Адаптивные фенотипы…

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 1999, том 30, № 2, с. 50-62
УДК 612.6.05.06:629.78.08

АДАПТИВНЫЕ ФЕНОТИПЫ ЧЕЛОВЕКА В ФИЗИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ

© 1999 г. Н. Л. Делоне, В. Г. Солониченко
Государственный научный центр медико-биологических проблем МЗ РФ Медико-генетический центр ДКБ им. Н.Ф. Филатова. Москва

The Human's Adaptive Phenotypes in Physiology and Medicine

N. L. Delone, V. G. Solonichenko
State Research Centre of RF - Institute of Biomedical Problems, Moscow

The study of patological and physiological features associated with genetic syndromes has gained increasing momentum over the past two decades. In this paper, the difinition of adaptive phenotypes is presented and the complexities and obstacles to progress in this field are summarized. This is a problem of general biology and is related to genetic specificity of every organism. The concept of individual norm of man's responses is to a certain extent associated with the doctrine of constitutions. From the practical point of view it is suggested to use in medicine and physiology an individual-constitutional approach and the term adaptophenotype (adaptive phenotype) which means a stable complex of genetic and phenotypical characteristics. It can be determined using clinical, physiological, genealogical, and dermatoglyphical methods, methods of genetic markers, phenotypical analysis, etc. A variety of developmental and physiological characteristics can form the "adaptophenotype" is used in general application, it is used to refer to a broad range of human functioning including patological characteristics (somatic disorders), psychopathology (mental disorders), physiological and behavior problems. Genetic approaches help reveal not only individual hereditary parameters which manifest as signs but also latent pathological and physiological characteristics that may be used for professional selection. The delineation of adaptive phenotypes is a difficult enterprise, not that should not dissuade clinicans and researchers from undertaking it.

На основании хорошо известного постулата о "генетической норме реакции" и современных представлений о нозологических синдромах в клинической генетике авторами обосновывается предложенное ранее понятие "адаптивный фенотип", или "адаптофенотип" человека. Этот термин предложен для обозначения реальных эмпирически определяемых повторяющихся дискретных комплексов признаков на различных уровнях фенотипического полиморфизма. Такими уровнями полиморфизма являются, с одной стороны, первичные продукты транскрипции, качественные моногенные признаки и количественные полигенные, а с другой - дискретные уровни организации организма (метаболический, тканевой, органный, региональный). Сходство морфофункциональ-ных характеристик адаптофенотипов позволит изучить сходство механизмов "общего адаптационного синдрома" каждого отдельного адаптивного фенотипа человека, что в конечном итоге и является целью предложенного методологического подхода в физиологии и медицине. Выделение и изучение адаптивных фенотипов человека необходимо проводить среди индивидуумов экстремальных профессий и среди больных с распространенными заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и т.д.). В первом случае это реальные возможности к более эффективному профессиональному отбору, а во втором - дифференцированный подход к лечению и прогнозированию исхода заболевания. Выделение адаптивных фенотипов человека позволит очертить наиболее сходных по фенотипу и "адаптивной норме реакции" индивидуумов. Вторым этапом исследования будет уже являться детальное изучение физиологических и патофизиологических механизмов реагирования индивидуумов определенного адапто-фенотипа на различные факторы внешней среды, в том числе, и с привлечением современных молекулярно-генетических методик.

Все в человеке - его развитие, строение и функции - в конечном счете контролируется генами, это общеизвестно, хотя формирование признаков в онтогенезе подчинено сложной цепи взаимозависимостей как внутренних, так и внешних факторов. Биологическое разнообразие человека испытывает воздействие как генов, так и вне-генных влияний. Под биологическим разнообразием понимается фенотип, или точнее фенотипи-ческий полиморфизм человека на различных уровнях его организации.

Первый уровень фенотипической организации - биохимический, или уровень анализа продукта гена. Иллюстрацией могут служить многочисленные ферменты, гормоны, транспортные и мембранные белки, группы крови и система гистосовместимос-ти (НЬА), молекулярная структура которых определена последовательностью нуклеотидов ДНК. Успехи молекулярной генетики в определении этих последовательностей (секвенирование гено-ма человека) и клонировании специфических генов различных белков определяют прогресс современной медицины и позволяют надеяться на реальность генной терапии многих заболеваний.

Второй уровень фенотипической организации - качественный фенотипический уровень. Классическим примером исследования на этом уровне являются "Опыты над растительными гибридами" Грегора Менделя, где изучались дискретные альтернативные признаки в окраске или форме семян. У человека этот уровень фенотипической организации хорошо иллюстрируется многочисленными качественными отклонениями от нормы или моногенными заболеваниями [40].

Третий уровень фенотипической организации -количественный фенотипический уровень. В этом случае фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать альтернативными дискретными признаками и приходится мириться с генетическими выводами, основанными на анализе сходства, т.е. наличия корреляционных связей, между родственниками. Такими признаками являются широко распространенные заболевания (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и атеросклероз, сахарный диабет, шизофрения и т.д.) или такие .признаки, как рост человека или его интеллект. Основателем научного или биометрического подхода в изучении этого уровня фенотипической организации человека является Френсис Гальтон.

Начиная с 1900 г. и до настоящего времени две концепции - менделевское представление о гене и биометрический подход Гальтона - развивались параллельно. Это не означает, что менделевский и гальтоновский подходы взаимоиеключают друг друга. Например, корреляция между родственниками, обнаруживаемая с помощью математического анализа, была объяснена Фишером в 1918 г. с позиций механизмов активности генов [20]. Однако гальтоновский подход дает ответы на уровне, дальше всего отстоящем от генного уровня, тогда как менделевский подход получает подтверждение на самом близком к гену уровне - биохимическом или на уровне анализа продуктов гена, что блестяще подтверждается примерами моногенного наследования ферментативных нарушений большинства метаболических заболеваний (фенилкетонурия, гипотиреоз, гемохрома-тоз, адреногенитальный синдром и др.).

Интересно, что менделевский подход в большинстве случаев иллюстрируется примерами из патологии человека, а гальтоновский - примерами как патологических, так и физиологических свойств организма человека. Однако в последнее время это положение меняется и все чаще физиологические свойства человека описываются в рамках менделевского моногенного подхода. Например хорошо известно, что максимальная плотность костной ткани, структура и метаболическая активность костей скелета генетически детерминированы [44, 46, 49]. Частота переломов, обусловленных остеопорозом, существенно отличается в различных расовых и этнических группах [34]. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что специфические гены могут определять массу костной ткани, обмен в ней и снижение плотности костного вещества [49], причем ведущая роль в определении костной массы отводится аллелям рецептора витамина О [30,31,35,52].

Все эти три уровня фенотипической организации человека характеризуются выраженным разнообразием признаков, которое определяет индивидуальность каждого человека. Однако, не отрицая той индивидуальной характеристики человека, которая является уникальной и больше не повторяющейся ни у кого из живущих на планете представителей вида Ното &ар1еп8 необходимо четко представлять, что существуют определенные повторяющиеся дискретные типы или антропологические совокупности, согласно терминологии нашего известного антрополога Алексеева В.П. [1}. Совокупность в общем, так же как и совокупность в математике - это множество элементов. Антропологическая совокупность - множество антропологических элементов любой сложности. Очень важно подчеркнуть, что антропологические совокупности - множество элементов ограниченной численности, конечная совокупность. В качестве элементов такой совокупности могут фигурировать измерительные или трансгрессивные признаки, так называемые качественные или альтернативные признаки, физиологические показатели.

Рис. 1. Антропологическая таксономия и индивидуальность человека (заштрихованы - многомерные антропологические совокупности).

Первое и фундаментальное свойство, по которому можно разбить антропологические совокупности на две группы - свойство мерности. Первая группа-одномерные совокупности, которые охватывают элементы, характеризуемые одним измерением, одной величиной. От них существенно отличаются многомерные совокупности, гораздо более сложные по своей природе, охватывающие элементы, характеризуемые многими величинами. Единицы одномерных совокупнос-тей элементарны и неделимы, единицы многомерных совокупностей имеют свою собственную структуру. Любая многомерная антропологическая совокупность представляет собой сочетание одномерных совокупностей. В то же время она не является просто их суммой, обладая своей собственной спецификой. Специфика эта проявляется как в специфике составляющих многомерную совокупность элементов, так и в их сочетании [I].

Хорошо известные примеры многомерных совокупностей - это расы и конституциональные типы. Элементом такой многомерной совокупности, как раса, является сочетание признаков, именуемое в литературе комплексом расовых признаков.

Второй тип многомерных совокупностей -конституциональный - имеет свою специфику по сравнению с предшествующим. Понятие консти-туционального типа (конституции человека) возникло не как объединительное, обобщающее, а как индивидуализирующее [19]. Именно на этом уровне, по нашему мнению, формируется тот предельно дискретный в таксономическом смысле и повторяющийся тип многомерной совокупности, характеризующийся определенным классом фено-типического полиморфизма в сочетании с определенной адаптивной нормой реакции. Этот тип антропологической совокупности обозначен нами как "адаптивный фенотип человека" (рис. 1).

Кроме этого, по нашему мнению, существует и своеобразный переходный тип многомерной совокупности между этими двумя антропологическими совокупностями - национальность (рис. 1), при котором сочетание признаков может получить адаптивное значение в определенных географических и социально-исторических условиях. В случаях формирования рас таким условием являются географическая приуроченность и формирование ареала. Таким образом, четкая грань между расой, национальностью и конституциональным типом отсутствует, и отдельные конституциональные признаки могут стать национальными или расовыми. С эволюционной точки зрения любая многомерная антропологическая совокупность обладает определенной степенью адаптивности ("приспособляемости") по отношению к географической среде и социально-историческим условиям общественного развития. В одном случае многомерная совокупность относительна нейтральна и не придает своим носителям особых преимуществ, поэтому она распространена в пределах всего человечества. В другом случае она подхватывается отбором, закрепляется на определенной территории и превращается в расу. Характерные культурные традиции социального поведения формируют тенденцию к отбору определенных признаков, составляющих некоторые особенности национальности типа.

Уже с момента зачатия индивидуум обладает определенным спектром адаптивных свойств, помогающим ему выжить и определенным способом войти в окружающий его мир. Этот спектр индивидуальной адаптивной изменчивости детерминирован генетически и хорошо известен как понятие "нормы реакции". Это понятие введено Р. Вольтерек [Уо11егеск, 1909] и давно стало классическим в генетике и теории эволюции. Позднее И.И. Шмальгаузен, объединив генетико-экологический и эволюционный подходы, показал, что норма реакции в своей основе адаптивна [22, 23]. В этой связи Шмальгаузен вводит понятие "адаптивная норма реакции", означающее всю совокупность адаптивных модификаций данного генотипа или вида в целом. Общую характеристику адаптивной нормы Шмальгаузен описал так: "В случае резко выраженной целостности адаптивных модификаций можно говорить об "адаптивных нормах", как частичных проявлениях общей нормы реакции. Такими адаптивными нормами являются "экофены" Турессона как формы индивидуального приспособления растений к свойствам почвы и другим экологическим условиям. Такими же адаптивными нормами будут альпийский габитус многих растений, а также водная и воздушная формы амфибиотических растений, сезонные формы многих животных и т.п." [24]. Из этой характеристики видно, что Шмальгаузен различал адаптивную норму организма, выражающуюся в индивидуальных адаптивных модификациях (примеры с амфибиотическими растениями), и адаптивную норму вида, о чем свидетельствуют ссылки на "экофены" Турессона [9].

Эти представления Шмальгаузена об адаптивной норме организма или индивидуума чрезвычайно важны тем более, что в 1938 г. Н.Н. Вавиловым была написана глава для сборника "Критический пересмотр основных проблем генетики" (напечатано впервые в 1965 г. в журнале "Генетика"), где с удивительной точностью показана ограниченность менделевского и гальтоновского (теория корреляций) подхода в теории и практике генетических исследований [З]. Вавилов писал: "Изучая породы и экотипы в их эволюции, можно констатировать выработку целых конструкций и сложной связанности органов, их взаимоотношений. Эволюция пород животных и растений ясно показывает взаимосвязи в комплексе, а не простой набор признаков, не зависящих друг от друга" [4]. Таким образом, Вавилов четко поставил проблему изучения генетики цельных конструкций живых организмов, т.е. фактически проблему генетики конституций или генетики индивидуальных адаптивных норм реакции.

С 1939 года прошло много времени, а проблема генетики конституций не только не поставлена, а только "интуитивно угадывается" в современной антропологии в виде проблемы "частных конституций" [1] или в организационных и методических усилиях "интегративной антропологии" [18].

С другой стороны, менделевский и гальтонов-ский подходы в настоящее время "имеют мало общего и могут стать еще более полярными из-за узкоспециализированной подготовки представителей двух школ, одну из которых олицетворяет биохимическая лаборатория, а другую - компьютер" [20]. Современный уровень генетических исследований - это менделевский подход с последующей идентификацией гена и его первичного продукта. Но существует огромное количество сложных признаков в физиологии и психологии человека, которые контролируются большим числом генов и которые трудны или невозможны на основе менделевского подхода.

"Итак, гальтоновский подход следует использовать, если нет альтернативы. Но не следует превращать его в самоцель" [20] - это замечание известных генетиков как нельзя лучше иллюстрирует ограниченность подходов к изучению физиологии и патологии человека на основе методологии изучения отдельных признаков человека.

Тем не менее, подходы к изучению конституций человека не являются откровением в медицине. Со времен Гиппократа и до наших дней одним из основных критериев различных классификации в учении о конституции являлось строение тела [16, 19, 21, 25]. Использование только этого критерия все-таки позволяет провести определенные связи с типом телосложения и рядом показателей обмена веществ [15]. Многие авторы в последнее время изучают общие закономерности образования тех или иных типов конституций человека уже на базе сочетания трех главных признаков - продольных размеров тела, доминирующего обмена веществ и вида реагирования индивида на внешние неблагоприятные воздействия среды [14, 17]. Последний из этих признаков -вид реагирования - был описан сравнительно недавно и обсуждался в виде различных терминов, таких как "стратегия адаптации", "функционально-динамический тип организации" индивида и т.д. [6, 14].

Конечной целью практически всех направлений учения о конституции являлось формирование общего и частного представления о единой соматопсихологической природе человека, особенно ярко это представлено в исследованиях Кречмера и его последователей. Взяв за основу два главных психоза - шизофрению и маниакально-депрессивный психоз, - Кремчер выявил их связь с типами телосложения. У больных шизофренией преобладает лептосоматическое, тогда как у больных маниакально-депрессивным психозом - пикническое телосложение. Что касается третьего из числа главных психозов - эпилепсии, то среди его носителей, согласно Кречмеру, много лиц атлетического телосложения. Связь выражается в статистических корреляциях. Затем он исследовал два типа телосложения с применением психологических тестов по выявлению особенностей, связанных с темпом, способом восприятия, персевераций, моторикой, ловкостью, эмоциональной чувствительностью и т.д. и вновь обнаружил статистические корреляции. Далее, были экспериментально установлены корреляции между типом телосложения и физиологическими функциями, реакцией на фармакологические препараты. Были также выявлены корреляции между телосложением и соматической предрасположенностью к болезням; так, лептосоматическое телосложение предрасполагает к туберкулезу, тогда как пикническое - к артриту и диабету. Наконец, все здание теории венчает взаимная связь всех этих данных в контексте генетики (типичные проявления у близких родственников совпадают). Психоз, личность больного и индивидуальность каждого из его родственников имеют общую основу. Кречмер "... занят поиском биологических закономерностей, какого-то центрального фактора, первоисточника, исходя из которого можно было бы сконструировать концепцию, объединяющую соматическое и психическое, здоровье и больное, - концепцию по-настоящему единой и всеобъемлющей конституции человека, которая обнаруживает себя даже в самых малозаметных чертах характера, равно как и во всех соматических функциях" [26]. Телосложение, характер, психоз, предрасположенность к соматическим заболеваниям - это "всего лишь частичные фенотипи-ческие проявления целостной наследственной субстанции", считает Кречмер. Подобное представление было близко и нашему известному психиатру Ганнушкину П.Б. в его учении о конституциональных психопатиях [8].

Критических замечаний в адрес Кречмера более чем достаточно, хотя подтверждающих результатов оказалось больше, но нам кажется гораздо более важным вывод, сделанный одним из последователей - И. Ланге - "Что кажется особенно удивительным, так это огромные различия в полученных процентных соотношениях... Несоответствий настолько много, что их едва ли можно объяснить случайностью. Следовало бы скорее заключить, что сам материал исследований несовместим со статистическим подходом" (цит. по К. Ясперсу) [26].

Вот здесь, по нашему представлению, и кроется "неудача" Кречмера - собранный им материал несовместим со статистическим подходом. Но статистика в начале XX века, да и в настоящее время, считается наиболее достоверным инструментом науки. А ведь уже в своей основополагающей работе "Строение тела и характер" Кречмер описывает и другие конституции человека, в частности "варианты астенического типа с более сильным или слабым выражением стигмат телосложения дисгенитальной группы, инфантилизма (акромикрия), феминизма (образование талии, увеличенный объем таза, резкая округленность бедер) и особенно евнухоидного высокого роста с чрезмерной длиной конечностей" [1б]. Последнее описание евнухоидного типа вполне укладывается в хорошо известный в настоящее время синдром Клайнфельтера с аномальным кариотипом в виде анэуплоидии по половым хромосомам у мужчин (47, XXV). Уместно подчеркнуть, что описание Кречмера датируется 1922 г., клинический синдром описан Клайнфельтером в 1942 г., а хромосомная природа этого синдрома установлена в 1959 г.

Именно в 50-е г. в клинической медицине начал оформляться обширный раздел, позднее названный синдромологией. По-видимому, формально началом его возникновения можно считать знаменитую энциклопедию Лайбера и Ольбрих 'тасйопагу о! СИтса! ЗугкЗготев", впервые опубликованную в 1957, где не только описывались сотни синдромов и их синонимов, но и в последующих современных изданиях этой энциклопедии анализировалась этиология, патогенез и современная номенклатура этих состояний [37]. С развитием методов современной медицины и генетики стали описываться уже новые сотни синдро-мальных форм патологии человека. Хорошо известный каталог МакКьюсика в электронном варианте в сети 1п1ете1 насчитывает уже 10 тыс. нормальных и патологических признаков человека, наследующихся согласно законам Менделя [40] и число этих признаков увеличивается ежемесячно. Известная Лондонская база данных по синдромологии в настоящее время насчитывает более 2.5 тыс. синдромов, и каждый год в периодической печати описывается 10-20 "новых" нозологических форм синдромальной патологии человека, и, по-видимому, этот процесс описания "новых" синдромов неисчерпаем [53]. К началу 80-х г. объем информации в этой области стал так велик и разнообразен, что потребовалась унификация современной терминологии, касающейся определения синдромов и сходных форм множественного поражения человеческого организма [47].

В 1982 г. появляется первая монография СоЬеп М.М., где разрабатываются методологические основы синдромологии как практической и научной области медицины [28]. Одним из наглядных иллюстраций отличия синдромологии от так называемой классической медицины, т.е. медицины, где диагностируется и изучается изолированная патология человека (поражение одного органа или системы) является факт того, что в классической медицине в течение XX столетия описано всего несколько новых заболевания (лучевая болезнь, болезнь легионеров, СПИД, болезнь Лайма), тогда как в синдромологии это число нозологических форм превысило 3000 и каждый год описывается еще 10-20 новых.

Синдромология - чрезвычайно обширная область, охватывающая практически все специальности медицины. Приблизительно 1% всех новорожденных имеет множественные врожденные аномалии или синдромы. Из них в 40% случаев уже сегодня можно диагностировать определенный синдром, а оставшиеся 60% требуют своего выделения в качестве "новых" синдромов. Хотя многие синдромы достаточно редки, суммарно синд-ромальные формы патологии составляют существенную в количественном отношении часть медицины [29].

Термин "синдром" греческого происхождения и означает "бегущие рядом". В области патологии человека этот термин обозначает симптомо-комплекс, т.е. одновременное наличие у больного двух и более симптомов. Если эти симптомы объединены патогенетическим родством, но могут иметь разную причину или этиологию, то это патогенетические синдромы. Хорошим примером подобного синдрома может служить гепатоепле-номегалия, где в качестве этиологии может выступать врожденный порок развития, опухоль или метаболический дефект. Если же эти симптомы или симптомокомплекс обусловлены одной причиной (монокаузальная этиология), то в этом случае термин синдром обозначает нозологическую форму заболевания (нозологический синдром) и в этом смысле является синонимом термина "болезнь". Только на практике, следуя рекомендациям международных экспертом, термин "болезнь" лучше применять в случаях с прогрессирующим течением заболевания [47].

Таким образом синдром - это этиологически определенное заболевание с множественным поражением органов или систем человеческого организма. Хорошим примером подобного синдрома является синдром Марфана, история описания клиники которого представляет особый интерес. Заболевание впервые описано парижским профессором-педиатром Марфаном в 1896 г. у 5.5 летней девочки с необычным телосложением, описанным Марфаном как долихостеномелия, арахнодактилией и фиброзными контрактурами пальцев кисти. Позже стало известно, что при этом заболевании часто отмечается специфическая патология органа зрения (подвывих хрусталика, миопия), аорты (расслаивающая аневризма) и скелета (сколиоз, деформации грудной клетки). В 1986 г. волейбольная звезда и член национальной олимпийской сборной команды США Р1о Нутпап умер от разрыва аневризмы аорты, связанной с синдромом Марфана у этого спортсмена. Этот трагический случай вновь привлек внимание мировой медицинской общественности к этому заболеванию. Интересно и упомянуть о диагностике этого синдрома у виртуоза-скрипача Николо Паганини [32]. Эти примеры хорошо иллюстрируют тесную взаимосвязь телосложения с определенной патологией внутренних органов и, в ряде случаев, с высокими показателями физической работоспособности при синдроме Марфана.

Как выделяются новые синдромы? Практика описания подавляющего большинства синдромов свидетельствует о том, что первоначально описываются два и более больных со сходной клиникой и идентичным фенотипом. В последующем, если появляются сходные описания других исследователей, - вероятность выделения нового заболевания становится достоверной. Начинается изучение этиологии и патогенеза этого нового заболевания с применением различных методов современной медицины и генетики.

Следует отметить два существенных момента в выделении нового синдрома: 1 - эмпирический факт описания двух и более одинаковых больных; 2 - сходство больных в отношении клиники и фенотипа.

Первый момент, по-видимому, не требует детального объяснения, однако следует заметить, что доказательство именно первого описания этих двух больных требует от исследователя знания всего объема мировой литературы по данному вопросу. Второй момент для нас чрезвычайно важен: новый синдром - это сочетание определенной клиники и определенного фенотипа. Клиника - это всегда какой-либо патологический процесс. Фенотип - это телосложение, детали строения головы и лица, туловища и конечностей и так называемые информативные морфогенетические варианты. Ни первый, ни второй моменты в первоначальном описании больных не требуют статистического подхода, что делает этот материал сходным с эмпирическими данными Кречмера.

Фенотип как особенности телосложения, детали строения головы, туловища и конечностей, хорошо известен антропологам, и мы не будем расшифровывать эти признаки, но представление об информативных морфогенетических вариантах уже не является таким хорошо известным и требует более детального рассмотрения.

Информативные морфогенетические варианты или малые аномалии развития - это аномальные варианты морфологии отдельных органов или тканей, не имеющих медицинского значения, т.е. не требующих лечения. Возникновение этих вариантов связывают с эмбриональным или, что реже, с плодным периодом морфогенеза человека [29]. В клинической генетике и синдромологии малые аномалии развития, особенно когда их насчитывается у человека более трех, чрезвычайно важный диагностический признак, свидетельствующий о высокой вероятности серьезных нарушений морфогенеза в виде врожденных пороков развития, требующих специальной диагностики и последующих хирургических вмешательств. У человека описаны более 200 информативных морфогенетических вариантов, хотя в клинической практике обычно используется не более 80 малых аномалий развития (см. табл.).

Голова, область шеи и кисти являются наиболее информативными в отношении этих признаков, более 70% всех малых аномалий развития располагаются именно в этой области [28]. Диагностическая ценность различных информативных морфогенетических вариантов чрезвычайно различна и принципиально важно то, что практическая значимость малых аномалий развития заключается в наличии трех и более признаков. Каждый новорожденный с тремя и более малыми аномалиями развития имеет высокую вероятность (90%) серьезного врожденного порока развития сердца, почек или позвоночника, кроме этого у такого новорожденного существует высокая вероятность (40%) диагностики синдромаль-ной формы патологии. Иногда только наличие одного типа малых аномалий развития информативно для диагностики, так, например, полителия (добавочные соски) часто свидетельствует о патологии мочевыделительной системы [29]. Интересно отметить, что именно эти признаки у человека Чарльз Дарвин использовал в качестве одного из доказательств эволюционного происхождения человека, называя эти признаки "зачаточными органами" [12]. Но еще более значимым для нас является хорошо обоснованное представление Чарльза Дарвина о том, что "признаки небольшого жизненного значения для вида наиболее важны для систематика" и "... такое значение несущественных признаков для классификации зависит преимущественно от их корреляции с другими более или менее существенными признаками. Значение же комплекса признаков в естественной истории совершенно очевидно" [II].

Особое значение среди информативных морфогенетических вариантов занимает дерматогли-фика, так как узоры гребневой кожи человека характеризуются двумя, казалось бы, взаимоисключающими особенностями: с одной стороны, они уникальны для каждого человека, что используется в криминалистике, а с другой - поддаются четкой качественной и количественной ти-.пизации, что отражено в международной классификации дерматоглифики по Ситтшк, МкПо [43]. Кроме того, генетическая детерминация узоров дермальной кожи не вызывает сомнений. К настоящему времени известно о большом количестве врожденных и наследственных заболеваний, характеризующихся характерными изменениями дерматоглифики, а при ряде хромосомных и моногенных синдромов дерматоглифика является диагностическим методом [43, 51].

Общность эмбрионального происхождения дермальной кожи и центральной нервной системы позволило предположить связь признаков дерматоглифики не только с неврологической и психиатрической патологией, но и с особенностями функционирования нормальной ЦНС. Так была обнаружена корреляция некоторых узоров дерматоглифики с определенными параметрами электроэнцефалограммы [2]. Дерматоглифика служит и надежным маркером морфогенетических асимметрий, что, в частности, можно использовать в изучении межполушарной асимметрии мозга человека [5,10].

Информативные морфогенетические варианты у человека (по Cohen M.M., 1997 с дополнения (28))

Таким образом, представленный выше широкий полиморфиз фенотипических признаков в синдромологии представлен отдельными дискретными и повторяющимися комплексами в сочетании с определенной патологией различных органов и систем [32]. С развитием и совершенствованием синдромального подхода в различных областях медицины удается из группы недифференцированных ранее состояний выделять новые нозологические формы. Хорошим примером подобного интенсивного расширения списка синд-ромальных форм является область патологии слуха у человека [33]. На рис. 2 и 3 изображены, соответственно, отец и сын с одним из наиболее частых синдромальных форм тугоухости - синдромом Ваарденбурга. Отец ребенка обратился в генетическую консультацию с целью уточнения диагноза у двух своих сыновей (один из них изображен на рис. 3) с нейросенсорной тугоухостью IV степени. На основании характерного комплекса малых аномалий развития у детей (дистопия внутренних углов глаз, синофриз, т.е. сращение бровей, гипоплазии крыльев носа, пряди седых волос, гетерохромии радужек) был диагностирован аутосомно-доминантный синдром Ваарденбурга. У 33-летнего отца ребенка также отмечался характерный фенотип - седые волосы (со слов отца, этот признак появился у него в 18 лет), гете-рохромия радужек (разный цвет радужек), синофриз, гипоплазия крыльев носа (рис. 2). Аудиоме-трическое исследование не выявило у отца снижения слуха, однако специальное исследование обнаружило у него нарушение вестибулярной функции. По своей профессии отец - геолог, часто работает в полевых условиях и не предъявляет к своему здоровью никаких претензий. Этот пример из клинической практики наглядно иллюстрирует взаимосвязь нормы и патологии на примере доминантного синдрома. Оба ребенка больны, так как получили патологический ген от отца, однако сам отец практически здоровый человек и только специальное исследование обнаружило у него нарушение вестибулярной функции. Это нарушение никак не ограничивает его здоровье и профессиональные навыки. Тем не менее, если бы он поступал в летное училище, то с высокой вероятностью не прошел бы профессиональный отбор. Генетики в подобных случаях неполного фенотипического проявления патологического доминантного гена говорят о неполной экспрессивности этого гена. Для нас в этом примере важно следующее - и у отца, и у его двоих детей отчетливый синдром Ваарденбурга, но больными можно назвать только детей, так как у них тяжелая степень нейросенсорной тугоухости. Отец с синдромом Ваарденбурга практически здоровый человек, но при специальном исследовании констатирована определенное снижение "индивидуальной адаптивной нормы" в виде нарушений вестибулярной функции. Объединяет детей и отца только характерный своеобразный фенотип. Поэтому можно сказать и несколько иначе: у детей синдром Ваарденбурга (синдром, поскольку они больны), а у отца - адаптивный фенотип Ваарденбурга (адаптофенотип, поскольку он практически здоров, но с некоторым снижением своих адаптационных потенций). Этим рассуждением мы хотели бы продемонстрировать взаимоотношения между нормой и патологией человека, которые довольно часто встречаются в клинической синдромологии.

Рис. 2. Синдром Ваарденбурга у отца 33 лет (теле-кант-дистопия внутренних углов глаза, разный цвет радужек, синофриз-"сращение бровей", гипоплазия крыльев носа, гипоплазия носо-губных складок, седые волосы).	Рис. 3. Синдром Ваарденбурга у сына 5 лет (телекант, гетерохромия радужек, синофриз, гипоплазия крыльев носа, седые прядки волос. Нейросенсорная туго-ухость).

Термин "адаптивный фенотип", или "адаптофенотип" был нами предложен в 1991 г. для обозначения реальных эмпирически определяемых повторяющихся дискретных комплексов признаков на разных уровнях фенотипического полиморфизма [13].

Для нас чрезвычайно важно то обстоятельство, что по аналогии с синдромальным подходом в клинической генетике, возможно выделение и изучение адаптивных фенотипов человека как среди индивидуумов экстремальных профессий, так и среди пациентов широко распространенных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и т.д. В первом случае это реальные возможности к наиболее эффективному профессиональному отбору, а во втором это дифференцированный подход к лечению и прогнозированию исхода заболевания.

Что объединяет индивидуумов экстремальных профессий и пациентов широко распространенных заболеваний? Несомненно, сходные механизмы адаптивных реакций в ответ на воздействия стрессорных факторов. Поэтому вполне обоснованно можно заменить в структуре нозологического синдрома (напомним, что синдром - это комплекс клиники и фенотипа) клинические проявления на "индивидуальную адаптивную норму реакции" (по Шмальгаузену И.И.), которая согласно современным представлениям проявляется в механизмах "общего адаптационного синдрома" по Селье [45] и тем самым более конкретно рассмотреть понятие и представление об адаптивном фенотипе человека. На рис. 4 схематично представлены биологические прототипы синдромов в клинической генетике и взаимоотношения этих синдромов с адаптивными фенотипами человека. Каждый уровень биологической организации (метаболический, тканевой, органный и региональный) или их сочетание дает начало соответствующему синдрому множественных врожденных дефектов: синдрому дисметаболиз-ма, синдрому дисплазии, синдрому врожденных пороков развития и синдрому деформаций. Соответственно этой организации, но без врожденных дефектов развития, а только с наличием информативных морфогенетических вариантов в сочетании с механизмом "общего адаптационного синдрома" формируются адаптивные фенотипы человека (рис. 4). Схема наглядно иллюстрирует приведенный выше пример с моногенной патологией у отца и сына, когда у сына можно говорить о синдроме Ваарденбурга, а у отца - об адаптофенотипе Ваарденбурга.

Рис. 4. Биологические прототипы синдромов и адаптивных фенотипов. Взаимоотношения синдромов и адаптивных фенотипов.

Стресс есть неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование. Общим знаменателем всех"стрессоров является активация физиологического аппарата, ответственного за эмоциональное возбуждение, которое возникает при появлении угрожающих или неприятных факторов в жизненной ситуации, взятой в целом. У человека с его высокоразвитой нервной системой эмоциональные раздражители - практически самый частый стрессор. Прошло более 60 лет, как Ганс Селье показал и обосновал, что активация механизмов этого физиологического аппарата не только защищает, но и способна повреждать различные системы организма, а, следовательно, способствовать возникновению самых различных заболеваний [45]. Тонким механизмам защищающего И повреждающего эффектов медиаторов стресса посвящено колоссальное количество работ и в настоящее время не вызывает сомнений, что все они реализуются через основные функциональные системы организма в виде автономной нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники), сердечно-сосудистой, метаболической и иммунной [39]. Биологическая природа каждой из этих систем подразделяется на морфологический, биохимический и функциональный компонент. Первые два компонента (морфологический и биохимический), безусловно, имеют высокую степень генетической детерминации. Генетическую обусловленность функционального компонента гораздо труднее оценить [38]. Однако метод близнецовых исследований, когда сравнивается кон-кордантность монозиготиых и дизиготных близнецов, позволяет наиболее объективно оценить вклад генетических факторов в развитие различных физиологических реакций или ряда распространенных мультифакториальных заболеваний [20].

Так, например, исследование 2 508 пар близнецов (мужчины) в отношении одновременного проявления артериальной гипертонии, диабета и ожирения позволили предположить наличие общего "латентного" (термин авторов) фактора подверженности к этим патологическим проявлениям, который на 59% генетически детерминирован. Конкордантность монозиготных близнецов (МЗ) в случаях одновременного проявления гипертонии и диабета, гипертонии и ожирения, диабета и ожирения составили соответственно 34.0%, 31.2% и 32.7%. Эти частоты конкордантно-сти для дизиготных (ДЗ) близнецов составили соответственно 8.1%, 14.9% и 2.8%. В случаях одновременного проявления всех трех состояний кон-кордантность для МЗ близнецов составила 31.6%, а для ДЗ близнецов - 6.3% [27].

В исследовании 94 близнецовых пар с бронхиальной астмой было показано, что конкордант-ность МЗ близнецов составляет58.97%, а конкор-дантность ДЗ - 23.64%. Но гораздо важнее, что у МЗ близнецов была показана чрезвычайно высокая степень схожести клинической картины заболевания (частота и интенсивность приступов) по сравнению с ДЗ близнецами. И кроме этого была продемонстрирована высокая корреляция у МЗ близнецов бронхиальной астмы с факторами, запускающими патологический процесс: респираторные инфекции и физическая активность. Эти данные свидетельствуют не только о роли генетических факторов в происхождении бронхиальной астмы, но и демонстрируют их важность в течении и прогнозе заболевания [42].

Рис. 5. Синдромы и адаптивные фенотипы в общей популяции Homo sapiens.

В исследовании 15924 близнецовых пар была изучена частота встречаемости алкоголизма, алкогольного психоза и алкогольного цирроза. Конкордантность близнецов по этим признакам составила соответственно: 26.7% (МЗ) - 12.2% (ДЗ); 17.3% (МЗ) - 4.8% (ДЗ); 16.9% (МЗ) - 5.3% (ДЗ). В этом исследовании также очень важно подтверждение того факта, что наиболее важен генетический компонент в развитии специфического поражения (психоз или цирроз печени) в результате токсического воздействия [41]. Эти данные близнецовых исследований при заболеваниях наглядно демонстрируют высокую генетическую обусловленность типа, характера и течения патологического процесса, т.е., другими словами, тип адаптивной нормы реакции.

Но аналогичные близнецовые исследования известны и для некоторых физиологических параметров человеческого организма. Так, например, хорошо известна высокая генетическая детерминация многих признаков электроэнцефалограммы [50]. На 43 близнецовых парах новорожденных показана существенно высокая конкордантность МЗ близнецов по признаку чувствительности периферических хеморецепторов на кислородную стимуляцию [48].

Генетическая детерминация предрасположенности к стрессу в ряде случаев подтверждается и обычными генеалогическими исследованиями. Так, например, высокое артериальное давление в течение нескольких часов после экспериментального стресса наблюдается у индивидуумов, которые имеют родителей с артериальной гипертонией [39].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система является одним из наиболее важных компонентов механизма общего адаптационного синдрома. Известны состояния, при которых снижена реактивность этой системы: у взрослых это фиб-ромиалгия, а у детей - атопический дерматит [39]. Конкордантность МЗ близнецов по атопическо-му дерматиту составляет 72% (23% у ДЗ близнецов), что также свидетельствует о высокой генетической детерминации этого состояния [36]. С другой стороны, изучение чистых линий животных хорошо демонстрирует различную чувствительность отдельных линий к различным стрес-сорным факторам [39].

Таким образом, нами продемонстрирована достаточно высокая степень генетической детерминации морфо-функциональных механизмов "общего адаптационного синдрома", который рассматривается нами как один из двух структурных элементов "адаптивного фенотипа человека". Базисный или основной структурный элемент адаптофенртипа - фенотипический полиморфизм человека на разных уровнях его организации (метаболический, тканевой, морфологии органов и областей тела), по нашему мнению, интимно связан с гораздо более сложно организованным уровнем - механизмами "общего адаптационного синдрома" (рис. 4).

Подобно нозологическим синдромам в клинической генетике, где в первую очередь классификация и таксономия синдромов строятся на фено-типическом полиморфизме, мы предлагаем аналогичный методологический подход в физиологии и медицине. Суть данного подхода заключается в выделении определенных классов фенотипичес-кого полиморфизма среди индивидуумов экстремальных профессий и <;реди пациентов широко распространенных заболеваний (рис. 5).

Выделение адаптивных фенотипов человека позволит очертить наиболее сходные по фенотипу и "адаптивной норме реакции" индивидуумов. Вторым этапом исследования будет уже являться детальное изучение физиологических и патофизиологических механизмов реагирования индивидуумов определенного адаптофенотипа на различные факторы внешней среды, в том числе и с привлечением современных молекулярно-генетических методик.

Одним из наиболее сложных и в тоже время наиболее демонстративных примеров адаптации человека к экстремальным условиям профессиональной среды являются длительные космические полеты [7]. Нам представляется, что изложенная выше методология выделения адаптивных фенотипов человека может быть одним из рациональных методов профессионального отбора космонавтов для длительного космического полета и последующего психологического, физиологического и медицинского мониторинга в полете. Дело в том, что этот метод дает возможность наиболее оптимального моделирования "контрольной" группы для экипажа космического корабля (идентичные адаптофенотипы членов экипажа корабля и "контрольной" группы на Земле). Однако эта группа остается на Земле в условиях, наиболее приближенных к условиям полета. В случаях внештатных экстремальных ситуаций на корабле возможно "экспериментальное" воспроизведение ситуации на Земле с поиском наиболее оптимального решения проблемы [13].

Основным и принципиальным моментом методологии адаптивных фенотипов человека является дискретность и повторяемость "адаптивной нормы реакции". Количество таких адаптивных фенотипов человека достаточно велико и, по-видимому, значительно превышает число нозологических синдромов в клинической генетике. Число последних, как мы уже отмечали выше, превышает 3000 диагнозов. Стремиться к выделению всех адаптофенотипов человека - задача неимоверно трудная и, по-видимому, недостижимая. Однако знать адаптивные фенотипы человека, характеризующиеся наиболее выгодными адаптивными характеристиками для той или иной профессиональной деятельности - это оптимизация профессионального отбора. Адаптивные фенотипы человека с предрасположенностью к различным заболеваниям - это наиболее короткий и научно обоснованный подход к индивидуальному лечению и индивидуальному прогнозу течения заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.П. Человек. Эволюция и таксономия (некоторые теоретические вопросы). М.: Наука, 1985. С. 122-137.
2. Богданов Н.Н., Горбачевская НЛ., Солоничен-ко В.Г. и др. Особенности ЭЭГ у девочек 6-8 лет с разным дерматоглифическим рисунком кисти // Доклады Академии наук. 1994. Т. 338. № 3. С. 420-424.Вавилов Н.И. Критический пересмотр основных проблем генетики // Генетика. № 1. С. 20^0.
3. Вавилов Н.И. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Л.: Наука, 1987. С.224-246.
4. Войтенко В.П., Полюхов А.М. Системные механизмы развития и старения. Л.,1986.280 с.
5. Газенко О.Г., Малкин В.В., Гора Е.П. Индивидуальные особенности реакции дыхания при произвольной гипервентиляции // Физиология человека. 1981. Т. 7. № 1.С. 98-105.
6. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Егоров А.Д. Периодизация и классификация приспособительных реакций организма человека в длительных космических полетах // В кн.: Механизмы развития стресса. Кишинев, "Штиинца", 1987. С. 33-52.
7. Ганнушкин П.Б. Клиника психопатий. Их статика, динамика, систематика. М., Кооперативное изд-во "Север". 1933. 142 с.
8. Георгиевский А.Б. Эволюция адаптации (истори-ко-методологическое исследование). Л.: Наука, 1989.188с.
9. Гусева И.С. Морфогенез и генетика гребешковой кожи человека. Минск. 1986. 157 с.
10. Дарвин Ч. Происхождение видов путем естественного отбора или сохранение благоприятных рас в борьбе за жизнь. Перевод с шестого издания (Лондон, 1872). СПб.: Наука, 1991. С. 182.
11. Дарвин Ч. Происхождеше человека и подборъ по отношешю къ полу. Томъ I. Пер. съ англ. И.М. Съченова. С.-Петербургъ. 1874. С. 9-21.
12. Делоне НЛ., Воронков Ю.И., Солониченко В.Г., Антипов В.В. Генетические аспекты адаптации человека к длительному космическому полету // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1991. №2. С. 10-15.
13. Казначеев В.П., Казначеев С.В. Адаптация и конституция человека. Новосибирск. 1986. 119 с.
14. Клиорин А.И. Учение о конституции и медицинская генетика // Вестник АМН СССР. 1986. № 9. С.66,71.
15. Кречмер Э. Строение тела и характер. М.: "Педагогика-Пресс". 1995. С.331-598.
16. Малиновский А.А. Элементарные корреляции и изменчивость человеческого организма // Труды Института цитологии, гистологии и эмбриологии, 1948. Т. 2. Вып. 1.С. 95-111.
17. Никитюк Б.А. Очерки теории интегративной антропологии. Москва-Майкоп. Изд-во Адыг. гос. ун-та. 1995.202 с.
18. Теннер Дж. Рост и конституция человека. В кн.: Биология человека. Пер. с англ. М., 1983. С. 366- 471.
19. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. Проблемы и подходы. Пер. с англ. В 3-х томах. М.: Мир.1989. Т. 1.308 с.
20. Чтецов В.П. Морфология человека. М.: Изд-во МГУ. 1983. С. 87-107.
21. Шмальгаузен И. И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии. М.-Л.: 1938. 144с.
22. Шмальгаузен И.И. Пути и закономерности эволюционного процесса. М.-Л. 1939. 231 с.
23. Шмальгаузен И. И .Факторы эволюции теория стабилизирующего отбора). 2-е изд. М., 1968.451 с.
24. Штефко В.Г., Островский А.Д. Схемы клинической диагностики конституциональных типов. М.:1929.48 с.
25. Ясперс К. Общая психопатология. Пер. с немецкого. М. "Практика". 1997. С. 763-802.
26. Carmelli D., Cardan L.R., Fabsitz R. Clastering of hypertension, diabetes, and obesity in adult male twins: same genes or same environments? // Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 55. № 3. Р. 566-573.-
27. Cohen MM. Jr. The Child With Multiple Birth Defects. New York: Raven Press. 1982. 189 p.
28. Cohen MM. Jr. The Child With Multiple Birth Defects. Second edition. New York: Oxford University Press. 1997.267р.
29. Eisman J.A. Vitamin D receptor gene alleles and os-teoposis: an affirmative view // J. Bone Miner. Res. 1995. V. 10. № 9. Р. 1289-1293.
30. Ferrari S., Rizzoli R., Che valley T. et al. Vitamin-D-re-ceptor-gene polymorphisms and change in lumbarspine bone mineral density. Lancet, 1995. V. 345. № 8947. Р. 423^24.
31. Gorlin R.J., Cohen MM., Levin L.S. Syndromes of the Head and Neck. Third edition. New York, Oxford: Oxford University Press. 1990. 977 p.
32. Gorlin RJ., Toriello H.V., Cohen MM. Heriditary Hearing Loss and Its Syndromes, New York, Oxford: Oxford University Press. 1995. 457 p.
33. Jacobsen SJ" Cooper С., Gottlieb M.S. et al. 3d. Hospi-talization with vertebral fracture among the aged: a national population-based study // Epidemiology. 1992. У.З.№6.Р.515-518.
34. Krall ЕЛ., Parry P., Lichter J.B., Dawson-Hughes B. Vitamin D receptor alleles and rates of bone loss: influences of years since menopause and calcium intake // J. Bone Miner. Res. 1995. V. 10. № 6. Р. 978-984.
35. Larsen S. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample // J. Am. Acad. Dermatol. 1993. V. 28. № 5. Pt. 1. Р. 719-723.
36. LeiberB. Die klinischen Syndrome: Syndrome, Sequen-zen und Symptomenkomplexe. Munchen-Wien-Balti-more: Urban & Schwarzenberg. 1990. В. 1. 805 р.
37. McEwen B.S., Stellar E. Stress and Individual. Mechanisms Leading to Disease // Arch. Intern. Med. 1993. V. 153. №18. P. 2093-2101.
38. McEwen B.S. Protective and Damaging Effects of Stress Mediators // New Engl. J. Med. 1998. V. 338. № 3. Р.171-179.
39. OMIM (TM), Online mendelian inheritance in man. Center for Medical Genetics, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Library of Medicine (Be-tesda, MD), 1996. World Wide Web URL: http://www3. ncbi. nim. nih. gov/omim/.
40. Reed Т., Page W.F., Viken RJ., Christian J.C. Genetic predisposition to organ-specific endpoints of alcoholism// Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. V. 20. № 9. Р. 1528-1533.
41. Sarafino E.P., GoldfedderJ. Genetic factors in the presence, severity, and triggers of asthma // Arch. Dis. Child. 1995. V. 73. №2. P. 112-116.
42. Schaumann В., Alter M. Dermatoglyphics in Medical Disorders. New York: Springer-Verlag. 1976. 258 p.
43. Seeman E., Tsalamandris C., Formica С. et al. Reduced femoral neck bone density in the daughters of women with hip fractures: the role of low peak bone density in the pathogenesis of osteoporosis // J. Bone Miner. Res. 1994. V. 9. № 5, Р. 739-743.
44. Selye H. A syndrome produced by Diverse Nocuous Agens // Nature. 1936. V. 138. № 3479. Р. 32.
45. Slemenda C.W., Christian J.C., Williams C.J. et al. Genetic determinants of bone mass in adult women: a re-evaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates // J. Bone Miner. Res. 1991. V. 6. № 6. Р. 561-567.
46. Spranger J., Benirschke К., Hall J.G. et al. Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group // J. Pediatr. 1982. V. 100. № l.P. 160-165.
47. Thomas S.A., Swaminathan S., Beardsmore C.S. et al. Comparison of peripheral chemoreceptor responses in monozygotic and dizygotic twin infants // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. V. 148. № 6. Pt. 1. Р. 1605-1609.
48. Tokita A., Kelly P.J., Nguyen T.V. et al. Genetic influences on type I collagen synthesis and degradation: further evidence for genetic regulation of bone turnover // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. V. 78. № 6. Р. 1461-1466.
49. Van Baal G.C., De Geus E.J., Bo'omsma D.I. Genetic architecture of EEG power spectra in early life // Electro-encephalogr. Clin. Neurophysiol. 1996. V. 98. № 6. Р.502-514.
50. Wertelecki W. Dermatoglyphics. In.: Human Malformations and Related Anomalies. V. II. Edited by R.E. Stevenson, J.G. Hall and R.M. Goodman. New York, Oxford: Oxford University Press. 1993. P. 999-1016.
51. White С.P., Morrison N.A., Gardiner E.M., Eisman J.A. Vitamin D receptor alleles and bone phisiology // J. Cell Biochem., 1994. V. 56. № 3. Р. 307-314.
52. Winter R.M., Baraitser M. London Dysmorphology database. Oxford Medical Database. CD-ROM. 1996.