Гомоцистеин

Факторы, повреждающие эндотелий

Гомоцистеин (ГЦ)

Гомоцистеин представляет собой серусодержащую аминокислоту, образующуюся в организме в метаболическом цикле метионина (см. рис.). Превращение метионина - единственный источник ГЦ в организме в физиологических условиях, так как ГЦ не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. ГЦ обладает выраженным токсическим действием на клетку, поэтому для защиты клетки от повреждающего действия ГЦ существуют специальные механизмы выведения его из клетки. ГЦ быстро разрушается или при участии фолиевой кислоты и витамина В12, или с помощью витамина В6.

Реакция метилирования с участием фермента метилтрансферазы.

При избытке ГЦ в организме и с учетом низкой фильтруемости ГЦ даже здоровыми почками, концентрации его в крови будут нарастать. ГЦ быстро окисляется в плазме крови, в результате чего образуется большое количество радикалов, содержащих активный кислород. При этом происходит повреждение клеток эндотелия, приводящее к нарушению их многочисленных функций (в итоге понижается эластичность внутрисосудистой выстилки), а также окисление липопротеидов низкой плотности, что, в свою очередь, тоже способствует развитию сердечно-сосудистой патологии. Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, ГЦ также угнетает синтез оксида азота NO (релаксирующего фактора, расширяющего кровеносные сосуды) и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии (ГГЦ) снижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных клеток (ГЦ усиливает синтез интерлейкина-6, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки), что приводит к развитию тромбоваскулярной патологии.

К причинам увеличения содержания ГЦ в плазме крови относят следующие:

• Генетические дефекты, приводящие к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм этой аминокислоты.
• Недостаток поступления витаминов - кофакторов ферментов, необходимых для метаболизма ГЦ (фолиевая кислота, витамины В12 и В6) с пищей или в результате нарушения всасывания в кишечнике, повышенное поступление метионина с пищей или в таблетках, потребление кофе более 6 чашек в день.
• Ряд заболеваний и использование некоторых лекарственных препаратов, а также курение, алкоголизм и гиподинамия.
• Демографические факторы: возраст, пол, раса.

Повышенное содержание ГЦ является независимым фактором риска возникновения атеросклероза. У лиц с повышенным содержанием ГЦ увеличивается риск развития инфаркта миокарда и смерти. Увеличение концентрации этой аминокислоты в крови (более 22 мкмоль/л) связано с четырехкратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен. У мужчин с уровнем ГЦ всего на 12% превышающим норму наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа. У пациентов с подтверждённым диагнозом коронарной болезни и ГЦ >20 мкмоль/л смертность составила 25% против 4% у пациентов с уровнем ГЦ <9 мкмоль/л. 10% риска коронарной болезни сердца в общей популяции может быть связано с ГГЦ.

ГГЦ является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни у больных инсулин-независимым сахарным диабетом.

Установлена связь риска развития сенильного остеопороза с повышенным уровнем ГЦ. Сообщалось о повышении риска переломов в 2-4 раза у лиц с высоким ГЦ по сравнению с лицами с низким ГЦ. Этот риск не зависел от минеральной плотности кости и от других факторов риска. Обсуждается, является ли ГЦ прямой причиной остеопороза или следствием других причин, таких как нарушение питания и витаминная недостаточность. Однако у детей с гомоцистинурией, при которой высокий уровень ГЦ обусловлен генетическими нарушениями, известны не только тяжелый атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, но и рано развивающийся генерализованный остеопороз.

Уровень ГЦ выше 15 мкмоль/л увеличивает риск деменции и болезни Альцгеймера в 2 раза.

ГГЦ матери и антифосфолипидный синдром являются самостоятельными факторами риска повреждения эндотелия с последующей активацией внутрисосудистого свертывания крови, что может быть причиной развития осложнений беременности, в частности раннего начала и тяжелого течения гестоза, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной задержки роста плода, инфарктов и отслойки плаценты, внутриутробной гибели плода. ГГЦ – один из факторов рождения детей с дефектами развития нервной трубки, косолапости и привычных выкидышей.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к нарушению плацентации и фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности ГГЦ является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Генерализованная микроангиопатия во второй половине беременности проявляется в виде гестоза: нефропатии, преэклампсии и эклампсии. Для ГГЦ характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям.

ГГЦ может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома.

Гипергомоцистеинемия - ранний маркер клеточного функционального дефицита витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты в большей степени, чем определение в крови самих этих витаминов.

Профилактика и коррекция лечения тяжелых заболеваний, приводящих к ГГЦ, возможны. В целом считается эффективным использование фолиевой кислоты, а также витаминов В6 и В12. Высокий уровень антиоксидантов может блокировать вредное воздействие ГЦ на выстилку кровеносных сосудов. Лечение витаминной недостаточности позволяет нормализовать повышенный уровень ГЦ и предотвратить развитие сердечно-сосудистых, гематологических и неврологических нарушений. В исследовании, в котором приняли участие 80 000 человек, доказано, что дополнительное введение витамина В6 и фолиевой кислоты снизило число инфарктов миокарда в течение 14 лет на 45%.

Показания к исследованию уровня ГЦ в крови:

• пациенты с артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, коронарной болезнью сердца.
• все женщины, готовящиеся к беременности (у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет), женщины с невынашиванием беременности, остановкой развития зародыша на ранних сроках, бесплодием неясного генеза, женщины с акушерскими осложнениями, беременные с ярко выраженной преэклампсией в анамнезе
• лица, получающие терапию препаратами, которые могут привести к повышению уровня ГЦ в крови (противосудорожные, сахароснижающие средства, цитостатики и др.).
• пациенты, в ходе обследования которых были обнаружены любые маркеры тромбофилий (повышение уровня АКЛ, наследственные дефекты гемостаза, лабораторные признаки активации системы гемостаза и др.)
• пациенты, перенесшие операцию на желудке.