Разные аспекты вирусной персистенции
|
На протяжении многих десятилетий единственно правильной считалась точка зрения, что встреча инфекционного агента с организмом неминуемо должна заканчиваться развитием конфликтной ситуации, то есть болезнью. Мнения о результатах этого конфликта также не отличались большим разнообразием - полагали, что болезнь всегда завершается либо выздоровлением, либо смертью.
С открытием в 1892 г. вирусов существующие представления лишь укрепились, тем более что и само слово "вирус" в переводе с латинского означает "яд". Тому же служил и многовековой опыт наблюдения за эпидемиями оспы, позднее за вспышками (порой тоже эпидемиями) желтой лихорадки, полиомиелита, краснухи, кори и наконец не менее, а порой и более грозными эпидемиями и пандемиями гриппа. Наиболее распространенная форма взаимодействия Между тем с 20-х годов прошлого столетия начали появляться и постепенно накапливаться факты, не укладывавшиеся в рамки существовавших представлений об инфекционном процессе. Тогда, в самый разгар борьбы с тяжелыми вирусными заболеваниями, в научной литературе стали публиковаться сообщения о возможности присутствия некоторых вирусов в организме здоровых людей. Так, в 1921 г. в Париже было опубликовано первое сообщение об обнаружении в слюне внешне здоровых людей вируса герпеса. Позднее в Румынии наблюдали случаи носительства вируса полиомиелита у здоровых детей. Примерно в те же годы начали появляться сообщения о длительном выделении разных вирусов из организма иммунизированных людей и животных. Данные, свидетельствующие о персистенции вирусов в организме, долго носили эпизодический характер. Их было принято рассматривать скорее как казуистические случаи, чаще всего вызывающие недоумение. Однако с середины 50-х годов в этой области вирусологии произошли большие изменения, обусловливающиеся резкой интенсификацией исследований латентных, хронических и медленных инфекций. Это сопровождалось рядом замечательных открытий и, что совершенно естественно, коренным образом изменило взгляды на природу и характер вирусной персистенции. Основным стимулом для развертывания подобного рода работ послужило открытие в 1953 г. аденовирусов, когда американские исследователи при пассировании клеток лимфоидной ткани человека в условиях in vitro наблюдали спонтанно наступающий цитопатический эффект, сопровождающийся выходом вируса в среду. Очень скоро эти и другие вирусы были выделены от внешне здоровых людей из тканей миндалин и почек: аденовирусы 1-го, 4-го и 7-го типа, вирусы кори, краснухи, Коксаки В, ветряной оспы, цитомегаловирус. Еще большее число вирусов вскоре было выделено от внешне здоровых обезьян: они включают в свой состав представителей папова-, адено- и герпесвирусов, вирусов группы оспы, пикорна-, рео-, миксо- и парамиксовирусов. Вслед за этим было показано, что целый ряд вирусов можно выделять и из организма гнотобионтов, что ставит под сомнение вирусологическую стерильность подобных организмов. Открытие все большего числа вирусов, способных формировать in vivo или in vitro состояние носительства, сопровождающегося или не сопровождающегося выраженными патологическими проявлениями, вскоре привело к накоплению значительного количества терминов, что в большой мере препятствовало классификации наблюдаемых явлений. Именно поэтому в 1957 г. на первом международном симпозиуме по латенции и маскированию вирусных и риккетсиозных инфекций было принято специальное решение по терминологии. За несколько десятилетий активного изучения вирусной персистенции накопился огромный фактический материал, однозначно свидетельствующий о широком распространении этого явления в природе. Более того, оказалось, что все вирусы без исключения способны формировать и поддерживать в организме скрытую форму персистенции, то есть латентную инфекцию, включая возбудители таких абсолютно смертельных заболеваний, как подострые трансмиссивные губкообразные энцефалопатии, вызываемые прионами. Так была поставлена точка в долгой и трудной истории изучения способности организма отвечать на вирусное заражение. Сегодня является общепризнанным мнение, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином (человек, животные, насекомые, растения, бактерии) является персистенция, особенно ее скрытая форма. Отсюда ясно, что исследования вирусной персистенции представляют особо важную проблему, и ниже мы остановимся на ее основных аспектах. Особенности инфекционного процесса Прежде всего следует подчеркнуть эпидемиологический аспект. Как уже упоминалось, персистенция вируса в организме может сопровождаться его выделением в окружающую среду. При скрытой форме персистенции такое выделение будет носить скрытый и, естественно, неконтролируемый характер, наиболее ярким примером которого служит персистенция вируса простого герпеса в чувствительных узлах тройничного нерва. До 35-летнего возраста вирусом герпеса заражается до 90% населения. Другим примером служат результаты наблюдений в Индии и Европе, показавшие возможность существования скрытой персистенции вируса бешенства у собак, укусы которых приводили к развитию смертельных случаев заболевания бешенством людей. Такие собаки оставались здоровыми, хотя от них и был выделен вирус бешенства. Лабораторными исследованиями в Иране обнаружено, что собаки, зараженные малыми дозами уличного вируса бешенства, остаются внешне здоровыми, хотя в мозговой ткани у них и содержится вирус. Добавим к этому данные, описывающие скрытую персистенцию вируса бешенства в организме грызунов и летучих мышей. Не менее важным является иммунологический аспект проблемы. Давно и хорошо известно, что присутствие в организме персистирующего вируса сопровождается приобретением высокой устойчивости к повторному заражению этим вирусом. Сегодня накоплены веские доказательства, что пожизненный противокоревой иммунитет обусловлен практически пожизненной персистенцией вируса после перенесенной кори. По этой же причине живые вирусные вакцины оказываются значительно эффективнее убитых или вакцин, содержащих отдельные компоненты вириона. Продолжительность иммунитета, сформированного в результате иммунизации живой вакциной, оказывается тем большей, чем продолжительнее персистенция вакцинального вируса в организме. Сегодня хорошо известно, что иммунный ответ организма на вирус может сопровождаться не только защитным эффектом, но и повреждающим. И здесь мы сталкиваемся с иммунопатологическим аспектом проблемы вирусной персистенции. Заметим, что связь персистенции возбудителя с иммунопатологией может носить двоякий характер. Так, например, при длительной бессимптомной персистенции вируса лимфоцитарного хориоменингита, сформированной в организме мышей в результате их предварительного внутриутробного заражения, сам процесс персистенции приводит в конечном результате к развитию иммунопатологии. Ее механизм обусловлен образованием иммунных комплексов, вызывающих у животных смертельный гломерулонефрит. Вместе с тем можно привести пример и прямо противоположного характера: при таких медленных вирусных инфекциях, как СПИД у человека и инфекционная анемия у лошадей, вирусы-возбудители вызывают в организме прежде всего повреждение иммунокомпетентных клеток, что, в свою очередь, обусловливает возможность длительной (иногда многолетней) персистенции вируса вплоть до смертельного исхода. Определенное своеобразие отмечается и при рассмотрении патогенетических особенностей инфекционного процесса, характеризующегося вирусной персистенцией. Например, в отличие от острой при медленной гриппозной инфекции признаки воспаления не обнаруживаются, а вместо этого в организме развивается первично дегенеративный процесс. В условиях иммунодепрессии он медленно прогрессирует, захватывая практически все органы и ткани, но особенно ярко проявляется в мозговой ткани, где гибель нервных клеток приводит к формированию губкообразного состояния, характерного для медленных вирусных инфекций прионовой природы. Отсюда становится понятным, что и формы клинического проявления инфекционного процесса, вызываемого одним и тем же вирусом, могут глубоко отличаться друг от друга в зависимости от длительности пребывания вируса в организме. Так, при острой краснухе наблюдаются кожные высыпания, генерализованная лимфоаденопатия, сопровождающиеся незначительным повышением температуры. Через 3-5 дней наступает полное выздоровление. Совершенно другая клиническая картина разворачивается при развитии прогрессирующего краснушного панэнцефалита - медленной вирусной инфекции, развивающейся (иногда спустя много лет) у лиц с признаками врожденной краснухи или, реже, после перенесения краснухи в детстве с последующим полным внешним выздоровлением. Заболевание начинается исподволь, с незаметно развивающихся признаков нарушения двигательных и психических функций. Болезнь прогрессирует очень неспешно: спустя 1-2 года развивается одностороннее ослабление произвольных движений, речь становится медленной и не всегда понятной, повышается общий мышечный тонус, медленно прогрессируют нарушения походки, больной теряет способность стоять без посторонней помощи. Прогрессируют умственные расстройства. Болезнь всегда заканчивается смертью пациента. Таким образом, уже этого краткого перечня особенностей инфекционного процесса, развертывающегося на основе длительной вирусной персистенции, оказывается достаточно, чтобы понять и представить те глубокие отличия в характере повреждений, длительности протекания, особенностях ответных реакций организма и, конечно, клинических проявлениях, которые обнаруживаются при многомесячном, а чаще многолетнем пребывании вируса в организме. Отсюда совершенно очевиден еще один аспект проблемы, имеющий важнейшее практическое значение, - диагностический. Хорошо известно, что, например, при кори у детей вирус рано обнаруживается в крови, моче, конъюктивальной жидкости и глоточных смывах. Отсюда понятна и диагностическая тактика, основанная на стремлении выделить вирус в ранние сроки заболевания. Однако иная ситуация складывается при подостром склерозирующем панэнцефалите, который отличается персистенцией вируса кори только в мозговой ткани и притом в дефектной форме, что не позволяет выделить его рутинными методами. Заметим, что сходная ситуация отмечается и при медленной гриппозной инфекции у детей, в форменных элементах белой крови которых персистирует вирус гриппа, отличающийся дефектом в гене. Многолетний опыт выделения из организма человека или животных разных вирусов позволил накопить факты, свидетельствующие о возможности весьма глубоких изменений их свойств в процессе длительной персистенции. Этот новый генетический аспект важен, по крайней мере, с двух точек зрения: во-первых, приобретенные изменения могут затрагивать важные для диагностики свойства вируса, а во-вторых, наряду с изменением других свойств вирусов в процессе длительной персистенции все чаще обнаруживаются изменения их патогенности. Эта возможность не может оставаться незамеченной и дает повод подозревать вирусную персистенцию в качестве одного из возможных механизмов формирования новых эпидемически значимых вирусных штаммов. В последние годы проявляется все больший интерес к возможной роли вирусной персистенции в развитии некоторых психических заболеваний, что, безусловно, связано с успехами в изучении медленных вирусных инфекций. Именно при таких инфекциях было твердо установлено влияние на задержку психического развития у больных вирусов краснухи, кори, герпеса, гриппа. При такой медленной вирусной инфекции, как СПИД, более 60% пациентов страдают психическими нарушениями, а у 10% нефропатия и слабоумие развиваются до появления других симптомов этого заболевания. Сравнительно недавно исследования влияния вирусной персистенции на человеческую психику начали приобретать своеобразный социальный аспект. Речь идет о результатах вирусологических обследований лиц с асоциальным поведением. Так, например, чешские исследователи показали, что у людей, страдающих разными психическими заболеваниями, частота обнаружения высоких титров антител к вирусу герпеса 1-го типа в 3-5 раз выше, чем у здоровых, еще выше - у имеющих признаки старческого слабоумия, и самая высокая - у убийц. Механизм адаптации Персистенция вирусов имеет не только отрицательные, но в большинстве случаев и положительные последствия. Выше уже говорилось об иммунологическом аспекте проблемы, когда вместе с персистирующим вирусом организм приобретает определенную "гарантию" не заболеть при повторном заражении. Здесь же напомним мнение некоторых исследователей, рассматривающих сам факт вирусной персистенции с более широких позиций, а именно как механизм адаптации организма к постоянно меняющимся условиям существования. Этот адаптационный аспект подразумевает вирусную персистенцию как механизм сезонной перестройки организма, в отличие от таких известных механизмов, которые осуществляются с помощью эндокринной и нервной системы. В качестве примера могут быть приведены результаты клинических наблюдений, свидетельствующие о заметном улучшении самочувствия у страдающих бронхиальной астмой после перенесения ими гриппозной инфекции, что, как полагают, обусловлено формированием и поддержанием у них в организме персистенции вируса гриппа. И наконец, последний аспект - общебиологический. Вирусная персистенция оказывается очень "выгодной" и для самого вируса. Особенно это относится к латентной и хронической форме вирусных инфекций, когда хозяин в одно и то же время является и идеальным "хранилищем" вируса (с возможностью его репродукции!), и наиболее совершенным средством его распространения, использующим весь транспорт цивилизации - от детской коляски до сверхзвукового лайнера. Именно поэтому те вирусы, которые обладают способностью формировать скрытую персистенцию в наибольшем числе хозяев, оказываются самыми распространенными на планете. Хорошей иллюстрацией подобной закономерности служат арбовирусы, способные формировать и поддерживать латентную форму инфекции в организме огромного числа млекопитающих, птиц, пресмыкающихся и насекомых. Таким образом, персистенция вирусов выступает в качестве универсального механизма взаимодействия возбудителя и хозяина, которое может иметь разную продолжительность, причем его результаты не всегда легко предвидеть. Виктор ЗУЕВ, профессор. НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН. |