии Ронколейкином^® имело место достоверное увеличение концентрации ИЛ-1b в сыворотке крови, что, по-видимому, является благоприятным прогностическим фактором, поскольку низкие уровни ИЛ-1b в сыворотке крови детей, больных сепсисом, при одновременном повышении уровня ИЛ-1РА коррелировали с высоким риском летального исхода.

  Несмотря на проведение полного комплекса терапии, в обеих группах были летальные исходы. Однако в группе детей с сепсисом, пролеченных Ронколейкином^®, из 12 детей умер 1 ребёнок (т.е., летальность составила 8,3%), в контрольной группе умерло 7 детей из 23 (т.е., уровень летальности равнялся 30,4%).

  Все выжившие новорождённые дети для дальнейшего лечения были переведены на вторые этапы выхаживания (отделение патологии новорождённых), а затем выписаны домой под наблюдение участкового педиатра.

  Таким образом, проведение курса иммунокорригирующей терапии Ронколейкином^® в комплексном лечении неонатального сепсиса, сопровождающегося абсолютной лимфопенией, способствует благоприятному течению заболевания, обеспечивает купирование лабораторных и клинических признаков системного воспаления, восстанавливает нормальный баланс про- и противовоспалительных цитокинов в более короткие сроки, позволяет снизить уровень смертности с 30,4% до 8,3%. Вывод: На основании полученных результатов можно рекомендовать использование препарата РОНКОЛЕЙКИН^® в комплексной терапии неонатального сепсиса.

  Использование ронколейкина^® в терапии рецидивирующего генитального герпеса Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., Рыльчиков И.В., Сморчков А.А.
  ООО «Центр простатологии», Санкт-Петербург

  Широко известны проблемы терапии рецидивирующего генитального герпеса. К сожалению, не создано средств, которые обеспечивали бы стойкое подавление активности герпетической инфекции. Основное направление в борьбе с ВПГ состоит в использовании иммунокорригирующих препаратов, восстанавливающих активность организма в борьбе с герпетической инфекцией. В клинике ООО «Центр простатологии» под наблюдением находилось 17 пациентов с диагнозом: хроническая герпетическая инфекция мочеполовой системы. Давность проявления высыпаний колебалась от 2 до 11 лет. Всем этим пациентам не удавалось добиться ремиссии больше 2-3 месяцев стандартными методами терапии. У всех пациентов по данным иммунограммы отмечались иммунологические нарушения. Всем пациентам ронколейкин^® применялся в виде монотерапии внутривенно-капельно на 0,9% физрастворе в дозе от 5 000 000 до 1 000 000 ED. При возникновении побочных эффектов на данное введение (озноб, головные боли) они купировались внутримышечными инъекциями кетонала. После окончания курса терапии у всех пациентов наблюдалось улучшение показателей иммунограммы, 12 пациентов отмечали ремиссию от 1 года, 2 пациента от 3-х до 6 месяцев, у 3 терапия оказалась неэффективной. Полученные данные говорят о безусловной перспективности применения терапии ронколейкином^® при хронической герпетической инфекции. Требуются дальнейшие исследования для поиска оптимальной дозы и режима введения.

  Применение ронколейкина^® в комплексной терапии хронической хламидийной урогенитальной инфекции Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., Рыльчиков И.В., Сморчков А.А.
  ООО «Центр простатологии», Санкт-Петербург

  В клинике урологии, андрологии и гинекологии ООО «Центр простатологии» под наблюдением находилось 26 больных хронической хламидийной инфекцией (давность установления диагноза от 6 месяцев до 7 лет. Хламидии выявлялись методами посева, ПИФ и ПЦР). Все они неоднократно осуществляли курсы лечения от хламидиоза, но безуспешно. Из этих 26 больных 22 - мужчины, 4 - женщины. Предъявлялись жалобы на зуд, раздражение в области половых органов, выделения, болевые ощущения в области половых органов и суставов. Всем пациентам наряду с антибактериальной терапией (2 курса антибиотиков по 10 дней по результатам посева (чувствительность к антибиотикам)) применялся внутривенно-капельно ронколейкин^® в дозе 5 000 000 ED 1 раз в день на 0,9% физиологическом растворе NaCl в течение первых десяти дней антибактериальной терапии. Контроль изменений осуществлялся через 1 и 3 месяца методами посева, ПИФ и ПЦР. Через 1 месяц после окончания терапии у 4 пациентов хламидии сохранились в посеве, еще у 3 пациентов слабоположительный результат методом ПИФ, 1- ПЦР, 4 пациента продолжали терапию хламидиоза, у остальных был проведен контроль через 3 месяца - у 1 пациента хламидиоз был выявлен посевами, у него же был положительный результат методом ПИФ, у остальных пациентов негативировались. Побочных явлений, которые бы потребовали отмены ронколейкина^®, не наблюдалось, но в дни введения отмечался кратковременный озноб, некоторый подъем температуры, что компенсировалось приемом кетонала.

  Локальная продукция цитокинов у больных наружным генитальным эндометриозом Крамарева Н.Л., Павлов О.В., Сельков С.С.
  Санкт-Петербургский НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН, лаборатория иммунологии.

  Цель работы: Выявить патогенетическое значение характера продукции провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8) в очагах эндометриоза, ткани эутопического эндометрия и перитонеальной жидкости больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ).

  Материалы и методы: Проведено определение уровней IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8 в кондиционированных средах, полученных при культивировании эндометриоидных гетеротопий, образцов эндометрия и в перитонеальной жидкости у 35 больных НГЭ с различной степенью распространенности процесса (I-IV ст.). Диагноз НГЭ у всех пациенток верифицирован при лапароскопии. Концентрацию цитокинов в культуральных средах оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-систем для определения IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8.

  Результаты: Обнаружено поышение содержания IL-8 в супернатантах эндометриоидных гетеротопий, зависящее от степени НГЭ, играющего важную роль в пролиферативной активности эпителиальных клеток и ангиогенезе очагов эндометриоза.

  В супернатантах эндометриоидных гетеротопий выявлено прогрессивное повышение продукции провоспалительных цитокинов IL-1b, IL-2 и IL-6 по мере увеличения тяжести заболевания, что свидетельствует об усилении воспалительной реакции в эндометриоидном очаге. Однако, отсутствие ожидаемого повышения уровня IL-2 в супернатантах эутопического эндометрия и перитонеальной жидкости больных НГЭ, в сравнении с аналогичными показателями у здоровых женщин, свидетельствует о возможных системных дефектах активации Т-клеточного звена иммунитета при эндометриозе.

  Установлено, что эутопический эндометрий больных наружным генитальным эндометриозом изначально обладает повышенным пролиферативным и ангиогенным потенциалом, о чем свидетельствует увеличение содержания IL-8 в эутопическом эндометрии больных НГЭ, по сравнению с контролем.

  ВЫВОДЫ: Секреторная активность эндометриоидных гетеротопий характеризуется прогрессивным повышением продукции провоспалительных цитокинов по мере увеличения тяжести заболевания, что свидетельствует об усилении воспалительной реакции в эндометриоидном очаге (IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8) и повышении пролиферативной активности эпителиальных клеток с усилением васкуляризации очагов эндометриоза (IL-8).

  Особенности дозовых режимов рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 при лечении диссеминированных форм злокачественных новообразований О.Е. Молчанов
  ЦНИРРИ, Санкт-Петербург

  Взаимодействие опухоли и иммунной системы носят сложный характер, и дефекты в иммунном ответе, возникающие при этом взаимодействии, не укладываются в представление о вторичном иммунодефиците. Обусловлено это тем, что опухолевые клетки используют для взаимодействия друг с другом те же медиаторы, что и клетки иммунной системы. Таким образом, постулируемый антагонизм иммунной системы и опухоли уступает место активному взаимодействию, в результате которого иммунная система в ряде случаев, не только не предотвращает рост опухоли, но в ряде случаев, способствует опухолевой прогрессии.

  Рекомбинантные цитокины, которые используются для лечения онкологических заболеваний, применяются в дозах, значительно превышающих физиологические концентрации. В абсолютном большинстве случаев эти дозы подобраны эмпирически. Кроме того, в процессе лечения положительная динамика иммунологических показателей практически никогда не коррелирует с клиническим эффектом. Ряд экспериментов, в которых изучалась возможность прямого подавления цитокинами опухолевого роста, показал, что помимо иммунологического эффекта, они могут непосредственно вмешиваться в процессы ангиогенеза, пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток, что и обуславливает эффективность сравнительно высоких доз цитокинов по сравнению с низкими дозами.

  Рекомбинантный интерлейкин-2 человека используется, в основном в двух дозовых режимах: 60000 - 72000 IU/kg и 600000 - 720000 IU/kg. При первом режиме преобладают антиангиогенные эффекты, при втором - прямое подавление роста опухолевых клеток. В то же время, как показали многочисленные клинические исследования, по эффективности эти режимы практически одинаковы. В последнее время в ряде работ появились сообщения об эффективности еще более низких доз рекомбинантного интерлейкина-2, однако использовались они лишь для профилактики рецидивов и отдаленных метастазов. На современном этапе развития биотерапии опухолей наиболее важным становится вопрос об адекватном отборе больных для проведения лечения с использованием того или иного дозового режима, и достижения молекулярной биологии могут помочь в этом.

  Мобилизация цитокинами аутологичных стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда Козлов В.А., Смолянинов А.Б.
  Институт клинической иммунологии СО РАМН, г.Новосибирск,
  Военно-медицинская академия, городская больница № 20, Санкт-Петербург

  Инфаркт миокарда (ИМ) одна из крупных проблем современной медицины. Постоянно идет поиск новых путей предупреждения развития и лечения ИМ. Предпринимались попытки восстановления инфарцированных участков миокарда путем трансплантации миобластов скелетной мускулатуры, фетальных клеток (D.Orlic et al., 2001). Положительный эффект отсутствовал из-за неспособности трансплантированных клеток трансформироваться, структурно и функционально интегрироваться в нормальную ткань миокарда. Была обнаружена способность стволовых клеток костного мозга к росту и превращению (дифференциации) во «взрослые» кардиомиоциты.

  Мы изучали влияние мобилизированных аутологичных стволовых клеток, выброс которых стимулировали гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) граноцит («Aventis») и интерлейкином-2 (ИЛ-2) ронколейкин^® («Биотех») при лечении ИМ. Нами получена приоритетная справка на изобретение: Способ лечения инфаркта миокарда, № 2003100172 от 04.01.03.

  Г-КСФ и ИЛ-2, являются цитокинами, которые регулируют дифференцировку и пролиферацию стволовых клеток CD34+CD38-, мобилизируя их из костного мозга в кровь. У больных ИМ происходит вживление клеток CD34+CD38- в зону повреждения и некроза, что способствует восстановлению кардиомиоцитов, формированию вместо рубца полноценного миокарда. граноцит и ронколейкин^® останавливают процессы ремоделирования сердца при инфаркте миокарда, восстанавливают систолическую дисфункцию сердца, увеличивая количество нормально функционирующих кардиомиоцитов, предотвращая процессы формирования рубцовой ткани на месте некроза, за счет мобилизации клеток CD34+CD38-. Мобилизированные клетки устремляются в поврежденную ткань, где они не только превращаются в кардиомиоциты, но и успешно интегрируются в окружающую жизнеспособную интактную ткань. Стволовые клетки попадая в периинфарктную зону превращаются во взрослые кардиомиоциты, оплетаемые капиллярной сетью, то есть образуют полноценный миокард, структурно и функционально интегрированный в исходную ткань.

  Под нашим наблюдением находилось 32 пациента ИМ. Средний возраст больных составил 55,8±11,4 года. 8 больным ИМ лечение проводили при помощи базовой терапии и терапии мобилизированными аутологичными стволовыми клетками. 24 пациентам ИМ (группа контроля) проводилось традиционное лечение.

  Таким образом, мобилизация стволовых клеток костного мозга может стать новой неинвазивной стратегией лечения сердечно-сосудистых заболеваний, направленной на регенерацию миокардиальной ткани, утраченной в результате ИМ. Бурное развитие фундаментальных научных исследований в области клеточной биологии привело к созданию отдельной научной дисциплины, известной как клеточная кардиомиопластика. Целью этого научного направления является разработка методов трансплантации клеток для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний. Предложенная нами новая клеточная технология доставки стволовых клеток к месту репарации - с помощью мобилизации стволовых клеток посредством инъекций цитокинов Г-КСФ и ИЛ-2, может стать наиболее перспективным клиническим направлением в клеточной кардиомиопластике.
  
  
  
  Будем рады обсудить вопросы иммунотерапии Ронколейкином на форуме www.biotech.spb.ru