Иммунотерапия заменит вскоре "поножовщину"
|
Помните героя песни В. Высоцкого, ругавшего врачей за то, что они "кагалом всем набросились на опухоль"? И его призыв: "Товарищи ученые! Кончайте поножовщину!"... Как и в каждой шутке, здесь оказалась доля правды - сегодня ученые всего мира активно заняты разработкой методов иммунной терапии злокачественных опухолей, позволяющей избежать хирургического вмешательства. В числе пионеров и наши исследователи. Рассказывает ведущий научный сотрудник кафедры клеточной физиологии и иммунологии МГУ им. М.В. Ломоносова доктор биологических наук Светлана ЕГОРОВА.
По распространенности меланома стоит на четвертом месте после рака желудка, легкого, молочной железы, но, увы, лидирует по злокачественности. Быстро развиваясь и, что страшно, метастазируя, она трудно поддается лечению традиционными методами, которые мало изменились со времен написания А.Солженицыным "Ракового корпуса". Меланома устойчива к радиотерапии, слабо чувствительна к химиотерапии. Мы занимаемся разработкой методов иммунной терапии рака кожи с применением иммунологических реагентов. Идея использовать иммунотоксины возникла еще в начале 80-х годов, но, чтобы довести их до клиники, по сей день ищут пути оптимизации действия на лабораторных животных. Здесь-то и проявляются нежелательные побочные эффекты, осложнения, которые необходимо преодолеть. Иммунотоксин состоит из двух частей. Первая - моноклональные антитела (моноклональное антитело представляет собой иммуноглобулиновую молекулу с активным центром - так называемым FAВ-фрагментом). Выбираются моноклональные антитела, прочно взаимодействующие с антигеном, который экспрессируется чаще на злокачественных клетках, чем на нормальных. Моноклональные антитела и распознают этот опухолевый антиген, служа как бы вектором в составе иммунотоксина. Вторая его часть - токсин, который разными способами "пришивается" к моноклональному антителу. Скажем, мы работаем с рицином и вискумином - это растительные токсины, называемые еще лектинами. Они очень токсичны: достаточно проникновения внутрь клетки даже одной их молекулы, чтобы повредить рибосому, отвечающую за синтез белков, и в результате клетка погибает. В свободном состоянии рицин и вискумин очень токсичны и "бьют" все подряд, поэтому берется моноклональное антитело, которое в идеале должно "тащить" токсин к опухоли, не задевая нормальные клетки. И здесь, чтобы избежать негативных последствий, большое значение имеет выбор моноклональных антител. По сути, это первое направление нашей работы: мы пытаемся получить более специфичные для меланомы моноклональные антитела, которые меньше повреждают здоровую ткань, могут прочно "садиться", связываясь с антигеном, на опухолевую клетку, проникнуть в составе с токсином через мембрану, достичь рибосомы и, инактивировав ее, убить эту злокачественную клетку. Второе направление - выбор токсинов. Хорошо известные рицин и вискумин состоят из двух субъединиц: связывающей, которая реагирует с антигеном на поверхности клетки, и собственно токсичной - каталитической - субъединицы, убивающей ее. Поскольку связывающая субъединица неспецифична (она взаимодействует с углеводными остатками, которых на поверхности клетки экспрессируется очень много), мы используем не целый токсин, а лишь каталитическую часть фермента - так называемую субъединицу А. Она и "пришивается" к моноклональному антителу. Эксперименты показали, что вискумин наиболее эффективен и токсичен в составе иммунотоксина, чем рицин. На эффективность действия влияет и сам транспорт внутри клетки, поэтому важно знать, каким путем иммунотоксин идет к рибосоме. Здесь большое поле для экспериментов. Так, мы используем методы иммунофлюоресценции с флюоресцентными метками токсинов и антител, активно работаем над увеличением чувствительности этих методов, в частности, используя компьютерные программы. Еще одна методика апробируется сейчас нашим сотрудником в Германии, где есть конфокальный микроскоп: по типу МРТ делается до 200 срезов клетки, что позволяет более подробно проследить движение любых веществ внутри нее. Мы работаем in vitro на хирургическом материале меланомы человека. Уже собрано много культур таких клеток, обладающих разной степенью дифференцированности, злокачественности и экспрессии антигенов. Некоторые мы выделили сами. Подобный набор клеточных линий позволяет наблюдать, как связываются иммунотоксины с клеткой, как проходят внутрь, какое оказывают токсическое действие, и затем уже разрабатывать модели для улучшения свойств иммунотоксинов. В будущем мы собираемся перейти на генноинженерные технологии, с помощью которых будут получаться рекомбинантные иммунотоксины гораздо меньших размеров и менее токсичные для организма. Отмечу, что работа ведется совместно с профессором А. Тоневитским из Института трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, доктором медицинских наук И. Могилевским из московской городской клинической больницы № 40 и профессором С. Ферроне из США. Записал Вячеслав Свальнов, корр. "МГ". |