Онкомаркеры

ОНКОМАРКЕРЫ

Опухолевые маркеры (онкомаркеры) - важная составляющая диагностического комплекса в онкологии. В настоящее время измерение уровня опухолевых маркеров широко используется в диагностике, лечении и при наблюдении за состоянием онкологических больных.

Маркеры опухолевого роста можно подразделить на различные классы:

• иммунологические - ассоциированные с опухолью антигены или антитела к ним;
• гормоны - (ХГЧ, адренокортикотропный гормон);
• ферменты - фосфатазы, лактатдегидрогеназы и др.;
• продукты обмена - креатин, гидроксипролин, полиамины, свободная ДНК;
• белки плазмы - ферритин, церулоплазмин, β2-микроглобулин;
• белковые продукты распада опухолей.

Лабораторная диагностика опухолей основана на использовании чувствительных опухолеспецифических (ассоциированных с опухолью) онкомаркеров в целях диагностики и мониторинга течения заболевания. К таким онкомаркерам относится большая группа факторов, обнаруживаемых в злокачественных и ассоциированных со злокачественным ростом клетках. Они представляют собой макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные) или количественно (ассоциированные с опухолью, но присутствующие также и в нормальных клетках). Они формируются внутри или на поверхности опухолевых клеток, или же в результате индукции образуются в других клетках. Часть онкомаркеров секретируется в кровь, благодаря чему их концентрацию можно определить с помощью иммуноферментного анализа.

Известно около 200 соединений, относящихся к опухолевым маркерам, при различных локализациях рака, однако диагностическую значимость имеют около двух десятков белков.

Основное применение онкомаркеров в клинической диагностике - мониторинг течения заболевания и эффективности проводимого лечения, радио-, химио- и гормонотерапии, хирургического лечения, назначение, при необходимости, иной схемы терапии, получение прогностической информации. Уровни опухолевых маркеров учитывают также при решении вопроса о прекращении или продолжении консервативной терапии больных.

Одна из задач, решаемых при использовании онкомаркеров - это возможность, в комбинации с другими диагностическими методами, ранней дифференциальной диагностики опухоли. Как известно, симптомы и течение онкологических заболеваний очень разнообразны. Поэтому задача ранней диагностики рака остается актуальной. Кроме того, даже после самых ранних и радикальных операций нередко наблюдаются рецидивы и метастазы. Скорость возрастания уровня опухолевого маркера обычно позволяет делать заключение о наличии и природе развития заболевания, в частности, о метастазировании. Динамика уровня маркера представляет больший интерес, чем единичное значение уровня, взятое само по себе. При регулярном наблюдении за уровнем маркеров, информативных для опухоли конкретной локализации, можно обнаружить метастазы за 4-6 месяцев до их клинического выявления. В процессе лечения или после операции отсутствие снижения концентрации опухолевых маркеров означает неэффективность выбранного способа лечения (нерадикальность операции). Отклонения уровня одного или более маркеров опухолевого роста отмечены у 80—90 % больных, однако, из-за гетерогенности морфологической и гистохимической структуры опухолей необходим индивидуальный подход к подбору комплекса продуцируемых опухолью маркеров. Согласно ВОЗ рекомендуемые интервалы взятия проб для анализа: 1 раз в месяц в течение первого года после лечения, 1 раз в 2 месяца в течение второго года после лечения, 1 раз в 3 месяца в течение третьего года наблюдения.

К сожалению, до сих пор не охарактеризован ни один опухолевый маркер, обладающий 100% специфичностью по отношению к какому-либо органу (исключением можно считать ПСА), однако известные используемые опухолевые маркеры рассматривают как более специфические по отношению к той или иной локализации опухоли. Так, известны опухолевые маркеры рака яичников, рака тела и шейки матки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака органов желудочно-кишечного тракта, рака легкого и некоторых других злокачественных новообразований.

Локализации опухолей:

Опухоли яичников
Почти 70% больных раком яичников к моменту установления диагноза имеют III или IV стадии, так как клиника заболевания имеет стертый характер. К настоящему времени известны две группы опухолевых маркеров, наиболее значимых в диагностике злокачественных опухолей яичников: онкофетальные антигены (альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин) и опухоль-ассоциированные антигены (СА125, СА19-9). Кроме того, было показано, что макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), определяется у почти 70% больных раком яичников. Скрининг с использованием определения концентрации СА125 в крови не позволяет поставить окончательный диагноз, однако помогает выявить пациенток с потенциально высоким риском в отношении рака яичников.

Рак шейки матки
В последние десятилетия отмечено значительное увеличение заболеваемости раком матки (РШМ). Шейка матки покрыта многослойным плоским эпителием который происходит из урогенитального синуса. 90% злокачественных заболеваний шейки матки – это плоскоклеточный РШМ. При плоскоклеточном РШМ антиген плоскоклеточной карциномы (SCCA) является одним из наиболее информативных маркеров, применяемых для мониторинга течения заболевания, оценки эффективности проводимого лечения, прогноза и доклинического выявления рецидивов. Безрецидивный период выживаемости также коррелирует с уровнем SCCA. Высокий уровень SCCA перед началом лечения является показателем плохого прогноза, фактором, влияющим на принятие решения о проведении адьювантной терапии. Специфический тканевой полипептид (Tissue Polypeptide Specific antigen, TPS) и раковоэмбриональный антиген (РЭА) также характеризуются сравнительно высокой чувствительностью для РШМ, и их сочетанное использование может иметь преимущества у больных с ранними стадиями опухолевого процесса. Все эти данные позволяет рекомендовать широкое сочетанное использование SCCA, TPS и РЭА для мониторинга больных РШМ всех стадий. У больных раком шейки матки уровень экспрессии белка Bcl-2 после проведенной лучевой терапии может служить прогностическим маркером.

Рак молочной железы
Рак молочной железы является одним из наиболее распространенных женских заболеваний, статистические данные за последние годы говорят о росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы во многих странах. Риск его развития возрастает, особенно в пожилом возрасте. Установить микрометастазы в лимфатических узлах и отдаленных органах обычными клиническими методами крайне тяжело, в связи с чем становится важным выявление опухолевых маркеров для диагностики рака молочной железы в начальных стадиях, а также для оценки эффективности терапии и раннего выявления рецидивов и метастазов. Многочисленные исследования выявили ряд антигенов, ассоциированных с раком молочной железы человека. Это СА15-3 – маркер, обладающий достаточно высокой специфичностью по отношению к раку молочной железы и группа онкофетальных антигенов - раковоэмбриональный антиген (РЭА), тканевый полипептидный антиген (ТРА), ферритин, β2-микроглобулин. Онкофетальные антигены не являются специфичными к опухолевым клеткам, но их определение можно использовать для оценки прогноза и ранней диагностики отдаленных метастазов. У некоторых больных возрастание концентрации какого-либо маркера в крови обнаружено за 1-10 мес. до клинического выявления рецидивов или метастазов. Сочетанное определение уровня РЭА и ТРА в крови больных раком молочной железы увеличивает точность оценки эффективности лечения и прогноза. Определение уровня ферритина в сыворотке крови при раке молочной железы можно использовать для диагностики метастазов – концентрация белка в крови существенно повышена при наличии метастазов рака молочной железы, особенно в печени.

Протеолитические ферменты урокиназный активатор плазминогена (uPA) и его ингибитор 1 типа (PAI-1) играют важную роль в процессе опухолевой инвазии и метастазирования. Изучалось прогностическое значение этих двух ферментов Оказалось, что у больных операбельным раком молочной железы без метастазов в подмышечные лимфоузлы uPA является независимым прогностическим фактором, характеризующим безрецидивную выживаемость. Параметры uPA и PAI-1 возможно использовать для отбора больных, нуждающихся в адъювантной химиотерапии. Период безрецидивной выживаемости у больных с низким уровнем uPA и PAI-1 дольше, чем у больных с высоким уровнем uPA и (или) PAI-1.

Онкоурология
Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время занимает 1 - 2-е место в структуре заболеваемости и 2 - 3-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний среди мужчин в большинстве развитых стран. Из лабораторных методов важнейшим является определение в сыворотке крови простатического специфического антигена (ПСА). Концентрация ПСА в крови является важным маркером патологических состояний в предстательной железе.

Увеличение концентрации нередко происходит при заболеваниях неопухолевой природы. Маркер используется как для скрининга, с целью раннего выявления рака предстательной железы (РПЖ), так и для мониторинга больных простатитом, аденомой простаты и РПЖ, как дополнительный метод в дифференциальной диагностике заболеваний простаты. В связи с этим для решения проблемы дифференциальной диагностики предопухолевых состояний и рака предстательной железы в настоящее время в клинической практике широко используется определение концентраций свободного и общего ПСА в крови и их соотношение. Особенно это важно для ранней диагностики рака предстательной железы, выбора тактики лечения и последующего терапевтического контроля.

При раке мочевого пузыря (РМП) клинически значимым является опухолевый маркер UBC (Urinary Bladder Cancer).

Рак ЖКТ
Очень часто первоначальные симптомы рака поджелудочной железы сходны с симптомами, развивающимися при различных доброкачественных заболеваниях желчевыводящих путей. Рак поджелудочной железы диагностируется, как правило, на последних стадиях. Ко времени постановки диагноза у более 85% больных рак поджелудочной железы распространяется за пределы органа, и поэтому у таких больных невозможно проведение радикальной операции.

В последние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в России, происходит рост заболеваемости раком толстой кишки (РТК). В настоящее время в структуре онкологической заболеваемости РТК вышел на третье место. На сегодняшний день серологический маркер СА242 является лучшим для диагностики, мониторинга и прогноза рака поджелудочной железы, рака толстого кишечника и прямой кишки, рака желудка. Для этих целей применяется и ряд других онкомаркеров, таких, как СА19-9 или РЭА.

Проблема лечения рака пищевода, впрочем как и других злокачественных опухолей, заключается преимущественно в его ранней диагностике. Примерно в 40% случаев ранний рак пищевода протекает бессимптомный Маркером, который можно рекомендовать для использования при плоскоклеточном раке пищевода, является SCCA.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - одна из гастроинтестинальных опухолей с плохим прогнозом. В качестве серологического маркера при ГЦК возможно использование -фетопротеина (АФП). Приблизительно в 70% случаев ГЦК сопровождается циррозом. У пациентов с циррозом рекомендуется каждые 6 месяцев, в дополнение к другим диагностическим исследованиям, определять концентрацию АФП в сыворотке.

Опухоли легких
Рак легких – наиболее частая причина смерти среди всех злокачественных заболеваний в мире. Согласно классификации ВОЗ, существует не менее 23 типов рака легких. Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) составляет 20% всех случаев рака легкого. Считается, что мелкоклеточный рак легкого является опухолью нейроэндокринных клеток. Диагностируется, как правило, на этапе диссеминации. Это наиболее агрессивная и быстрорастущая опухоль. Для мелкоклеточного рака легкого наиболее характерны опухолевые маркеры ProGRP (предшественник гастрин релизинг пептида) и NSE (нейронспецифическая енолаза). NSE - это фермент, который является хорошим маркером всех нейроэндокринных опухолей. Сочетанное определение сывороточных уровней ProGRP и NSE значимо и может быть использовано в диагностике, лечении и раннем выявлении рецидивов у пациентов МКРЛ. В качестве дополнительного маркера можно использовать РЭА. У пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (SCCHN) серийные исследования SCCA в постоперационный период являются прогностически значимыми. Преимуществами мониторинга пациентов с SCCHN в постоперационный период с помощью SCCA являются возможность определить группу пациентов с высоким риском возникновения рецидивов и доклиническое выявление рецидивов. Повышенный в постоперационный период уровень антигена может являться основанием для назначения дополнительного лечения и дообследования пациента.