ОБЩАЯ СИНДРОМОЛОГИЯ

Общая синдромология

Основные понятия и термины

Биологические типы синдромов

Новые синдромы

Начала практической синдромологии

WEBлиография

      Термин "синдром" настолько широко применяется в клинике, что даже некоторые опытные врачи выделение отдельной области медицины с таким названием считают излишним. Однако известно, что применение этого термина ("синдром") в большинстве случаев связано с так называемыми клиническими или "ложными синдромами" (Opitz,1979), где сочетание двух и более симптомов у одного пациента связано либо со случайным сочетанием 2-х разных нозологических заболеваний (например, болезнь Дауна и нейрофиброматоз), либо ассоциацией ряда признаков разной причинной обусловленности (анкилозирующий спондиллит и аллель HLA B27) или, наконец, что наиболее часто - с симптомокоплексом этиологически неспецифических поражений (нефротический синдром, синдром внутриутробной задержки роста, гепатолиенальный синдром и т.д.).

Основные понятия и термины

      Международная рабочая группа экспертов по врожденным нарушениям морфогенеза (Spranger et al.,1982) рекомендует определять синдром "как комплекс патогенетически родственных врожденных аномалий развития не являющихся следствием одной секвенции (последовательности) или политопного дефекта поля развития".

      Боюсь, что даже в начале ХХI века это понятие является сложным для российских врачей, так как здесь используются незнакомые "неврачебные" термины "секвенция" (последовательность) и "дефект поля развития".

      Секвенция или последовательность - этим термином определяется результат первичного начального врожденного дефекта, который в силу патогенетических взаимодействий вызывает последующие дефекты, тесно связанные с этим начальным дефектом. Ранее в литературе это обозначалось термином "аномалад" или "комплекс вторичных врожденных дефектов". Примером этого понятия может служить секвенция Поттер (Potter sequence) - симптомокомплекс аномалий плода в виде необычного лица (лицо плода), множественных характерных контрактур и деформаций конечностей. Все эти дефекты обусловлены маловодием или отсутствием околоплодных вод. В свою очередь - маловодие может быть обусловлено рядом разнообразных причин: идиопатическое маловодие, агенезия или другие врожденные дефекты почек, атрезия уретры. Здесь важно подчеркнуть, что один и тот же симптомокоплекс аномалий вызывается различными причинами.

      Дефект поля развития - это понятие имеет давнюю биологическую историю, так как поле развития подразумевает некоторую упорядоченность и иерархию определенных регионов эмбриона в развитии. Эти области получили название поля развития. Важно, что эти поля развития реагируют сходным образом на различные повреждающие факторы. Если в эту реакцию вовлекаются близко расположенные анатомически структуры, то это обозначают как "монотопный дефект поля развития", а если вовлекаются анатомически более отдаленные структуры - то это "политопный дефект поля развития".

      Все эти основные множественные врожденные дефекты - синдром, секвенция и политопный дефект поля развития выделяются из наиболее многочисленной группы ассоциаций, т.е. неслучайного комплекса врожденных аномалий обнаруживаемых у двух и более пациентов. Часто наименование ассоциации дается в виде акронима, т.е. из сочетания букв основных клинических симптомов, например

CHARGE ассоциация

Coloboma - дефекты радужки или сосудистой оболочки
Heart - врожденные дефекты сердца
Atresia choane - атрезия хоан
Retarded growth - задержка физического развития
Genital anomalies - аномалии половых органов (гипогенитализм)
Ear anomalies - характерные аномалии ушных раковин

или

VATER ассоциация

Vertebral anomalies - нарушение строения позвонков
Anal atresia - атрезия ануса
Tracheo
Esophageal fistula - трахеопищеводный свищ
Radial and/or Renal anomalies - аномалии лучевых структур и/или почек

      Базовыми понятиями в синдромологии врожденных дефектов являются понятия врожденного порока развития, дизрупции, деформации и дисплазии.

Рис. 1 Схема нарушений морфогенеза

• Врожденный порок развития - морфологический или анатомический дефект органа , части органа или области тела в результате генетически (или онтогенетически) детерминированного нарушения эмбриональной дифференцировки.
• Дизрупция - морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате внешнесредового воздействия на развитие эмбриона или плода.
• Деформация - анатомическое нарушение формы или положения органа или части тела в результате внешних, чаще механических, воздействий на плод без нарушений эмбриональной дифференцировки.
• Дисплазия - морфологический дефект клеток или тканевых структур в результате генетически (или онтогенетически) детерминированного нарушения дифференцировки клеток или тканей.

Врожденные пороки развития

      Приблизительно 2-3% новорожденных имеют серьезные врожденные пороки развития. Эмбриологически эти дефекты классифицируются на три основных класса: врожденные дефекты в результате (1) незавершенного морфогенеза, (2) повторяющегося морфогенеза, и (3) аберрантного морфогенеза (Таблица 1). Незавершенный морфогенез является самой частой патологией, а аберрантный - самой редкой.

Таблица 1. Патология морфогенеза как причина врожденных пороков развития (Cohen, 1997)

      Практически все врожденные пороки развития возникают в эмбриональный период (3-10 неделя беременности), когда происходит дифференцировка органов, хотя из этого правила существуют исключения (Таблица 2).

Таблица 2. Время формирования врожденных пороков развития (Cohen,1997)

      Врожденные пороки могут быть простыми и сложными, чем позже срок возникновения врожденного порока, тем больше вероятность, что вслед за ним не возникнут патогенетически связанные с ним дефекты рядом расположенных эмбриональных структур - так возникают простые врожденные пороки развития. Если же дефект возникает на ранних сроках эмбриогенеза, то вероятность вовлечения рядом расположенных структур достаточно высока - так возникает каскад множественных врожденных пороков развития или секвенция (последовательность) врожденных пороков развития. Примером является секвенция Робина, когда первичный дефект в виде внутриутробной гипоплазии нижней челюсти вызывает нарушение процесса низведения языка, которое в свою очередь, приводит к незаращению неба.

      Врожденный порок развития в своем клиническом проявлении может быть минимальным (раздвоение язычка) и максимально выраженным (незаращение неба). В первом случае минимального проявления он будет определяться как малая аномалия развития. Сложный порок развития или секвенция также может проявляться в минимальном клиническом варианте.

      Так, например, секвенция голопрозэнцефалии в своем наиболее тяжелом варианте характеризуется врожденным пороком развития полушарий головного мозга и аномалиями лица (отсутствие носовых структур, гипотелоризм, премаксиллярная агенезия с незаращением губы и альвеолярного отростка верхней челюсти, а в минимальном клиническом варианте характеризуется сочетанием гипотелоризма с единственным резцом верхней челюсти. Знание этого чрезвычайно важно для генетического прогноза в семье ребенка с голопрозэнцефалией - осмотр родителей на предмет минимальных клинических проявлений.

Деформации

      Этот тип врожденных дефектов обнаруживается приблизительно у 1-2% новорожденных и наиболее частыми дефектами являются косолапость, врожденный вывих бедра и позиционный сколиоз (postural scoliosis). Деформации наиболее часто возникают в поздний плодный период в результате воздействия трех основных причин и предрасполагающих факторов: механические причины, врожденные пороки развития, функциональные причины (Таблица 3)

Таблица 3. Предрасполагающие факторы в развитии деформаций (Cohen,1997)

      Механические причины деформаций наиболее часты и возникают на фоне гипокинезии плода. В исследовании 4 500 новорожденных было показано, что среди всех новорожденных с деформациями у 1/3 детей отмечались две и более деформации (Dunn,1976 - цит.по Cohen, 1997). Эта секвенция (последовательность) врожденных деформаций хорошо иллюстрируется примером, где ригидность матки является причиной возникновения трех деформаций - плагиоцефалии, асимметрии нижней челюсти и косолапости у одного новорожденного.

      У 7,6% новорожденных причиной деформаций являлись врожденные пороки развития плода (Dunn,1976 - цит.по Cohen, 1997). Наиболее частыми из них и наиболее тяжелыми прогностически являются врожденные пороки развития нервной системы. Примером может служить менингомиелоцеле, когда первичный дефект в виде spina bifida является причиной последующих дефектов в виде врожденного вывиха бедра и врожденной косолапости.

      Практически все тяжелые врожденные пороки мочевой системы вызывают маловодие, что, в свою очередь, является причиной возникновения секвенции (последовательности) Поттер (необычное лицо плода, множественные контрактуры конечностей).

      Функциональные причины деформаций включают различные формы врожденной гипотонии новорожденных и нейромышечные типы артрогрипоза. Врожденная гипотония может сочетаться с микрогнатией, микроглоссией, выступающими латеральными швами твердого неба, аномальными сгибательными складками кисти и стопы, плоско-вальгусными стопами и другими деформациями. Артрогрипоз характеризуется врожденной ригидностью конечностей и фиксацией суставов в характерном положении.

Дизрупции

      Точная частота дизрупций неизвестна, но примерно она оценивается от 1% до 2% у новорожденных. Первым исследователем, наиболее полно описавшим этот вид патологии в монографии 1968 года "Fetal Malformations Caused by Amnion Rupture During Gestation" был R.Torpin (Cohen,1997). Дизрупции возникают в результате воздействия различных причин: сосудистые факторы, аноксия, инфекции, радиация, тератогены, амниотические тяжи, механические факторы и диспластические поражения. Тип и тяжесть дизрупции зависит от срока беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей.

      Чаще всего дизрупции возникают в течении плодного периода, однако тератогенные воздействия характерны для эмбрионального морфогенеза. Некоторые из таких воздействий, возникающих в эмбриональный период "фенокопируют" врожденные пороки развития, так например, амниотические тяжи раннего срока беременности могут вызывать анэнцефалию, незаращение губы и неба, редукционные дефекты конечностей. Наиболее трудна дифференциальная диагностика между врожденным пороком развития и дизрупцией в результате патологии сосудов (Таблица 4)

Таблица 4 Механизмы сосудистой дизрупции у эмбриона и плода (Cohen, 1997)

Биологические типы синдромов

      Организм человека с точки зрения структурно-функциональной организации можно представить в виде иерарxии определенныx уровней и соответственно этим уровням определить биологические типы синдромов (Табл.5):

Рис. 2 Биологические типы синдромов и их взаимоотношения

1. Метаболический уровень (синдромы дисметаболизма);
2. Тканевой уровень (синдромы дисплазий);
3. Органный уровень (синдромы врожденныx пороков развития и синдромы дизрупций);
4. Региональный уровень (синдромы деформаций)

Таблица 5. Биологические типы синдромов (Cohen,1982)

      Подобная стратификация синдромов xорошо отражает экспрессию первичного патологического дефекта в результате воздействия различной этиологии (генные мутации, xромосомные аномалии, тератогенные и меxанические воздействия).

      Для каждого из 4-x типов синдромов можно определить xарактерные клинические, фенотипические и генетические xарактеристики (Табл.5). Приведенные в этой таблице примеры xарактеризуют экспрессию первичного патологического дефекта только в пределаx одного уровня. Однако иногда эта экспрессия первичного патологическго дефекта обнаруживается на двуx и более уровняx. Xорошими примерами этого являются синдромы Целльвегера и Смита-Лемли-Опитца.

      При синдроме Целльвегера отмечаются врожденные дефекты в виде дисплазий, врожденныx пороков развития и деформаций, однако первичным патологическим дефектом при этом заболевании является нарушение биогенеза пероксисом, т.е. изменения на уровне метаболизма (Cohen, 1997).

      Синдром Смита-Лемли-Опитца еще совсем недавно считался типичным примером синдрома множественныx врожденныx пороков развития, однако в 1993 году был обнаружен первичный патологический дефект в виде нарушения синтеза xолестерина, т.е констатирован дефект на уровне метаболизма (Kelley, Hennekam, 2000)

Новые синдромы

      Приблизительно 1% всех новорожденных имеет множественные врожденные аномалии или синдромы. Из них в 40% случаев уже сегодня можно диагностировать определенный синдром, а оставшиеся 60% - требуют своего выделения в качестве "новых" синдромов (Cohen, 1982, 1997).

      Довольно часто в клинической практике встречаются случаи одинакового симптомокомплекса врожденных аномалий у двух и более пациентов. Врач, убежденный, что это сочетание не описано в литературе, вправе считать это основанием для констатации "нового синдрома". Эта ситуация принципиально отличается от подобного выделения новой нозологии в "классической медицине". Здесь практически все нозологические формы (атеросклероз, гипертоническая болезнь, шизофрения, инфаркт миокарда, сахарный диабет и т.д.) были выделены как нозологические состояния достаточно давно. В ХХ столетии в копилку "классической медицины" были добавлены только несколько нозологических форм (болезнь легионеров, лучевая болезнь, СПИД, болезнь Лайма), тогда как в синдромологии в 1998 году было описано около 50 "новых синдромов", в 1999 и 2000 годах - уже более 180 (см. раздел New Syndrome данного сайта). К настоящему времени общее число синдромальных форм патологии превысило 3000.

      Эта особенность "выделения новых синдромов" настолько необычна для практикующего врача, что требует более детального рассмотрения этого процесса.

      Впервые систематическое изложение этого вида клинической работы по выделению синдромов ("syndrome delineation") было начато Джоном Опитцем с коллегами в 1969 году (Opitz et al., 1969) и продолжено многими исследователями и, в частности, Коэном (Cohen, 1977, 1982, 1997).

      Сам процесс выделения синдрома можно представить в виде двух этапов:

1. констатация синдрома неизвестного генеза;
а) уникальный клинический симптомокоплекс у единственного пациента
б) повторяющийся симптомокомплекс у 2-х и более больных

2. констатация синдрома известного генеза;
а) семейный синдром (наличие информативной генеалогии)
б) хромосомный синдром
в) метаболический синдром (выявление биохимического дефекта)
г) синдромы, вызванные внешнесредовыми воздействиями

      Подобная практика выделения синдромов хорошо иллюстрируется примером врожденных дефектов челюстно-лицевой области (незаращение губы и неба, расщелины лица), где к настоящему времени описано большое количество синдромальных форм (Таблица 6)

Таблица 6. Хронология выделения синдромов с патологией челюстно-лицевой области (незаращение губы и неба, расщелины лица) (Cohen, 1997)

      В одной из статей даже было рассчитано, что "скорость" выделения новых синдромов составляет "один синдром в неделю" (Toriello, 1988). Безусловно, этот процесс зависит от опыта и квалификации врача, где далеко не последнюю роль играет оперативное знание новой литературы. Можно, конечно, назвать около 5 журналов, где наиболее часто публикуются работы по выделению новых синдромов, но это будет только небольшая часть медицинской периодики с подобной информацией. И здесь современные возможности информационных технологий чрезвычайно важны. Например, наиболее хорошо известный клиническим генетикам журнал, основанный Джоном Опитцем (Аmerican Journal of Medical Genetics) в сети Интернет появляется практически на месяц раньше своей типографской копии.

      Важность выделения новых синдромов не может быть переоценена, так как выделение нозологических единиц патологии человека было и остается смыслом как практической так и теоретической медицины. Без диагностики синдрома, например синдрома Марфана, пациент будет "обречен" наблюдаться у ортопеда по поводу деформации грудной клетки и часто сопутствующего сколиоза, у окулиста по поводу прогрессирующей миопии и так до тех пор, пока не возникнет разрыв аневризмы аорты с трагическим исходом. А ведь достаточно давно разработаны критерии диагностики, врачебного наблюдения и лечения больных с синдромом Марфана , которые позволили повысить среднюю продолжительность жизни этих больных с 43 лет до нормальных, по западным стандартам, всего лишь за последнии 25-30 лет.

      Выше уже отмечалось, что синдромология - это область клинически значимых вариантов конституций. Современная возможность, каждому из нас, находить себе брачного партнера по всему миру делает неисчерпаемой генетическое разнообразие конституций каждого нового поколения наших детей. Это великое преимущество вида Homo Sapiens, но это конституциональное разноообразие (или конституциональный полиморфизм) неизбежно создает почву для все "новых" и "новых синдромов". И, по-видимому, этот процесс syndrome delineation в медицине бесконечен.

Начала практической синдромологии

      Изолированные врожденные дефекты развития, как правило, не вызывают особых трудностей в их диагностике. Совсем иная ситуация наблюдается в области множественных врожденных дефектов развития, где эмпирический опыт и знания о диагностике и лечении детей с изолированными врожденными дефектами уже является не только недостаточным, но часто и ошибочным.

      Констатация у ребенка врожденного дефекта развития ставит перед клиницистом следующие вопросы:

1. к какому типу патологии относится данный дефект (врожденный порок развития, дизрупция, деформация или дисплазия);
2. насколько часто с этим врожденным дефектом встречаются ассоциации в виде других врожденных дефектов или заболеваний клинически еще не проявляющихся;
3. с какой частотой данный врожденный дефект является симптомом синдромальной формы патологии;
4. какие синдромы наиболее часто встречаются при данном врожденном дефекте.

      Ответы на эти вопросы являются первым - диагностическим этапом практической работы синдромолога. Конечной целью этого этапа является диагностика дополнительных врожденных дефектов развития и заболеваний или диагностика определенного синдрома. В случае диагностики синдромальной формы патологии в большинстве случаев становится ясной дальнейшая врачебная тактика в отношении консервативного или оперативного лечения и медико-генетического прогноза в семье больного ребенка. Информация о прогнозе для жизни и здоровья при том или ином синдроме имеет чрезвычайно важное значение и является основной целью врачебной работы.

      В разделе "Частная синдромология" мы постараемся последовательно и систематически предоставлять информацию о наиболее частых врожденных дефектах и связанных с ними или сопутствующих дефектах, а также о наиболее важном - синдромальном спектре каждого из этих дефектов. Но остается последний и наиболее важный этап диагностики - диагностика конкретного синдрома. Здесь в первую очередь необходимы справочные материалы и врачебные руководства по диагностике (Таблица 7) и лечению (Таблица 8), и компьютерные базы данных по синдромологии (Таблица 9).

Таблица 7. Руководства по синдромологии

* указанные руководства имеются в библиотеке генетического центра Детской клинической больницы им Филатова Н.Ф. Возможна высылка сканированных материалов электронной почтой заинтересованным в диагностике синдромов и научной работе. Материалы высылаются только для врачей и научных сотрудников (бесплатно) по предварительной согласованности в тематике - genetics@rusmedserv.com

Таблица 8. Руководства по врачебному ведению и лечению синдромов

Таблица 9. Диагностические и информационные системы по синдромологии

Литература

1. Baum VC, O'Flaherty JE: Anesthesia for Genetic, Metabolic and Dysmorphic Syndromes of Childhood. Philadelphia, Lippincott & Wilkins, 1999, 352 pp., illustrated
2. Beighton P. McKusick's Heritable Disorders of Connective Tissue, fifth edition, Mosby, St.Louis, 1993, 748 pp
3. Borgaonkar DS: Chromosomal Variation in Man: A Catalog of Chromosomal Variants and Anomalies. Seventh Edition, New York: Wiley-Liss, 1994
4. Buyse M.L.(editor) Birth Defects Encyclopedia. The Comprehensive, Systematic, Illustrated Reference Source for the Diagnosis, Delineation, Etiology, Biodynamic, Occurence, Prevention, and Treatment of Human Anomalies of Clinical Relevance. Vol I-II, Center for Birth Defects Information Services, Inc., USA, 1990
5. Cohen M.M.,Jr: The Child With Multiple Birth Defects. New York: Raven Press. 1982. 189 pp.
6. Cohen M.M.,Jr: The Child With Multiple Birth Defects. Second edition. New York: Oxford University Press. 1997. 267 pp.
7. Cohen M.M.Jr: On the nature of syndrome delineation. Acta Genet Med Gemell 26:103-119, 1977
8. Donnai D, Winter R: Congenital Malformation Syndromes. London: Chapman and Hall, 1995
9. Goodman R.M., Gorlin R.J. Atlas of The face in genetic disorders, second edition, The C.V.Mosby Company, Saint Louis, 1977, 586 pp
10. Gorlin R.J., Cohen M.M., Levin L.S., Syndromes of the Head and Neck. Third edition. New York & Oxford. Oxford University Press. 1990. 977 pp.
11. Gorlin R.J., Toriello H.V., Cohen M.M. Heriditary Hearing Loss and Its Syndromes, New York & Oxford. Oxford University Press. 1995. 457 pp.
12. Jones K.L. Smith's Recognizable Patters of Human Malformation. W.B.Saunders Co., Philadelphia, 1997, 857 pp
13. Kelley RI, Hennekam RCM: The Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Med Genet 2000;37:321-335 (Реферат)
14. OMIM (TM), Online mendelian inheritance in man. Center for Medical Genetics, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Library of Medicine (Betesda, MD), 1996. World Wide Web URL: http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.
15. Opitz JM, Herrman J, Dieker H: The study of malformation syndromes in man. Birth Defects 5(2):1-10, 1969
16. Schinzel A., Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man, Walter de Gruyter, Berlin-New York, 1984, 913 pp
17. Spranger J., Benirschke K., Hall J.G., et al.: Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group. J.Pediatr. 100(1):160-165, 1982
18. Stevenson R.E., Hall J.G., Goodman R.M. Human Malformation and Related Anomalies.Vol. I and Vol.II. New York & Oxford: Oxford University Press, 1993, vol. I - 271 p.; vol. II - 1162 p.
19. Toriello HV: New syndromes from old: The role of heterogeneity and variability in syndrome delineation. Am J Med Genet Suppl 1:50-70, 1988
20. Winter R.M., Baraitser M. London Dysmorphology database. Oxford Medical Database. СD-ROM. 1996
21. Winter R.M., Baraitser M. Multiple Congenital Anomalies. A Diagnostic Compendium. Chapman & Hall Medical, London, 1993, 342 pp

                               Обновление от 9 октября 2004