Возрастной дефицит андрогенов у мужчин
|
С возрастом в репродуктивной системе мужчины, как и в любой другой системе человеческого организма, происходят определенные изменения. В 1939 г. Вернером был предложен термин "мужской климакс". Однако у мужчин отсутствует столь резкое падение уровня гормонов и сохраняется фертильность, поэтому такой термин был признан неадекватным. В 1994 г. на рабочем совещании Австрийского общества урологов был предложен, а впоследствии и стал общепринятым термин "частичный андрогенодефицит пожилых мужчин" (PADAM - partial androgen deficiency in aging male).
Уровень свободного тестостерона начинает снижаться уже с 30-35 лет со скоростью 1,2% в год, а общего - с 50-55 лет на 0,4-1% в год. Так, в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона составляет около 60% от среднего уровня его в возрасте 20 лет, а свободного - лишь 20%. Такая разница в уровнях фракций может быть объяснена в первую очередь возрастанием у пожилых людей содержания секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ) (примерно на 1,2% в год), приводящим к относительному увеличению связанной (неактивной) формы гормона. Однако, несмотря на снижение уровня тестостерона с возрастом у мужчин, у большинства из них он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л), поэтому и принята формулировка "частичный андрогенодефицит", указывающая, что истинного гипогонадизма в большинстве случаев нет, а есть значительное снижение уровня гормона по сравнению с таковым у данного пациента в более молодом возрасте. Этиология и патогенез До недавнего времени одной из наиболее достоверных теорий возрастного снижения уровня андрогенов у мужчин была теория первичного поражения тестикул, а именно клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон. Предполагается уменьшение числа этих клеток, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ) на них и активности ферментов метаболического пути синтеза тестостерона (S.M.Harman, P.D.Tsitouras,1980). В то же время такое повреждение клеток Лейдига по механизму отрицательной обратной связи должно было бы вести к повышению уровня ЛГ, что на практике наблюдается довольно редко - чаще уровень гонадотропинов повышается до верхних границ нормы, не выходя за ее пределы. Поэтому можно предположить поражение либо на уровне гипофиза, либо на обоих уровнях одновременно. При изучении секреции ЛГ у пожилых относительно здоровых мужчин было обнаружено, что амплитуда пиков выбросов гормона уменьшена, а частота повышена по сравнению с молодыми мужчинами, что ведет к десенситизации клеток Лейдига к ЛГ (А.Iranmanesh, J.D.Veldhuis, 2001). В этих же работах было показано, что происходит нарушение пульсовой секреции тестостерона при сохранении базальной. Однако при введении экзогенного ГнРГ происходило восстановление ритма секреции ЛГ, что указывает на первичное нарушение на уровне гипоталамуса. В то же время длительные инфузии ГнРГ пожилым не приводили к полному восстановлению продукции тестостерона, объяснением данному факту может быть наличие повреждений на уровне клеток Лейдига. Имеются исследования, указывающие на нарушение с возрастом воздействия эстрогенов, андрогенов и опиоидов на секрецию ЛГ (J.D.Veldhuis, R.J.Urban, 1994). Дополнительным доказательством нарушений именно на уровне гипоталамо-гипофизарной системы является нарушение циркадного ритма секреции тестостерона у мужчин с возрастом. Одной из причин изменений в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси может быть нарушенная отрицательная обратная связь со стороны тестостерона на уровне гипоталамуса и/или гипофиза. Таким образом, на сегодняшний день наиболее приемлемой причиной возникновения дефицита андрогенов у пожилых мужчин кажется нарушение как на уровне клеток Лейдига, так и дисрегуляция в системе гипоталамус - гипофиз. В последнее время появилась и новая теория, пытающаяся объяснить исследуемый феномен. Было обнаружено, что у мужчин с меньшим числом САG повторов в гене рецептора к андрогенам происходит более быстрое падение уровня тестостерона с возрастом (J.L.Tenover,1998). Диагностика До настоящего момента нет четких критериев для постановки диагноза дефицита андрогенов у пожилых мужчин. Обычно исследованию подлежит утренняя порция крови, так как уровень тестостерона имеет циркадные колебания (изменения в течение дня могут доходить до 35%). В то же время у мужчин старше 60 лет ритмы существенно нарушены, поэтому строгой необходимости соблюдения этого правила нет. Идеальным было бы измерение нескольких образцов, так как тестостерон секретируется пульсами, но на практике это применяется крайне редко из-за усложнения процедуры. Нет единогласия и в отношении нормальных показателей этого гормона - разными авторами указывается нижний предел от 7 до 13 нмоль/л. Известно, что у 20% мужчин в возрасте 60-70 лет уровень тестостерона меньше 12 нмоль/л. Если же считать нижней границей нормы уровень в 7 нмоль/л, то гипогонадных мужчин старше 60 лет будет только 5%. Причем если использовать в качестве критерия биодоступный тестостерон, то распространенность дефицита андрогенов достигает в возрасте старше 60 лет более 50% (J.L.Tenover, 1998). При явном дефиците тестостерона полезно измерение ЛГ, так как возможна органическая природа вторичного гипогонадизма вследствие патологии гипоталамо-гипофизарной системы. Учитывая вышесказанное, при диагностике возрастного дефицита андрогенов у пожилых мужчин многие специалисты ориентируются преимущественно на клинические проявления снижения уровня тестостерона. Среди них общепринятыми являются сексуальные расстройства (снижение либидо, эректильная дисфункция, уменьшение яркости оргазма, ухудшение показателей спермограммы, уменьшение объема и плотности яичек); нарушения со стороны нервной системы (повышенная раздражительность, снижение способности к концентрации, снижение когнитивных функций, памяти, депрессия, бессонница); вазомоторные нарушения (внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища, чувство жара ("приливы"), колебания уровня артериального давления, кардиалгии, головокружение, чувство нехватки воздуха); а также такие симптомы, как снижение мышечной массы и силы, уменьшение жизненной энергии, остеопороз, уменьшение полового оволосения, гинекомастия, увеличение количества жировой ткани, снижение тонуса и толщины кожи. Было доказано, что с возрастом происходит снижение и уровня гормона роста. Комплекс симптомов, присущих пожилому возрасту, вполне может быть обусловлен недостатком именно этого гормона, например ухудшение сна, снижение способности к концентрации, снижение тонуса и толщины кожи, увеличение количества жировой ткани, снижение мышечной массы и силы, уменьшение жизненной энергии, снижение когнитивных функций, памяти. Лечение Отсутствие четких критериев для начала лечения обусловливает на данном этапе применение каждым врачом своего подхода. В настоящее время наиболее часто врачи назначают заместительную терапию андрогенными препаратами при сочетании клинической картины и выявленных гормональных изменений. Назначению адекватного лечения зачастую препятствует отсутствие четких данных о влиянии заместительной терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. Четко выявленным в большинстве исследований считается положительное влияние этих препаратов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жизненную энергию, менее четким - влияние на память, когнитивную функцию. Самые большие противоречия в терапии мужскими половыми гормонами вызывает влияние их на липиды крови и предстательную железу. Отрицательное влияние именно на эти мишени может принести наиболее существенный вред здоровью мужчины. Терапия андрогенами ведет к минимальному увеличению или отсутствию такового предстательной железы при небольшом изменении уровня простатспецифического антигена. Поэтому наличие доброкачественной гиперплазии простаты без обструктивной симптоматики не является препятствием для назначения терапии андрогенами, наличие же выраженной обструкции на сегодняшний день рядом авторов относится к противопоказаниям (А.Vermeulen, 2001). Еще больше противоречий в отношении влияния андрогенов на липидный обмен. Так, известно, что мужчины имеют более высокий риск развития кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с женщинами в пременопаузальном периоде (British Heart Foundation Statistics Database, 1996). Есть сведения о снижении уровня холестерина ЛВП у мальчиков в пубертате, более атерогенном профиле липидов у женщин с гирсутизмом, преждевременном развитии кардиоваскулярных заболеваний у атлетов, принимающих анаболики. Подобная информация позволяет ряду исследователей считать, что это может быть связано с атерогенным действием мужских половых гормонов, обусловленным их негативным влиянием на липидный профиль крови. Приведенные выше данные касались влияния эндогенного тестостерона на липиды плазмы крови. Но и в работах, где изучалось влияние экзогенно вводимых тем или иным способом андрогенных препаратов на липидный спектр крови, нет единства в оценке их роли. В исследовании S.Zgliczynski (1996) было отмечено снижение общего холестерина и холестерина ЛНП, отсутствие изменений холестерина ЛВП при внутримышечном введении тестостерона энантата, тогда как в другом исследовании (М.Meriggiola, 1995) введение этого препарата вызывало только снижение холестерина ЛВП без влияния на другие липиды. Сходный с последним результат был получен и при применении микрокапсулированного тестостерона. В то же время в метаанализе "Внутримышечные эфиры тестостерона и липиды плазмы у гипогонадных мужчин" (Е.Whitsel, Е.Boyko et al.), обобщающем результаты 19 исследований, было выявлено снижение как ЛВП, так и общего холестерина, ЛНП. Ряд исследователей предполагает зависимость влияния андрогенов на липидный профиль от таких факторов, как возраст пациентов, вид препарата и способ его введения, происхождение тестостерона эндо- либо экзогенное. Так, в работах А.Dobs (2000) был показан более благоприятный липидный профиль при заместительной терапии андрогенами у пожилых мужчин по сравнению с молодыми. Дискутабельным остается вопрос и о том, сами ли андрогены воздействуют на липиды крови или это действие опосредовано продуктами их ароматизации - эстрогенами. Однако воздействие андрогенов на состояние сердечно-сосудистой системы не ограничивается только липидами крови, в последние годы выявлена связь их с уровнем фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1, эндотелина и др. В некоторых работах было показано даже улучшение коронарного кровотока у пациентов с заболеваниями коронарных артерий и уменьшение миокардиальной ишемии при терапии тестостероном. В 40-е годы прошлого столетия тестостерон использовали даже для лечения стенокардии. Предполагается, что благоприятное воздействие тестостерона может быть связано с его способностью уменьшать объем висцерального жира за счет ингибирования липопротеинлипазной активности и увеличения липолиза с одновременным увеличением чувствительности тканей к инсулину. Общепринятая точка зрения на сегодняшний момент заключается в том, что физиологические дозы андрогенных препаратов положительно или в крайнем случае нейтрально влияют на липидный обмен в организме, не ухудшая, а, возможно, и улучшая течение кардиоваскулярных заболеваний у мужчин. Однако для полной безопасности назначения заместительной терапии препаратами андрогенов пожилым мужчинам необходимо проведение исследований, конечным результатом которых будут не лабораторные сдвиги, а клинические исходы, уровень заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне терапии указанными препаратами. Противопоказания. В настоящее время признанными абсолютными противопоказаниями для назначения заместительной терапии андрогенами являются только рак грудной железы и простаты. Однако ряд авторов выделяют и дополнительные противопоказания - доброкачественная гиперплазия простаты с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия (А.Vermeulen, 2001). К относительным противопоказаниям относят нарушения сна в виде апноэ, дислипидемию, обструктивные бронхолегочные заболевания, интенсивное курение. Ниже указаны состояния, могущие встречаться или утяжеляться при терапии андрогенами: ухудшение состояния ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, задержка жидкости, повышение артериального давления, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза. Препараты андрогенов. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке существует большое число андрогенных препаратов для заместительной терапии. До сих пор во многих странах наиболее популярны инъекционные формы эфиров тестостерона, к которым относятся: тестостерона пропионат и фенилпропионат, тестостерона капронат (деканоат) и изокапронат, микросферы тестостерона и др. Пропионат тестостерона имеет короткий период полувыведения, его необходимо вводить каждые 2-3 дня, поэтому как монопрепарат он обычно не используется. Такие эфиры, как ципионат и энантат, имеют среднюю продолжительность действия, их обычно используют раз в 7-14 дней. У нас в стране наиболее распространены два препарата тестостерона для внутримышечного введения (омнадрен и сустанон-250. Оба они содержат смесь тестостерона капроната, изокапроната, пропионата и фенилпропионата. Тестостерона пропионат начинает действовать быстро, однако к концу первого дня действие его сходит на нет, фенилпропионат и изокапронат начинают действовать примерно через сутки, действие продолжается до 2 недель, самый длительно действующий - препарат капронат, его действие может продолжаться 3-4 недели. Таким образом, с помощью этих препаратов достигается относительно стабильная концентрация тестостерона к крови. В последнее время были созданы новые эфиры тестостерона, такие как бициклат и ундеканоат, длительность действия которых достигает 3 месяцев. Примерно такое же время действует и специальная форма препарата - микрокапсулированная, из которой постепенно после инъекции выделяется тестостерон. Однако инъекционные формы имеют ряд недостатков - необходимость уколов и, самое главное, колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических (даже несмотря на комбинацию различных эфиров в одном препарате), что ощущается рядом больных. Поиск препаратов для перорального приема привел первоначально к созданию метилтестостерона - С17-алкилированного производного тестостерона. Позже были созданы флуоксиместерон, оксандролон. Они имеют множество негативных эффектов - поражение печени от повышения уровня печеночных ферментов в крови и холестаза до развития пелиоза печени (кист, заполненных кровью) и новообразований, отрицательно влияют на липидный обмен. Их использование во многих странах Западной Европы прекращено. Следующим этапом было создание тестостерона ундеканоата для перорального приема. Это вещество всасывается в лимфатическую систему, минуя таким образом эффект первичного прохождения через печень. Недостатком был малый срок хранения этого препарата - 3 месяца. Совсем недавно на рынке была представлена новая форма этого препарата, позволяющая хранить его более 3 лет. Еще один препарат для перорального приема - местеролон, представляющий собой производное дигидротестостерона. Считается, что он обладает неполным спектром и малой андрогенной активностью. Были созданы препараты для трансдермального использования. К ним относятся гели тестостерона и дигидротестостерона и пластыри. К недостаткам гелей относят высокую скорость абсорбции с возможным достижением супрафизиологических величин концентрации гормона в крови и большую поверхность для обработки. Пластыри существуют двух типов - скротальные, применяемые на коже мошонки, и нескротальные, применяемые на других участках кожи. Эти препараты также имеют ряд недостатков: высокий уровень активности 5-альфа-редуктазы в коже вызывает значительное повышение уровня дигидротестостерона; они довольно дороги и, самое главное, до 50% мужчин испытывают раздражение в области использования пластыря, что приводит к отказу от их применения (30-50% пациентов). Тестостерон может быть использован и в виде кристаллических имплантатов, вводимых под кожу, которые обеспечивают равномерное выделение гормона в течение 6 мес. Недостатками в данном случае служат необходимость небольшого оперативного вмешательства при установке и удалении препарата, а также случаи самопроизвольной экструзии имплантата. Не обошла стороной фармацевтическая индустрия и сублингвальный путь введения андрогенов. Создана форма препарата тестостерона с циклодекстрином, позволяющая использовать его под язык. Имеется и трансбуккальная форма - небольшие пластинки с активным веществом укрепляются на десне (проходит клинические испытания). Поиски наиболее удобной, эффективной и безопасной лекарственной формы андрогенов продолжаются. Светлана КАЛИНЧЕНКО, ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук. Вадим ВАДОВ, аспирант. Эндокринологический научный центр РАМН. |