И снова виноват холестерин...
|
Одним из важнейших патологических маркеров болезни Альцгеймера и старения мозга являются скопления фибрилл амилоида, формирующие старческие бляшки в мозгу и кровеносных сосудах. Большей частью они состоят из бета-амилоидного белка. Хотя учеными была установлена взаимосвязь между числом амилоидных бляшек и степенью потери памяти, точный эффект от воздействия гидрофобного амилоидного бета-амилоидного белка неизвестен. Долгое время он считался патологичным. В 1992 г. он был выделен как растворимый компонент в культуральной среде различных клеточных линий, а также в плазме и спинномозговой жидкости, взятой у здоровых людей и у страдающих болезнью Альцгеймера. Более того, эволюционный консерватизм последовательности амилоидного бета-амилоидного белка среди высших эукариотов предполагает его важные физиологические функции. С этого момента понимание нормальной молекулярной биологии этого соединения стало приоритетным в исследованиях болезни Альцгеймера.
Ученые из академической группы академика РАМН Темирболата Березова (НИИ биомедицинской химии РАМН) кандидат медицинских наук Наталья Кудинова и кандидат биологических наук Алексей Кудинов первыми выявили, что бета-амилоид обычно циркулирует в крови и спинномозговой жидкости, взаимодействуя с липопротеинами, липидно-белковыми комплексами, которые поддерживают обращение холестерина и других жиров в организме. Российские ученые, начав работу в этом направлении в США, а затем продолжив ее на Родине, предложили новый подход в изучении причин развития болезни Альцгеймера. Они показали, что бета-амилоид принимает участие в регулировании метаболизма липидов, и предположили наличие взаимосвязи между биохимическими процессами метаболизма бета-амилоида и липидов в качестве "недостающего звена в загадке болезни Альцгеймера". За свои исследования ученые были удостоены престижной награды - первой премии президиума РАМН за 2002 г. Недавние исследования, проведенные Алексеем и Натальей Кудиновыми, показывают важность динамики нейронного холестерина для синаптической пластичности и дегенерации нейронов. Эти результаты были опубликованы год назад в ведущем американском экспериментальном биологическом журнале ("FASEB J" - "Журнал федераций американских обществ по экспериментальной биологии") и совсем недавно - в журнале "Science". Результатом последних работ отечественных ученых-биологов стало предположение, что классическое повреждение головного мозга при болезни Альцгеймера является функциональным или патологическим результатом нарушения биологической регуляции нейронного холестерина и, возможно, фосфолипидов. То есть патофизиологический исход при болезни Альцгеймера вызван нарушением гомеостаза холестерина мозга. Это подтверждает тот факт, что в ходе экспериментов, проведенных многими научными группами, нейронная патология холестерина приводит к характерным симптомам этого заболевания, таким как клеточная смерть нейронов, оксидативный стресс, нейро-фибриллярная дегенерация, холинергическая дисфункция, нарушение передачи нервного импульса, синаптической пластичности и расстройства поведения лабораторных животных. Чтобы лучше понять нормальные и патологические биохимические процессы в холестерине мозга, необходимы дальнейшие исследования. В случае успеха ученые смогут разработать методы коррекции нейронного холестерина и получить новый терапевтический подход, направленный на устранение причины заболевания. Многих специалистов интересует, каким образом замедление выработки холестерина в мозгу может подавлять образование бета-амилоида и снижать его общее содержание, что, как считалось до сегодняшнего дня, и приводит к развитию болезни Альцгеймера. Опираясь на результаты своих исследований, ученые полагают, что нарушения гомеостаза холестерина само по себе играет ключевую роль в процессе дегенерации нейронов и является главной причиной появления целого ряда отличительных признаков болезни Альцгеймера, а изменение биохимических процессов бета-амилоида связано с его регулированием метаболизма холестерина. Клинические данные показывают, что статины, обычно используемые для снижения уровня холестерина, блокируют важную ферментативную реакцию, ответственную за его синтез, и могут затормозить потерю памяти и развитие болезни Альцгеймера. Нарушение метаболизма нейронного холестерина может вызывать дисфункцию холинергической системы (важный элемент системы нейромедиаторов мозга), оксидативный стресс, патологические нарушения в биохимических процессах бета-амилоидного протеина и приводить к образованию амилоидных бляшек. Эти данные были подтверждены опытами на кроликах и трансгенных мышах: в их мозгу откладывался бета-амилоид при вскармливании диетой с высоким содержанием холестерина. У крыс, вскормленных насыщенными холестерином продуктами, российские ученые нашли амилоидные образования, подобные тем, которые характерны при болезни Альцгеймера, а также отметили повышенное образование холестерина в мозгу и ухудшение синаптической пластичности. Действие статинов основано на их способности модулировать мозговой холестерин. Их защитное действие, возможно, направлено на коррекцию уровня нейронного холестерина. Опыты показывают, что холестерин мозга - весьма деликатная субстанция, чрезвычайно чувствительная к различным внешним воздействиям, будь то содержание жиров в диете, или химические вещества, используемые в медицинских препаратах, или пищевые добавки. Не все просто и со статинами. Несмотря на снижение вероятности развития потери памяти и болезни Альцгеймера, они могут вызывать множественную нейропатию. Ясно одно: дальнейшее понимание нейрохимических особенностей метаболизма холестерина и его связи с процессами обучения и памяти становится ключевым в разгадке этиологических основ болезни Альцгеймера и ряда родственных нейродегенеративных патологических состояний (амиотропный латеральный склероз, синдром Дауна, сосудистая деменция). Продолжая многолетнее сражение человечества с этим заболеванием, исследователи, видимо, должны сконцентрировать внимание на детальном изучении роли холестерина и терапевтической перспективе его грамотной модуляции, так как 15-летний поиск лекарственных средств, основанных на борьбе c амилоидом, успехом, увы, не увенчался. Марина КЫН, корр. "МГ". |