Синдромология в практике врача-генетика

СИНДРОМОЛОГИЯ  В  ПРАКТИКЕ  ВРАЧА-ГЕНЕТИКА

Солониченко В.Г.
Медико-генетический центр ДКБ им Филатова Н.Ф. (Москва)

I.  ХАРАКТЕРИСТИКА  МАТЕРИАЛА  ВРАЧЕБНОЙ  РАБОТЫ

За последнии три года (2000-2002 гг ) на поликлиническом приеме в Медико-генетическом центре и в отделениях Детской клинической больницы  им Филатова Н.Ф. автором было принято и консультировано 1424 пробанда, т.е. первично обратившихся к генетику пациентов. На поликлиническом приеме было принято 51,3 % пробандов, а  в отделениях больницы консультировано, соответственно,  48,7 % (Табл.1).

Табл. 1 Количество пациентов ( пробандов ) осмотренных на поликлиническом приеме и в отделениях ДКБ им Филатова Н.Ф. за 2000-2002 гг
 

Все осмотренные за этот период пробанды (или первичные пациенты) были дифференцированы на несколько групп по синдромологическому принципу, а именно, 1) пациенты с изолированной патологией, т.е. пациенты с поражением только одного органа или системы; 2) пациенты с синдромальной патологией, т.е. с поражением 2-х и более органов и систем; и 3) – недифференцированные комплексы множественных врожденных дефектов развития, где точный диагноз установить не удалось (Табл.2).

Табл. 2  РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПЕРВИЧНЫХ ПАЦИЕНТОВ ( ПРОБАНДЫ ) ПО ХАРАКТЕРУ ПОРАЖЕНИЯ   ОРГАНОВ  и / или СИСТЕМ ОРГАНИЗМА
 

В дальнейшем предметом детального анализа послужили только пациенты с синдромальными формами патологии, как наиболее сложные в диагностическом и лечебном отношении больные.

Основным принципом деления синдромальных форм патологии был принят принцип биологической типизации синдромов: метаболические синдромы, синдромы дисплазий, синдромы врожденных пороков развития, синдромы дизрупций и синдромы деформаций (Cohen 1982, 1997). Эта классификация является естественным продолжением международной классификации врожденных дефектов на 4 типа патологии: врожденные пороки развития, дизрупции, деформации и дисплазии (Spranger et al.,1982).
 

Табл. 3 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПЕРВИЧНЫХ ПАЦИЕНТОВ ( ПРОБАНДЫ ) С СИНДРОМАЛЬНЫМИ  ФОРМАМИ  ЗАБОЛЕВАНИЙ  ПО  БИОЛОГИЧЕСКИМ  ТИПАМ  СИНДРОМОВ  ( 2000-2002 гг)

    Из таблицы 3 хорошо видно, что наиболее частой формой синдромальной патологии является группа синдромов множественных врожденных пороков развития (синдромы МВПР) – 50,6 %, затем по частоте идут синдромы дисплазий – 34,2 %, на третьем месте со значительным отрывом располагаются синдромы дизрупций – 9,7 %, на четвертом месте метаболические синдромы – 3,8 % и, наконец, последнии по частоте - синдромы деформаций - 1,7 %.

II.  СИНДРОМАЛЬНЫЕ  ФОРМЫ  МНОЖЕСТВЕННЫХ  ВРОЖДЕННЫХ  ПОРОКОВ  РАЗВИТИЯ  ( СИНДРОМЫ  МВПР )

Эта наиболее многочисленная группа синдромальных больных (265 пациентов) представлена тремя различными по этиологии подгруппами: хромосомные заболевания – 75 пациентов или 14,3 % от всей  группы синдромальной патологии; моногенные заболевания – 91 пациент или 17,4 %; синдромы МВПР с неуточненным типом наследования – 99 пациентов или 18,9 %.

Хромосомные синдромы

Наиболее частым заболеванием среди хромосомных синдромов является болезнь Дауна (29 пациентов), затем по частоте встречаемости следуют синдромы: Шерешевского-Тернера (10 пациентов), Клайнфельтера (6 пациентов), синдром делеции длинного плеча 22 хромосомы и синдром Эдвардса ( по 4 пациента), синдромы Вольфа-Хиршхорна и Смита-Магенис (по 2 пациента) и далее по одному пациенту более редких синдромов обусловленных структурными аномалиями аутосом или мозаичными формами аберраций хромосом (Табл. 4).

Табл. 4   ДИАГНОЗЫ  2000-2002 гг 
 

Моногенные  синдромы множественных врожденных пороков развития (МВПР)

Причиной этой группы больных (91 пациент) является мутация одного гена (доминантная или рецессивная мутация гена аутосом или Х хромосомы). Наиболее частым заболеванием этой группы является синдром Нунен (9 пациентов), затем следуют синдромы: Дубовитца (8 больных), Алажилля и Сотоса (по 6 пациентов), Рандю-Ослера (4 пациента), синдром блефарофимоза, с.Гольтца, с.де Ланге, с-м  Мартина-Белл  и Смита-Лемли-Опитца (по 3 пациента) и другие менее частые синдромы (Табл.5).

Табл. 5   ДИАГНОЗЫ  2000-2002 гг
 

Синдромы МВПР с неуточненным типом наследования

Эта гетерогенная по этиологии группа наследственных заболеваний, где с большой вероятностью встречается моногенная этиология, микроделеционные синдромы и синдромы с нарушением механизмов хромосомного импритинга. Наиболее частым заболеванием этой группы (99 больных) является синдром Беквита-Видеманна (29 пациентов), затем следуют диагнозы: VACTERL ассоциация (18 больных), с.Рассела-Сильвера (11 больных), с.Вильямса (8 больных), с.Прадера-Вилли (6 больных), с.Гольденхаара (6 больных), с.Вивера (5 больных) и другие более редкие заболевания. Всего в этой группе 20 нозологических форм (Табл.6)

 Табл. 6   ДИАГНОЗЫ  2000-2002 гг

 III  СИНДРОМАЛЬНЫЕ  ФОРМЫ  ДИСПЛАЗИЙ

Эта вторая по численности (179 больных) и по разнообразию нозологических диагнозов (38 нозологий) группа больных. Наиболее частым заболеванием этой группы являются марфаноподобные синдромы (синдром марфаноидной гиперподвижности суставов, синдром проляпса митрального клапана) – 29 пациентов, затем следуют следующие заболевания: с.Элерса-Данлоса (24 пациента), с-м  гипермобильности суставов и нейрофиброматоз 1 типа (по 20 больных), с-м Марфана и гемигипертрофия (по 10 пациентов) и другие заболевания (Табл.7).

Табл. 7  ДИАГНОЗЫ  2000-2002 гг

IV.  СИНДРОМЫ  ДИЗРУПЦИЙ

Точная частота дизрупций неизвестна, но примерно она оценивается от 1% до 2% у новорожденных. Первым исследователем, наиболее полно описавшим этот вид патологии  в монографии 1968 года “Fetal Malformations Caused by Amnion Rupture During Gestation” был R.Torpin (цит.по Cohen,1997). Дизрупции возникают в результате воздействия различных причин: сосудистые факторы, аноксия, инфекции, радиация, тератогены, амниотические тяжи, механические факторы и диспластические поражения. Тип и тяжесть дизрупции зависит от срока беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей. Чаще всего дизрупции возникают в течении плодного периода, однако тератогенные воздействия характерны для эмбрионального морфогенеза. Некоторые из таких воздействий, возникающих в эмбриональный период  “фенокопируют” врожденные пороки развития, так например, амниотические тяжи раннего срока беременности могут вызывать анэнцефалию, незаращение губы и неба, редукционные дефекты конечностей. Наиболее трудна дифференциальная диагностика между врожденным пороком развития и дизрупцией в результате патологии сосудов.

Эта группа синдромальной патологии представлена 51 больным и 10 нозологиями. Самым частым диагнозом является тератогенный синдром алкогольного плода (28 больных), затем следуют: диабетическая эмбрио-фетопатия (6 пациентов), множественные амниотические перетяжки и секвенция Мебиуса (4 больных), секвенция Клиппеля-Фейля (3 пациента), синдром врожденной краснушной инфекции (2 больных) и тератогенные синдромы, обусловленные воздействием на эмбрион противосудорожных препаратов (Табл.8).

 Табл. 8  ДИАГНОЗЫ  2000-2002 гг

V.  МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ  СИНДРОМЫ

Эта немногочисленная группа наследственных заболеваний обмена веществ, обусловленная:  врожденной патологией фермента, структурного или транспортного белка, гормона или его рецептора, митохондриальной патологией, иммунологическими нарушениями. Больные этой группы представлены 20 больными и 10 нозологическими диагнозами (Табл. 9). Самым частым диагнозом этой группы является адреногенитальный синдром и врожденный гипотиреоз (по 4 больных), затем следуют: гипоиммуноглобулинемия А и болезнь Жильбера (по 3 больных) и другие более редкие болезни (болезнь Вольмана, органичеcкая ацидурия, митохондриальный синдром MELAS)

Табл. 9  ДИАГНОЗЫ  2000-2002 гг

VI.  СИНДРОМЫ  ДЕФОРМАЦИЙ

Этот тип врожденных дефектов обнаруживается приблизительно у 1-2% новорожденных и наиболее частыми дефектами являются косолапость, врожденный вывих бедра и позиционный сколиоз (postural scoliosis). Деформации наиболее часто возникают в поздний плодный период в результате воздействия трех основных причин и предрасполагающих факторов: механические причины, врожденные пороки развития, функциональные причины (Cohen 1982, 1997)

Механические причины деформаций наиболее часты и возникают на фоне гипокинезии плода. В исследовании 4 500 новорожденных было показано, что среди всех новорожденных с деформациями у 1/3 детей отмечались две и более деформации (Dunn,1976 - цит.по Cohen, 1997). Эта секвенция (последовательность) врожденных деформаций хорошо иллюстрируется примером, где ригидность матки является причиной возникновения трех деформаций - плагиоцефалии, асимметрии нижней челюсти и косолапости у одного новорожденного.

У 7,6% новорожденных причиной деформаций являлись врожденные пороки развития плода  (Dunn,1976 - цит.по Cohen, 1997). Наиболее частыми из них и наиболее тяжелыми прогностически являются врожденные пороки развития нервной системы. Примером может служить менингомиелоцеле, когда первичный дефект в виде spina bifida является причиной последующих дефектов в виде врожденного вывиха бедра и врожденной косолапости.

Практически все тяжелые врожденные пороки мочевой системы вызывают маловодие, что, в свою очередь, является причиной возникновения секвенции (последовательности) Поттер  (необычное лицо плода, множественные контрактуры конечностей).

Функциональные причины деформаций включают различные формы врожденной гипотонии новорожденных и нейромышечные типы артрогрипоза. Врожденная гипотония может сочетаться с микрогнатией, микроглоссией, выступающими латеральными швами твердого неба, аномальными сгибательными складками кисти и стопы, плоско-вальгусными стопами  и другими деформациями. Артрогрипоз характеризуется врожденной ригидностью конечностей и фиксацией суставов в характерном положении.

На нашем материале этот тип синдромальной патологии (Табл.10) встретился у 9 больных и представлен тремя диагнозами (нейрогенный артрогрипоз, синдром гипокинезии плода и секвенция в виде синдрома “сливовидного живота” – prune belly syndrome).

Табл.10  ДИАГНОЗЫ  2000-2002 гг

VII.    ПРАКТИЧЕСКОЕ  ЗНАЧЕНИЕ  СИНДРОМОЛОГИИ  В  ПЕДИАТРИИ  И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

Диагностика синдромальных форм патологии в педиатрической и хирургической клинике предусматривает:

1. возможность точной диагностики сопутствующих заболеваний у ребенка с множественными дефектами;

2. прогноз характерных для каждого синдрома осложнений при проведении консервативного и оперативного лечения;

3. более точная оценка возможностей оперативного или консервативного лечения заболеваний у детей (сроки и объем хирургического вмешательства, отдаленные результаты лечения);

4. точный медико-генетический прогноз в семье.

 Эти выводы можно наглядно подтвердить конкретными примерами из практики диагностики, лечения и профилактики осложнений при некоторых отдельных синдромальных форм патологии (Солониченко, Красовская 1998)

Синдром Марфана – наследственный аутосомно-доминантный синдром с вовлечением многих систем организма (сердечной, сосудистой, скелетной и других) в результате врожденного дефекта белков соединительной ткани. Хорошо известны минимальные диагностические критерии этой патологии.   

Все больные с синдромом Марфана должны наблюдаться у кардиолога, офтальмолога и ортопеда и, согласно современным представлениям,  получать бета-блокаторы (пропранолол, атенолол) с целью профилактики аневризмы аорты (Pyeritz, 2000).

Наиболее важные аспекты этой патологии для хирургов:

• затруднение интубации из-за подвижности височно-нижнечелюстного сустава и шейного отдела позвоночника;

• опасность внезапного повышения или снижения артериального давления во время операции;

• осторожное применение мышечных реляксантов при миопатическом синдроме (возможен парадоксальный или пролангированный эффект);

• возможность летальной желудочковой аритмии и бактериального эндокардита в послеоперационном периоде при проляпсе клапанов сердца с регургитацией;

• разрыв аневризмы аорты;

• повышенный риск спонтанного пневмоторакса (5%)

• повышенная частота пневмоний и хронических эмфиземоподобных изменений;

• снижение жизненной емкости легких, увеличивающее риск анестезиологических осложнений.

Синдром Нунен – аутосомно-доминантный синдром низкорослости, необычного фенотипа и врожденных аномалий (крыловидные складки шеи, короткая шея, деформация грудины, врожденные пороки сердца, крипторхизм). Практически важны при этом заболевании рекомендации для хирургов и анестезиологов (Рис 1)

Синдром ТАР – аутосомно-рецессивный синдром в виде сочетания неонатальной тромбоцитопении и 2-стороннего дефекта верхней конечности ( аплазия-гипоплазия лучевой кости). Знание о факторах вызывающих возможность летальной тромбоцитопении позволяет избежать этого осложнения (Рис.2)

Синдром Алажилля – аутосомно-доминантный синдром неонатального холестаза. Знание основных диагностических критериев этого заболевания (Рис.3) позволяет избежать некоторых инвазивных процедур (диагностической лапаратомии с целью верификации атрезии наружных желчных ходов) и последующих за ними серьезных и часто летальных осложнений (прогрессирующий перипортальный фиброз с портальной гипертензией)

 ЛИТЕРАТУРА

1. Cohen M.M.,Jr: The Child With Multiple Birth Defects. New York: Raven Press. 1982. 189 pp.

2. Cohen M.M.,Jr: The Child With Multiple Birth Defects. Second edition. New York: Oxford University Press. 1997. 267 pp.

3. Pyeritz R.E. The Marfan Syndrome. Ann.Rev.Med. 2000, 51:481-510

4. Spranger J., Benirschke K., Hall J.G., et al.: Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group // J.Pediatr. 100(1):160-165, 1982

5. Солониченко В.Г., Красовская Т.В. Дисморфология хирургических болезней у детей. Детская хирургия, 1998, № 4, с.4-9.