Генерализованная миастения
|
Генерализованная миастения (Myasthenia Gravis) - органоспецифическое аутоиммунное заболевание из группы антительных болезней рецепторов. Частота генерализованной миастении в популяции составляет 0,1 на 1000 человек, число же больных, у которых она не диагностирована, по-видимому, значительно больше. Соотношение мужчин и женщин - 1:3,4, развитие миастении может произойти в любое время - от первых дней жизни до пожилого возраста (средний - 30-40 лет). Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к тяжелой инвалидизации.
Введение Тимомы (опухоли вилочковой железы) относятся к наиболее частым новообразованиям переднего средостения, причем примерно в 40% случаев они сопровождаются развитием симптомокомплекса миастении. Частота же опухолей вилочковой железы (ВЖ) у больных генерализованной миастенией составляет 10-15%. Малая осведомленность широкого круга врачей в вопросах диагностики и лечения миастении, разноречивые мнения о показаниях и противопоказаниях, а также о способах подготовки больных к оперативному вмешательству, его оптимальных сроках и объеме, принципах ведения больных в послеоперационном периоде не лучшим образом сказываются на отдаленных результатах лечения и качестве жизни этой тяжелой категории больных. По современным представлениям, патогенез генерализованной миастении связан с аутоантителами к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) - гетерогенной группой поликлональных аутоантител классов IgG, реже - IgM, способных блокировать, повреждать или ускорять деградацию ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов поперечно-полосатых мышц, что нарушает нервно-мышечную передачу, обусловливая клинические проявления заболевания. КЛИНИКА Основные клинические проявления миастении являются следствием слабости (часто непостоянной) различных групп поперечно-полосатых мышц: глазодвигательных (птоз, косоглазие, диплопия, ограничение подвижности глазных яблок), жевательной и мимической мускулатуры (логофтальм, невозможность надуть щеки, оскалить зубы, нарушение жевания и др.), бульбарных мышц (затруднение глотания, гнусавость, попадание пищи в нос, дисфония, дизартрия), скелетной мускулатуры (мышц ног, рук, шеи, туловища). При слабости межреберных мышц, диафрагмы, мышц гортани, сопровождающейся накоплением мокроты и слюны в дыхательных путях, возникают нарушения дыхания. Наиболее часто встречаются поражения глазодвигательных мышц (у 40-50% больных при первом клиническом осмотре и до 95% по мере развития болезни), бульбарных (около 40%), мышц конечностей и туловища (20-30%) больных. Степень выраженности симптомов у больных миастенией крайне вариабельна. Двигательные расстройства преимущественно симметричны, за исключением глазодвигательных нарушений. Слабость скелетных мышц сопровождается характерной для миастении патологической мышечной утомляемостью - амплитуда мышечных сокращений уменьшается при повторных движениях. Своеобразной особенностью двигательных расстройств при миастении является распространение мышечной слабости с одних, истощенных физической нагрузкой мышц, на другие, не участвовавшие в данном движении - феномен Уолкера (Wolker), или "генерализация мышечного утомления". Например, возможно нарастание птоза при форсированных нагрузках на мышцы конечностей. При наиболее тяжелом течении миастении могут возникать нарушения дыхания, обусловленные как первичной слабостью дыхательных мышц, так и бульбарным симптомокомплексом. Нарушения дыхания и глотания (больной "тонет" в секрете бронхиального дерева) обычно сочетаются. Всегда приходится иметь в виду возможность внезапной остановки дыхания и необходимость реанимационных мероприятий, включая ИВЛ. Крайней степенью миастенических расстройств является криз (у 10-15% больных) - быстрое усугубление двигательных расстройств, сочетающееся с нарушением дыхания и глотания. Если в это время не оказать больному экстренную помощь, возникает реальная угроза летального исхода. По характеру течения различают стационарную форму миастении, как правило долгие годы протекающую без утяжеления симптомов заболевания, и прогрессирующую (у большинства больных) с выделением следующих видов: быстро прогрессирующая (развивающаяся в течение 6 месяцев), бурно прогрессирующая (в течение 6 недель) и злокачественная, характеризующаяся острым началом и быстрым развитием с присоединением бульбарных и дыхательных расстройств в течение 2-3 недель. Форма миастении может быть локальной (как правило, глазная) и генерализованной, с разной степенью выраженности поражения тех или иных групп мышц. Кроме того, с учетом степени нарушения функции мышц можно выделить (весьма условно) легкую, среднетяжелую и тяжелую формы миастении. Диагностика Мышечная слабость и ряд других симптомов, наблюдаемых при миастении, могут иметь место при различных других неврологических и эндокринных заболеваниях. В связи с этим, квалифицированное неврологическое обследование с определением слабости и патологической утомляемости различных групп мышц играет основную роль в диагностике миастении. Важное значение отводят прозериновой пробе, основанной на введении антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов, блокирующих активность ацетилхолинэстеразы, в результате чего облегчается передача возбуждения с нерва на мышцу. Если через 15-20 минут после подкожного введения прозерина (2,0 мл 0,05% раствора) отмечаются увеличение силы и уменьшение утомляемости в группах пораженных мышц, проба считается положительной. Большое значение в диагностике миастении имеет стимуляционная миография, основанная на изучении изменений ответа мышцы (М-ответ) при супрамаксимальной стимуляции иннервирующего данную мышцу нерва током различной частоты. При частоте 3 импульса в секунду при миастении отмечается уменьшение М-ответа между первой и пятой реакцией более чем на 10%. С целью исключения опухоли вилочковой железы (тимомы), а также для определения изменений вилочковой железы (гиперплазия, киста, жировая инволюция) применяются ряд специальных методов исследования: пневмомедиастинография (ПМГ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ). Для исключения тимомы всем больным показано проведение КТ, которая обладает высокими диагностическими возможностями (специфичность 93,3%, чувствительность 94,6%). Наибольшей эффективностью обладает МРТ, исключающая применение ионизирующего излучения, обладающая высокой специфичностью (до 100%) и чувствительностью (96,7%). Меньшими диагностическими возможностями обладает ПМГ (чувствительность - 61,4 %, специфичность - 88,5 %). ЛЕЧЕНИЕ Установленная тесная связь миастении с патологическими изменениями тимуса и благоприятный эффект тимэктомии на течение заболевания дают основание большинству исследователей рассматривать оперативное лечение как наиболее патогенентически обоснованный метод терапии, занимающий одно из ведущих мест в комплексном лечении больных миастенией. Об этом же свидетельствует и опыт нашей клиники (3000 операций). Главной задачей предоперационной подготовки является максимально возможная компенсация миастенических расстройств при минимальных дозах АХЭ препаратов. АХЭ препараты Использование АХЭ препаратов (прозерина, оксазила, калимина и др.), улучшающих нервно-мышечную передачу, является основой симптоматической терапии миастении. Прозерин (неостигмин, простигмин) применяется в виде порошков, таблеток и подкожных инъекций. Дозировка подбирается индивидуально. При парентеральном введении продолжительность действия препарата 2-4 ч. При пероральном приеме 2-5 ч. Оксазил (амбелоний, мителаза) - таблетки по 0.005 г. Назначают по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, продолжительность эффекта 6-8 часов. Пиридостигмина бромид (калимин, местинон) - таблетки и раствор для инъекций. Продолжительность действия - 4-6 ч. Дозировка препарата - по 1-2 таблетки 3-4 раза в день. Как правило, при формировании плана индивидуального лечения больных миастенией первым используется прозерин. Первое его введение является также обязательным диагностическим тестом, так как положительное, а иногда и значительное изменение состояния больного (от глубокой обездвиженности до полного благополучия) в типичных случаях является почти абсолютным подтверждением диагноза. Однако, временно купируя симптомы миастении, АХЭ препараты могут приводить к ряду побочных эффектов: судороги, фасцикуляции, повышенная слабость - вплоть до холинэргического криза, а также схваткообразные боли в животе, диарея, дрожь в руках, потливость, слезо- и слюнотечение, усиление носовой и бронхиальной секреции, брадикардия, учащенное мочеиспускание. Кроме того, длительный прием АХЭ препаратов может приводить к развитию дегенеративных изменений в постсинаптической мембране, блокированию АХР. Гормональная терапия Одно из ведущих мест в консервативном патогенетическом лечении больных миастенией занимают кортикостероидные гормоны (преднизолон и его производные). Оказывая иммуносупрессивное действие на различные звенья иммунной системы, кортикостероиды снижают реактивность периферических лимфоцитов, направленных против АХР. Имеются данные о непосредственном влиянии кортикостероидных гормонов на нервно-мышечную проводимость на уровне синапса. Гормонотерапия показана при резистентности больных к АХЭ препаратам, средней и тяжелой степени миастенических нарушений, поражении дыхательной и бульбарной мускулатуры, миастенических кризах в анамнезе, мышечной гипотрофии. Кортикостероидная терапия проводится по различным схемам: применение препаратов может быть ежедневным (особенно при ухудшении состояния пациента) или через день. Также при тяжелом состоянии больных с нарушением функции бульбарной и дыхательной мускулатуры положительного эффекта можно добиться так называемой пульс-терапией преднизолоном, заключающейся во внутривенном введении больших доз препарата (1,5-2,0 г однократно) ежедневно в течение 3-4 дней. Применение преднизолона через день приводит к меньшей, чем при ежедневном приеме, выраженности побочных эффектов (стероидные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кушингоидный синдром, увеличение щитовидной железы, артериальная гипертония и др.). Доза подбирается индивидуально из расчета в среднем 1-1,5 мг препарата на 1 кг массы тела. Преднизолон назначается небольшими дозами (25-30 мг через день утром натощак) с постепенным увеличением до максимальной для данного пациента дозы и последующим медленным снижением. Применение кортикостероидной терапии при подготовке больных к операции с учетом увеличения числа оперированных, казалось бы, могло привести к росту частоты послеоперационных осложнений. Однако наши данные свидетельствуют, что принятая в клинике тактика предоперационной подготовки, антибиотикопрофилактика, адекватное проведение наркоза, отработанная техника вмешательства и квалифицированная интенсивная терапия способствовали неосложненному послеоперационному течению у большинства больных. Иммуносупрессоры, цитостатики, антиметаболиты. Применение иммуносупрессоров, цитостатиков и антиметаболитов в лечении больных миастенией вытекает из современных представлений о роли аутоагрессии в развитии патологического процесса при миастении. Установлена возможность изменения агрессивности антител к холинорецепторам и уменьшения количества антител в сыворотке под влиянием ряда иммуносупрессивных препаратов. Наиболее широко применяются азотиоприн, метотрексат и циклоспорин А. Однако их применение, особенно длительное, сопряжено с рядом нежелательных последствий - возможны идиосинкразия, лейкопения, анемия, снижение иммунных сил организма с последующим развитием инфекционных осложнений, поражение органов желудочно-кишечного тракта и др. К назначению этих препаратов надо подходить индивидуально и весьма осторожно. Плазмаферез. В лечении больных миастенией широко применяется плазмаферез (ПФ). Отмечаемое в этом случае улучшение состояния объясняется удалением вместе с плазмой антител к АХР, а также других компонентов плазмы, оказывающих патологическое воздействие. Поскольку клинический эффект ПФ наступает, как правило, быстро (к 3-4-му сеансу) и сохраняется сравнительно недолго (от 3 нед до 2-3 мес.), применять этот метод целесообразно у наиболее тяжелых больных при неэффективности комплексной терапии, в отдаленном периоде после операции в случае отсутствия эффекта от консервативной терапии, при предкризовых состояниях и развитии миастенического либо холинергического криза. При использовании ПФ следует иметь в виду инвазивность метода и возможность возникновения осложнений (повышение температуры тела, коллаптоидные состояния, инфицирование и др.). Лучевая терапия Данные о применении лучевой терапии на область ВЖ, на все тело и селезенку свидетельствуют о том, что она лишь кратковременно улучшает миастенический статус. Кроме того, есть сообщения о радиорезистентности тимом, увеличении частоты случаев рака щитовидной железы после лучевой терапии у больных миастенией и других осложнениях. Нельзя не учитывать и побочное влияние ионизирующего излучения на организм в целом. Показаниями к лучевой терапии на область средостения принято считать состояние после удаления опухолей ВЖ (особенно при инвазивной тимоме), резидуальный тимус, нерезектабельные опухоли ВЖ, тяжелое состояние и пожилой возраст больного, то есть ситуации, в которых оперативное лечение оказывается невозможным. Тимэктомия Одно из ведущих мест в комплексном лечении больных миастенией занимает тимэктомия - экстракапсулярное удаление всей ткани ВЖ. Опыт нашей клиники свидетельствует, что показаниями к хирургическому лечению при неопухолевых изменениях ВЖ являются: генерализованная миастения средней тяжести и тяжелого течения; прогрессирующее течение заболевания с необходимостью увеличения дозы препаратов и возможным развитием побочных эффектов от их применения; миастенические кризы в анамнезе. При опухолевом поражении ВЖ показания к операции приближаются к абсолютным, независимо от степени выраженности миастенических нарушений. Оперативное лечение не показано при тяжелом состоянии пациента, обусловленном выраженными миастеническими нарушениями, когда полностью не использованы возможности комплексной терапии; миастеническом кризе; наличии тяжелых сопутствующих заболеваний; миастенических синдромах; при инволютивных изменениях вилочковой железы; невозможности радикального удаления тимомы; наличии воспалительных изменений в области предстоящего операционного поля. От оперативного лечения можно воздержаться при легкой форме заболевания, когда удается добиться компенсации с помощью медикаментозных средств, при стационарном течении болезни. Критерием подготовки больного к операции является максимально возможная компенсация миастенических нарушений при минимальных дозах АХЭ препаратов. Методом выбора при хирургическом лечении больных генерализованной миастенией является тимэктомия, при наличии тимомы - удаление вместе с опухолью всей ткани ВЖ и жировой клетчатки переднего средостения (тимом-тимэктомия). Отдаленные результаты хирургического лечения различных групп больных представлены на Рис.1. Морфологические изменения ВЖ у больных миастенией отличаются большим разнообразием. У одних пациентов выявлено увеличение размеров ВЖ с формированием в ее ткани лимфоидных фолликулов, у других, напротив, атрофия железы. Сопоставление клинических, иммунологических и морфологических данных позволяет говорить об определенных корреляциях и формах генерализованной миастении. 1-я форма генерализованной миастении (75,2% больных) встречается преимущественно у детей и женщин молодого возраста, характеризуется сочетанием гиперплазии или нормального объема истинной паренхимы ВЖ, частой гиперплазией внутридольковых периваскулярных пространств с гиперпродукцией тимических гормонов и нарушением Т-системы иммунитета, снижением процентного содержания Т-лимфоцитов, повышением абсолютного числа 0-лимфоцитов и показателей спонтанной реакции бластотрансформации лейкоцитов (РБТЛ). Патогенез миастении при этом типе, по-видимому, связан с нарушением функции ВЖ, поэтому тимэктомия сопровождается отличными (эффект А) или хорошими отдаленными результатами. 2-я форма генерализованной миастении (24,8% больных) встречается главным образом у взрослых больных, причем обычно у лиц старше 30-40 лет, отличается развитием иммунной недостаточности, преимущественно Т-системы иммунитета, с атрофией истинной паренхимы ВЖ, возможно с гиперплазией внутридольковых периваскулярных пространств, дефицитом тимических гормонов, достоверным снижением активности Т-супрессоров, показателей спонтанной РБТЛ и продукции IgA и IgG. Дисфункция ВЖ здесь, вероятно, не играет такой ключевой роли, как при 1-й форме миастении. Это объясняет, почему у больных со 2-й формой тимэктомия дает лишь удовлетворительный (эффект С) или неудовлетворительный (эффект Д) результат. Нами разработан способ определения ожидаемого эффекта тимэктомии (авторское свидетельство на изобретение № 1782544 от 07.06.90) с учетом типа изменения ВЖ, что важно для выбора соответствующей терапии. В случае прогнозирования отличного (эффект А) или хорошего (эффект В) отдаленного результата оправдано постепенное снижение доз лекарственных препаратов с последующей их отменой или значительным уменьшением дозы (в 2 раза и более). Если ожидается удовлетворительный результат (эффект С), пациентам на фоне приема АХЭ препаратов следует назначить (либо продолжить) лечение гормональными препаратами с последующим подключением цитостатиков. В некоторых случаях оправдано применение ПФ. Если прогнозирование предполагает неблагоприятный результат (эффект D), необходимо включить в комплекс патогенетической терапии, кроме АХЭ препаратов, верошпирон, препараты калия, повышенные дозы гормональных препаратов, цитостатиков и др., периодически проводить курсы ПФ. Кроме того, при прогнозировании эффектов С и D (неэффективности комплексной терапии) следует обсудить целесообразность спленэктомии. Однако эти сложные вопросы должны решаться только в специализированных стационарах, где накоплен большой опыт лечения указанной категории больных. Таким образом, миастения является достаточно распространенным аутоиммунным нервно-мышечным заболеванием, чаще встречающимся среди пациентов неврологов, ЛОР-врачей, окулистов и врачей общей практики. Для дифференциальной диагностики необходимо квалифицированное неврологическое обследование с определением слабости и патологической утомляемости различных групп мышц, проведение прозериновой пробы и, по возможности, электромиографии. При установлении диагноза миастении необходима компьютерная или магнитно-резонансная томография переднего средостения для исключения тимомы. Своевременность этих мероприятий крайне важна, так как их невыполнение приводит к позднему установлению диагноза, несвоевременному началу лечения и выявлению тимом на поздней стадии, когда радикальное лечение невозможно. Учитывая вариабельность клинической картины и существование группы больных с отрицательной прозериновой пробой, возможность развития кризов и расстройств дыхания и необходимость индивидуального подбора терапии, всех больных с диагностированной или заподозренной миастенией целесообразно направлять на дообследование в специализированный стационар. Профессор Петр ВЕТШЕВ. Игорь ИППОЛИТОВ, врач. Владимир ЖИВОТОВ, врач. Факультетская хирургическая клиника им.Н.Н.Бурденко Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова |