Джакави (Jakavi)

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки ( STATs ) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC 1 и JAK 2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK 2 V 617 F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

— лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Препарат Джакави принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави составляет 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×10⁹/л, и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×10⁹/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы, которое проводят с осторожностью.

Подбор дозы

Дозу препарата Джакави подбирают с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50×10⁹/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0.5×10⁹/л. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указных показателей, применение Джакави может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза/сут, далее доза может постепенно повышаться, при этом необходим тщательный мониторинг числа форменных элементов крови. Рекомендовано снижение дозы, при уменьшении числа тромбоцитов менее 100×10⁹/л во избежание приостановления применения препарата вследствие развившейся тромбоцитопении.

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов является достаточным, принимаемая доза Джакави может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза/сут. Начальную дозу не следует повышать в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави составляет 25 мг 2 раза/сут.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется положительный терапевтический эффект.

Рекомендации по мониторингу

Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави следует провести анализ крови с подсчетом форменных элементов крови.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4

В случае если препарат Джакави применяется одновременно с мощными ингибиторам CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок), общая суточная доза препарата Джакави должна быть снижена приблизительно на 50%, либо путем соответственного снижения дозы при приеме 2 раза/сут, либо путем снижения частоты введения соответственно до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Также рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) тяжелой степени рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающим препарат Джакави, требуется тщательный контроль; при необходимости дозу препарата следует уменьшить во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов лечение следует начинать назначением препарата в однократной дозе 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующей однократной дозой, которая назначается только после процедуры гемодиализа, и при тщательным оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентам с диагностированной тяжелой печеночной недостаточностью, получающим препарат Джакави, требуется тщательное наблюдение, при необходимости дозу препарата следует уменьшить во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

У пациентов в возрасте ≤18 лет безопасность и эффективность препарата Джакави не установлена.

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Изучение безопасности применения препарата проводилось в ходе клинических исследований у 617 пациентов. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени тяжести*) включали анемию (81.7%), тромбоцитопению (67.4%) и нейтропению (15.3 %). Развитие анемии, тромбоцитопении и нейтропении носило дозозависимый характер.

Наиболее частые негематологические нежелательные реакции: подкожные гематомы (18.6%), головокружение (14.0%) и головная боль (12.6%).

Наиболее частые негематологические лабораторные нарушения: повышение активности АЛТ (26.2%), ACT (18.6%) и гиперхолестеринемия (16.6%).

В III фазе клинических исследований прекращение лечения вследствие развития нежелательных реакций, независимо от их причинно-следственной связи, наблюдалось у 9.6% пациентов.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10 000; <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей; часто - инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто - анемия 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения (4 степени тяжести (< 25×10⁹/л) и 3 степени тяжести (50-25×10⁹/л)), нейтропения (4 степени тяжести (< 0.5×10⁹/л) и 3 степени тяжести (<1-0.5×10⁹/л)).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени); часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - подкожные кровоизлияния.

*- классификация степеней тяжести нежелательных реакций:

1 — легкая степень

2- умеренная степень

3- тяжелая степень

4- крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Анемия. У пациентов, получающих препарат Джакави, в среднем, снижение гемоглобина достигало максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем уровень гемоглобина постепенно повышался и сохранялся на уровне на 10 г/л ниже исходного (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась у пациентов, независимо от того, получали ли они гемотрансфузии во время терапии. Один пациент в ходе клинических исследований (0.3%) прекратил лечение вследствие развития анемии.

Тромбоцитопения. В клинических исследованиях тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения была в целом обратима при снижении дозы или прерывании лечения. Уровень тромбоцитов восстанавливался до значений более 50×10⁹/л в течение 14 дней. Трансфузии концентратов тромбоцитов применялись у 4.5% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 5.8% пациентов, в контрольной группе. В клинических исследованиях прекращение лечения вследствие развития тромбоцитопении наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 0.9% пациентов, получавших контрольный режим терапии.

Нейтропения. В клинических исследованиях нейтропения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. Задержка введения очередной дозы или снижение дозы вследствие развития нейтропении наблюдалось у 1.3% пациентов и у 0.3% пациентов было прекращено лечение вследствие развития нейтропении.

Инфекции мочевыводящих путей. В клинических исследованиях инфекции мочевыводящих путей 3 и 4 степени тяжести наблюдались у 1% пациентов. Уросепсис - у 1% пациентов, инфекции почек - у 1 пациента.

Herpes zoster. В клинических исследованиях инфекция, вызванная Herpes zoster, 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 1 пациента.

Если любые из указанных выше побочных реакций усугубляются, или если пациент заметил любые другие побочные реакции, он должен сообщить об этом врачу.

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— возраст младше 18 лет;

— повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат Джакави у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4.

Препарат Джакави противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенткам фертильного возраста во время терапии препаратом Джакави рекомендовано использовать методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированной тяжелой печеночной недостаточностью, получающие препарат Джакави, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, получающие препарат Джакави, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории больных лечение должно быть начато приемом однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующей однократной дозой, которая назначается только после процедуры гемодиализа, и при тщательным оценке соотношения польза/риск.

Пациентам в возрасте > 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Противопоказано детям и подросткам до 18 лет

Уменьшение количества форменных элементов крови

Лечение препаратом Джакави может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×10⁹/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы препарата Джакави. Примерно у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и получавших Джакави, и у 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитарной массы.

Нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0.5×10⁹/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема препарата Джакави.

Инфекции

Перед назначением Джакави следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапия препаратом Джакави не должна начинаться до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Джакави на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

Опоясывающий герпес (Herpes Zoster)

Перед назначением Джакави врач должен обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Синдром отмены

После прекращения терапии Джакави симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами

Исследования влияния препарата на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фон приема препарата Джакави (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных реакций, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Ожидается, что гемодиализ не способствует ускорению выведения руксолитиниба из организма. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Препараты, которые могут повышать концентрацию руксолитиниба в крови

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC препарата Джакави на 91% и удлинению T_1/2 с 3.7 ч до 6 ч.

В случае применения препарата Джакави с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения числа форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Другое взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Легкие и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC руксолитиниба на 27%.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендуется. Если эффективность терапии препаратом Джакави снижается при одновременной терапии индукторами CYP3A необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема препарата Джакави в однократной дозе, снижалась на 71% и T_1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-гликопротеин и другие транспортеры: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности препарата в блистерах - 1 год; в банках - 2 года.

Препараты, которые могут повышать концентрацию руксолитиниба в крови

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC препарата Джакави на 91% и удлинению T_1/2 с 3.7 ч до 6 ч.

В случае применения препарата Джакави с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения числа форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Другое взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Легкие и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC руксолитиниба на 27%.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендуется. Если эффективность терапии препаратом Джакави снижается при одновременной терапии индукторами CYP3A необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема препарата Джакави в однократной дозе, снижалась на 71% и T_1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-гликопротеин и другие транспортеры: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами.