Гормональная профилактика и терапия менопаузальных расстройств
|
Современная популяция женщин проводит одну треть жизни (в переходном и страческом возрасте) в постменопаузе, которая сопровождается значительным снижением качества жизни за счет развития симптомов климактерического синдрома, урогенитальных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, остепороза и др. Несмотря на то, что патогенетическая роль дефицита экстрогенов в развитии указанных патологических изменений неоднозначна, результаты многочисленных научных исследований позволили сформулировать концепцию о заместительной гормональной профилактике и терапии так называемых менопаузальных расстройств или эстрогендефицитных заболеваний.
Терминология Для определения отдельных фаз переходного периода экспертами ВОЗ по исследованию проблем менопаузы рекомендуется следующая терминология. Термин “менопауза” обозначает последнюю спонтанную менструацию, дата которой может устанавливаться лишь ретроспективно, после аменореи после 12 месяцев подряд, не связанной с какими-либо возрастными причинами физиологического (беременность, лактация) или патологического характера. Менопауза может быть физиологоческой и индуцированной, т. е. вызванной хирургическим удалением обоих яичников (с гистерэктомией или без нее), либо нарушением функции яичников в результате химиотерапии или облучения. Термин “пременопауза” используется для определения периода до последней менструации. Термин “перименопауза” включает период, непосредственно предшествующий менопаузе (когда начинают проявляться клинические признаки приближающейся менопаузы) и первый год после менопаузы. Термин “постменопауза” относится к периоду , который начинается с последней менструации и продолжается до конца жизни женщины. Преждевременной менопаузой в идеале следует называть такую менопаузу, которая наступает в возрасте меньшем на 2 стандартных отклонения (SD) от среднего возраста менопаузы для данной популяции, но на практике нередко за точку отсчета принимают возраст 40 лет. Менопаузу, наступившую ранее этого срока, называют преждевременной. Возраст менопаузы В странах с высоким уровнем жизни менопауза наступает в среднем в 51 год. Более раннему ее наступлению способствует курение (наиболее значимый фактор) и неблагоприятные условия жизни. В России менопауза наступает у женщин в среднем в 49 лет. В настоящее время складывается мнение, что возраст наступления менопаузы может быть важным биологическим маркером старения и чем позже наступает менопауза, тем большую продолжительность жизни можно прогнозировать. Во временном аспекте менопаузальные расстройства характеризуются как ранние, средневременные и поздние. Классификация состояний и заболеваний, связанных с дефицитом экстрогенов I. Ранние симптомы (начинаются до менопаузы): климактерический синдром, изменения ритма менструаций и нарушения менструального цикла, дисгормональная миокардиодистрофия. II. Средневременные ( в течение 1-5 лет после менопаузы): дерматологические (сухость кожи, появление морщин, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос), урогенитальные, артериальная гипертензия, остеоартроз. III. Поздние (более 5 лет после менопаузы): остеопороз, ишемическая болезнь сердца, болезнь Альцгеймера. Ранние симптомы Климактерический синдром (КС) - относится к пограничным состояниям и сопровождается вазомоторными и психоэмоциональными симптомами. 1. Вазомоторные симптомы: приливы жара, потливость, сердцебиения, головокружения. 2. Психоэмоциональные симптомы: раздражительность, плаксивость, нарушение сна, парестезии, утомляемость. В патогенезе климактерического синдрома существенную роль играют изменения функционального состояния гипоталамических структур (центра терморегуляции) и нарушение вегетативного равновесия вследствие изменения активности катехоламинов (норадреналина, допамина) под влиянием дефицита экстрогенов. Изменение чувствительности центра терморегуляции может быть также связано с повышением уровней лютеинизирующего (ЛГ) и тиреотропного (ТТГ) гормонов в периферической крови, последний - в большей степени повышается в ночное время, что объясняет учащение приливов в этот время суток и нарушение сна. Поддержание постоянно высокого уровня активных фракций тиреоидных гормонов способствует, с одной стороны, повышению чувствительности сосудов к катехоламинам, а сдругой стороны, объясняет эмоциональную лабильность. В ответ на центральную гипертермию усиливается частота сердечных сокращений и теплоотдача за счет расширения периферических сосудов и появления обильного пота. Вазодилатация сопровождается гиперемией, кожа становится горячей на ощупь, при этом возникает ощущение жара. Для оценки степени тяжести климактерического синдрома предложены индекс Куппермана, менопаузальный индекс и др. С практической точки зрения удобна классификация Е. М. Вихляевой (1966), в основу которой положено число приливов в сутки. В современной популяции женщин у 51 проц. отмечается тяжелое течение КС, у 33 проц. -его проявления умеренные и только в 16 проц. случаев КС протекает легко. Отмечено, что лишь у 18 проц. больных острые проявления КС исчезают в течение первого года с момента их появления; в 56 проц. случаев симптомы продолжаются в течение 1-5 лет, а у каждой четвертой женщины КС продолжается более 5 лет. Более легкое и менее продолжительное течение КС наблюдается у практически здоровых женщин, тогда как у больных с хроническими психоматическими заболеваниями КС протекает тяжело и длительно. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) показана при тяжелых и средней тяжести проявлениях КС. Улучшение самочувствия наблюдается уже к концу первого месяца терапии, максимальный эффект достигается к 4-6 месяцам, после отмены препарата симптомы могут проявляться вновь через некоторое время, но, как правило, они менее выражены. Изменения ритма менструаций и нарушения менструального цикла Только у 10 проц. женщин менструации прекращаются внезапно на фоне регулярных менструальных циклов, в остальных случаях менопаузе предшествуют несколько лет нерегулярных менструаций (чередование регулярных циклов с пролонгированными, олигоменорея, мено/метроррагии). Чаще всего причиной кровотечения в перименопаузе являются недостаточность лютеиновой фазы или ановуляция. При гистологическом исследовании в эндометрии может выявлятся гиперплазия - от простой (железисто-кистозной) до атипической. Главное при обследовании - исключить органические заболевания матки и яичников, поэтому обязательным является ультразвуковое исследование (УЗИ) гениталий и раздельное диагностическое выскабливание (РДВ). При выявлении простой гиперплазии эндометрия назначаются прогестагены в течение 10-12 дней с 14-16 дня менструального цикла в течение 3-6 месяцев. Однако с учетом метаболических нарушений, которые часто наблюдаются у женщин в перименопаузе (дислипидемия, гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность) использование производных нортестостерона нецелесообразно. Препаратами выбора могут быть микронизированный прогестерон утрожестан (200 - 300 мг/сут) или производные прогестерона - дюфастон (10-20 мг/сут) или провера (5-10мг/сут), которые полностью лишены андрогенных эффектов и поэтому не усугубляют метаболические нарушения. При выявлении атипической гиперплазии эндометрия или аденоматозных полипов лечение проводится онкогинекологом. Дисгормональная миокардиодистрофия Кардиальные жалобы характерны для перименопаузального периода. 80 проц. женщин предъявляют жалобы на боли в сердце, 71 проц. - на сердцебиения и перебои. У части женщин боль похожа на стенокардию - приступообразные давящие, сжимающие или жгучие боли за грудиной. В сочетании с часто встречающимися изменениями ЭКГ (отрицательный или сглаженный зубец Т) понятна распространенная гипердиагностика ишемической болезни сердца, хотя причина заключается в нарушении метаболических процессов в миокарде на фоне гипоэстрогении. Такие пациентки плохо поддаются антиангинальной терапии нитратами или b -адреноблокаторами. Особенностью болевого синдрома является отсутствие четкой связи с физической нагрузкой или вариабельность переносимости нагрузки. У большинства таких пациенток удается полностью ликвидировать болевой синдром с помощью ЗГТ. Средне-временные симптомы Урогенитальные расстройства (УГР) УГР являются следствием атрофических изменений эстрогензависимых структур урогенитального тракта. Клинически проявляются атрофическим вагинитом, диспареунией, рецидивирующими кольпитами, атрофическим цистоуретритом, недержанием мочи, восходящей рецидивирующей урологической инфекцией, пролапсом гениталий. Частота возрастных УГР среди женской популяции составляет 30 проц. Диагностика атрофического вагинита включает: 1. Жалобы на сухость и зуд во влагалище, боли при половом акте, бели, контрактное кровомазание. 2. При расширенной кольпоскопии определяется истончение слизистой эктоцервикса и влагалища, субэпителиальные кровоизлияния, кровоточивость. 3. Кольпоцитология: снижение кариопикнотического индекса (КПИ) менее 15-20, преобладание парабазальных клеток многослойного плоского эпителия. 4. Повышение вагинального рН выше 5,5. Диагностика урологических нарушений включает: 1. Жалобы на учащенное (чаще 6 раз днем и 1 раза ночью) и/или болезненное мочеиспускание, недержание мочи при напряжении или при позыве. 2. Подкладочный тест. 3. Исследование мочи на инфекцию. 4. Уродинамическое исследование. Степень тяжести урогенитальных расстройств определяется по классификации В. Е. Балан (1997). Для легкой степени характерно сочетание симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита, отмечается у 16 проц. женщин. Средняя степень тяжести наблюдается у 80 проц. женщин, при этом к симптомам легкой степени присоединяется стрессорное недержание мочи. Тяжелая степень характеризуется неудержанием мочи при позыве, которое сочетается с указанными ранее симптомами, встречается у 4 проц. женщин в постменопаузе. Системная ЗГТ применяется при сочетании УГР с другими эстрогендефицитными состояниями. При наличии абсолютных противопоказаний к системной ЗГТ или отказе пациентки от нее, а также возрасте старше 65 лет применяется местная терапия овестином (крем, свечи). При УГР тяжелой степени лечение проводится совместно с урологом. Наиболее выражен эффект от ЗГТ при УГР легкой степени. Отмена ЗГТ приводит к рецидиву всех симптомов через 2-3 недели, поэтомуместные формы овестина рекомендуются пожизненно. Применение овестина до и после влагалищных операций у женщин в постменопаузе повышает эффективность оперативного лечения, т. к. снижает процент осложнений и уменьшает сроки заживления операционной раны. Использование овестина в комплексной терапии бактериального вагиноза у женщин в постменопаузе также показало более высокую эфективность по сравнению с традиционным лечением. Артериальная гепертензия (АГ). Менопауза повышает риск развития АГ независимо от возраста. По результатам эпидемиологических исследований у более 50 проц. женщин возникновение АГ хронологически совпадает с менопаузой, либо течение заболевания значительно ухудшается. Для АГ в постменопаузе характерно раннее поражение органов-мишеней, в том числе миокарда. У 94 проц. женщин с АГ независимо от уровня АД выявляется гипертрофия левого желудочка, что значительно ухудшает прогноз. Доказано, что эстрогены принимают участие в регуляции сосудистого тонуса, оказывая антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудов. Кроме того, эстрогены оказывают эндотелий-зависимый (способствуют синтезу оксида азота и простациклина, снижают содержание эндотелина-1) и эндотелий-независимый сосудорелаксирующий эффекты (проявляют свойства антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензин превращающего фермента). Большинство исследователей считают, что ЗГТ не может использоваться как самостоятельный метод лечения АГ у женщин в постменопаузе, т. к. вызывает лишь небольшое снижение АД, либо не влияет на этот показатель. Вместе с тем в ряде иследований было показано, что ЗГТ можно с успехом сочетать с традиционными антигипертензивными препаратами, в том числе с ингибиторами АПФ и тиазидовыми диуретиками. Остеоартроз Остеоартроз рассматривается как заболевание, поражающее хрящ и другие компоненты суставов (субхондральная кость, связки, капсула, синовиальная мембрана, периартикулярные мышцы), связанное с нарушением нормальных процессов деградации и синтеза хондроцитов, внеклеточного матрикса и субхондральной кости. Еще в начале 20-х годов R. Cecil и B. Archer обнаружили, что в течение первых 2-х лет после менопаузы у 25 проц. женщин развиваются симптомы “дегенеративного артирита”. В альнейшем было установлено, что если до 50 лет остеоартроз (как и остепороз) встревается у мужчин и женщин примерно с одинаковой частотой, то после 50 лет частота развития остеоартроза резко возрастает у женщин, но не у мужчин. Более того, по данным ряда исследований, ЗГТ приводит к снижению частоты коксартроза и гонартроза, причем более эффективны длительные курсы терапии. Все это свидетельствует о том, что дефицит эстрогенов играет важную роль в развитии не только остеопороза, но и остеоартроза. Поздние обменные нарушения Постменопаузальный остеопороз (ПО) Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риска переломов. Частота ПО составляет 25-40 проц. Среди женщин, перенесших костные переломы, остеопороз обнаруживается в 70 проц. случаев. ПО развивается постепенно и поэтому долго может протекать бессимптомно. Основными его проявлениями являются боли в поясничном и грудном отделах позвоночника, которые зачастую расцениваются как симптомы остеохондроза. Переломы являются поздними и наиболее яркими проявлениями остеопороза. Они могут возникать при самой незначительной травме, например, падении с высоты роста или резком повороте. Эффективность лечения ПО зависит от своевременности диагностики. Основным методом диагностики ПО является денситометрия (рентгеновская, ультразвуковая) - метод количественной оценки минеральной плотности костной ткани. Обнаружить признаки ПО при стандратной рентгенографии возможно только при потере более 30 проц. костной массы, когда риск переломов уже значительно повышен, а эффект от лечения минимальный. Для оценки тяжести остеопороза при проведении денситометрии пользуются показателем SD от среднестатической нормы для данного возраста и пола. Снижение плотности костной ткани от 1 до 2,5 SD расценивается как остеопения, которая требует проведения профилактических мероприятий. Снижение плотности кости более чем на 2,5 SD характеризуется как остеопороз, что требует проведения лечебных мероприятий. ЗГТ (кроме эстриола) рассамтривается в качестве основного патогенетического метода профилактики и лечения ПО. Половые гормоны оказывают зашитное действие на скелет за счет целого ряда механизмов: эстрогены усиливают синтез кальцитонина, образование активной формы витиамина Д3, всасывание кальция в кишечнике, снижают синтез паратгормона и активность остеокластов; гестогены и андрогены активизируют остеобласты. При потвержденном диагнозе остеопороза и противопоказаниях для ЗГТ или отказе пациентки от ЗГТ проводится лечение другими группами препаратов (кальцитонины, бифосфонаты и др.). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) В эпидемиологических исследованиях было показано, что после наступления менопаузы частота ИБС у женщин быстро увеличивается, особенно после тотальной овариоэктомии. Объясняется это тем, что в постменопаузе происходят изменения липидного спектра крови в атерогенном направлении: повышаются уровни холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, снижается концентрация липопротеидов высокой плотности. Снижение уровня эндогенных эстрогенов приводит также к неблагоприятным изменениям в системе гемостаза, увеличивающих риск тромбообразования (повышается агрегация тромбоцитов, уровень фибриногена и др. факторов коагуляции, снижается активность естественных антикоагулянтов и фибринолиза), повышается резистентность к инсулину и тонус сосудов. Все эти факторы способствуют развитию или быстрому прогрессированию атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний. Имеющиеся на сегодняшний день данные многочисленных исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС показывают, что ЗГТ способствует снижению риска развития ИБС у женщин в постменопаузе на 30-40 проц. У женщин с ангиографически подтвержденными нарушениями коронораного кровообращения и у женщин после перенесенного ранее инфаркта миокарда риск смерти от ИБС снижается на 80 проц. Болезнь Альцгеймера (БА) Болезнь Альцгеймера - психическое заболевание, связанное с дегенеративными изменениями мозга и ведущее к деменации. Частота и выраженность проявлений БА резко возрастает с возрастом, этим заболеванием страдают до 25 проц. людей старше 65 лет, при этом у женщин БА встречается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин. Одним из начальных симптомов заболевания является снижение памяти, ее ухудшение с течением времени становится очевидным, теряется запас приобретенных знаний и навыков, способность к логическим расссуждениям, сужается кругозор, нарушается разговорная речь, более выраженными становятся психоэмоциональные расстройства. Личностные изменения, а также психические нарушения возникают позже с теченим болезни. В результате проведенных эпидемиологических и клинических исследований показано, что ЗГТ в постменопаузе улучшает память, концентрацию внимания и другие когнитивные функции. При использовании ЗГТ риск БА снижается на 30-50 проц. У женщин с отягощенной наследственностью по старческому слабоумию ЗГТ на несколько лет отдаляет появление начальных симптомов, значительно снижает выраженность клинической картины и улучшает психоэмоциональное состояние пациенток. Эстрогены влияют на разные патогенетические механизмы развития БА: снижают накопление b -амилоида в паренхиме мозга и уровень аполипопротеида Е, способствуют восстановлению взаимосвязей между нейронами, нормализуют активность нейротрансмиттеров и обмен глюкозы в мозге и др. Заместительная гормональная профилактика и терапия В последние десятилетия для профилактики и лечения заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, общепринятым является использование препаратов половых гормонов. Принципы и продолжительность ЗГТ 1. Для ЗГТ используются только натуральные эстрогены, преимущество которых заключается в том, что они в отличие от синтетических метаболизируются в организме подобно эндогенным эстрогенам и не оказывают отрицательного влияния на обмен веществ. 2. Для ЗГТ применяются дозы эстрогенов, соответствующие уровню эндогенного эстрадиола в ранней фолликулярной фазе менструального цикла у молодых женщин. Стандартные суточные дозы пероральных эстрогенов составляют: для 17b -эстрадиола и эстрадиола валерата 2 мг, для конъюгированных эстрогенов - 0,625 мг, для трансдермальной формы 17b -эстрадиола - 0,05 мг. После 60-летнего возраста доза эстрогенов должна быть снижена. 3. У женщин с интактной маткой с целью профилактики гиперпластических процессов эндометрия эстрогены обязательно должнв дополняться гестагенами в циклическом или непрерывном режиме. 4. Гормонотерапия климактерического синдрома продолжается от нескольких месяцев до 1,5 - 2 лет. Гормонопрофилактика остеопороза, остеоартроза, ССЗ, болезни Альцгеймера должна проводиться длительное время (минимально 5-8 лет) препаратами эстрадиола или конъюгированными эстрогенами. Терапия урогенитальных расстройств пожизненная, препаратами эстриола. 5. Обязательным условием прекращения ЗГТ является постепенное снижение дозы эстрогена. Выбор режима ЗГТ ЗГТ проводится в виде монотерапевтического (только эстрогенами) или комбинированного режима (эстроген и прогестаген). Комбинированный режим может быть циклическим (прогестаген добавляется по 10-14 дней в конце каждого цикла) или непрерывным (прогестаген добавляется ежедневно). При выборе режима необходимо учитывать в перименопаузе или постменопаузе находится пациентка, была ли произведена гистерэктомия и результат гистологического исследования. У женщин без матки используется монотерапевтический режим эстрогенами. При эндометриозе в анамнезе даже у женщин, перенесших гистерэктомию, применяется комбинированный режим ЗГТ. Монотерапия эстриолом может проводиться без дополнения прогестагеном, т. к. эстриол обладает короткой продолжительностью действия и при применениии однократно в сутки не вызывает пролиферации эндометрия. Эстриол не обладает системным влиянием, избирательно восполняет дефицит эстрогенов в урогенитальной зоне, поэтому используется только для лечения урогенитальных расстройств, а также до и после пластических операций по поводу выпадения половых органов. В перименопаузе у женщин с интактной маткой используется циклический режим (двух-или трехфазные препараты); в постменопаузе (не ранее, чем через 2 года после менопаузы) - непрерывный режим ЗГТ. В России зарегстрированы следующие препараты для циклической ЗГТ: 2-х фазные (климонорм, цикло-прогинова, дивина, климен, фемостон) и 3-х фазные (трисеквенс), при их применении возникает менструальноподобная реакция (МПР). В препарате климен в качестве прогестагенного компонента используется ципротерон ацетат, который обладает антиандрогенным эффектом, поэтому рекомендуется женщинам с симптомами гиперандрогении (гирсутизм, гипертрихоз, акне, жирная себорея). В постменопаузе, как правило, МПР воспринимается женщинами негативно, поэтому необходимо свести к минимуму кровянистые выделения из матки. С этой целью допустимо использовать пролонгированный циклический режим, когда прогестагенный компонент добавляется в каждом 3-м цикле приема эстрогенов (дивитрен) или непрерывный режим комбинированной терапии (клиогест). Практически не вызывает МПР препарат ливиал, каждая таблетка которого содержит 2,5 мг синтетического стероида тиболона, который обладает эстрогенными, гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. Кроме того, любую форму эстрадиола или конъюгированные эстрогены (табл. № 1) можно комбинировать с прогестагеном (табл. № 1) как в циклическом, так и в непрерывном режиме. Для ЗГТ может использоваться и комбинация эстрогена с андрогеном, представленная пролонгированным инъекционным препаратом (гинодиан-депо). Препарат вводится в/м один раз в 4-6 нед., показан пациенткам после тотальной овариоэктомии с выраженной астенизацией, гипотонией и снижением либидо. Типы и дозы гормонов Типы и дозы эстрогенов и прогесагенов, используемых для ЗГТ, представлены в таблицах № 1 и № 2.
Таблица № 2 Типы и дозы прогестагенов, используемых для ЗГТ
Производные прогестерона
Производные нортестерона
Абсолютными противопоказаниями для проведения ЗГТ являются: - рак молочной железы; - рак эндометрия; - нарушения функции печени; - острый тромбофлебит или тромбозы в анамнезе в результате приема эстрогенов; - маточное кровотечение неуточненного генеза; - меланома, менингиома. ЗГТ должна быть прекращена при увеличении размеров матки, появлении желтухи. В случае ациклических кровянистых выделений показано УЗИ органов малого таза и диагностическое выскабливание. При патологии гепатобилиарной системы желательно использовать трансдермальные формы гормонов (пластыри, гели) для исключения первичного прохождения препарата через печень. Кроме того, преимущество трансдермальных форм заключается также в том, что они в отличие от пероральных эстрогенов не повышают уровень триглецеридов, поэтому могут применяться у женщин с гипертриглицеридемией. Побочные эффекты ЗГТ 1. Нагрубание и болезненность молочных желез. 2. Тошнота. 3. Задержка жидкости в организме. 4. Изменение массы тела. 5. Тяжесть внизу живота. Онкологический риск Относительный риск развития рака эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами в сочетании с прогестагенами на протяжении 10 лет находится в пределах от 0,9 до 1,3, тогда как в популяции женщин, не использующих препараты половых гормонов, он равен 3,1. Объем обследования и периодичность наблюдения Перед назначением ЗГТ необходимо изучить соматический и генекологический анамнез с учетом противопоказаний к ЗГТ и провести гинекологическое, маммографическое и биохимическое обследование. Гинекологическое обследование проводится с цитологическим, кольпоскопическим контролем и УЗИ органов малого таза на 5-7 день менструального цикла. При толщине эндометрия до 5 мм - ЗГТ не противопоказана. При толщине эндометрия более 5 мм проводится вакуум-кюретаж полости матки атравматичной кюреткой “Пайпель” или РДВ. При отсутствии атипии в результатах гистологического исследования назначается ЗГТ. Маммография проводится в возрасте с 40 до 50 лет 1 раз в 2 года, после 50 лет - ежегодно. Исследование биохимических показателей (глюкозы, холестерина, липопротеидов, триглицеридов, фибриногена, протромбинового индекса, печеночных проб), а также измерение артериального давления, подсчета индекса массы тела, индекса талия/бедра должны проводиться с учетом того, что у данной категории женщин могут быть выявлены соматические заболевания, требующие наблюдения у терапевта, кардиолога или эндокринолога. Женщины, принимающие препараты половых гормонов, должны находиться под диспансерным наблюдением. Первое контрольное обследование рекомендуется через 3 мес., последующие - каждые 6 мес. Ежегодно повторяются УЗИ органов малого таза и маммография. Профессор Галина ЧИЖОВА, зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов с курсом ПОиС ДВГМУ, Татьяна АЛТУХОВА, гинеколог-эндокринолог, врач высшей категории, ассистент кафедры семейной медицины ДВГМУ. Хабаровск. |