Норму от патологии отделяют два белка?
|
Как было бы заманчиво найти стопроцентные маркеры общей патологии - не специфические признаки, приводящие к тому или иному недугу, а универсальный генетический индикатор, способный предсказать наступление любой болезни, а также определить, завершено ли лечение. Исследования ученых из Медико-генетического научного центра РАМН могут сделать эту давнюю мечту клиницистов реальностью.
Основоположник учения о стрессе Ганс Селье был первым, кто еще в 1925 г. обратил внимание на то, что общие закономерности всех болезней должны характеризоваться неспецифическими признаками, тогда как для типизации индивидуальных недугов необходимы специфические. Он также отметил, что неспецифические клинические признаки проявляются раньше, чем специфические, а потому важны для раннего обнаружения заболеваний. Селье очень близко подошел к понятию маркеров общей патологии, хотя оперировал другими терминами - "синдром недомоганий", "общий адаптационный синдром". Методы донозологической диагностики и профилактики заболеваний получили широкое развитие в трудах В.Казначеева, Н.Агаджаняна, Г.Сидоренко, Ю.Рахманина, Г.Ступакова, М.Захарченко и многих других ученых. Однако до последнего времени не удавалось найти единую интегральную характеристику организма, позволяющую строго разграничить норму и патологию, что является коренной проблемой медицины. Отсутствие такого интеграла пытались компенсировать различными комплексами признаков, которые действительно могли выявлять многие заболевания, но обязательно приводили и к ложноположительным диагнозам. Чем больше набор патологических признаков, тем сильнее размывается граница между нормой и патологией. Уже при 20 параметрах у 64% здоровых лиц имеется хотя бы один аномальный признак, и они могут подвергнуться необоснованному лечению. Руководителю лаборатории медико-экологического мониторинга Медико-генетического научного центра РАМН кандидату биологических наук Владимиру Папонову, который более 20 лет изучает эту проблему в содружестве с известными клиницистами профессорами А.Борисовой и В.Мордовцевым, удалось уменьшить число признаков, необходимых для выявления патологии, до двух, что позволяет достаточно строго разделять людей на больных и здоровых, а значит, кардинально снизить число врачебных ошибок - В качестве систем организма, способных интегрировать поражения во всех органах, обычно рассматривают гипоталамус и соединительную ткань, - говорит В.Папонов. - Жидкой соединительной тканью является кровь, и плазма крови активно изучается для выявления признаков патологии человека. Однако исследование лейкоцитов крови имеет свои преимущества, которые и позволили обнаружить интегральную патологическую реакцию генома лейкоцитов в виде аномального состава двух семейств белков с массами 53 и 43 килодальтон (53К и 43К) при разнообразных патологиях. Нам удалось найти границы нормы по содержанию в лейкоцитах этих белков относительно гистона Н2А (количество гистонов в клетке строго лимитировано): 53К/Н2А меньше 0,25; 43К/Н2А больше 1,61. Мы не стали, как это принято ныне в научном мире, искать продукт конкретного гена, фракционируя белки по молекулярному весу и заряду, определять структуру белка - так бы была потеряна столь необходимая интегральная суть. Использовался самый простой метод разделения белков по молекулярному весу. В результате мы установили, что все белки с массами 53 и 43 кД, отнесенные к гистону Н2А, дают два параметра 53К/Н2А и 43К/Н2А, которые на 100% ассоциируют с разнообразными заболеваниями. Примечательно, что в отдельности эти параметры не дают такой полной ассоциации. Чтобы проверить, под силу ли этой "парочке" маркеров "засекать" все патологии (наследственные, врожденные, приобретенные, скрытые и клинически выраженные), ученые обследовали 1672 пациента с самыми разными недугами. Это и наследственные болезни, связанные с мутацией конкретного гена (нейрофиброматоз и фенилкетонурия), и врожденные хромосомные недуги (синдромы Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского - Тернера), и мультифакторные заболевания с генетической предрасположенностью (псориаз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) и дефекты иммунитета (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, бронхиальная астма). Обследовали также 403 пациента с онкозаболеваниями 18 различных локализаций. В поле зрения попали и инфекционные заболевания вирусного и бактериального происхождения - гепатит, герпес, папиллома, туберкулез; патологии, вызванные действием ионизирующей радиации, - лучевая болезнь. Ученые же обошли стороной и болезни различных органов и систем - сердечно-сосудистой, почек и мочевыводящих путей, уха, горла и носа, костей и суставов, желудочно-кишечного тракта. И оказалось, что у всех обследованных содержание белков 53К и 43К в лейкоцитах достоверно отклонялось от нормы. - Известны и другие биохимические, иммунологические, биофизические, молекулярно-биологические и молекулярно-генетические признаки, также способные определять недомогание организма на доклиническом, бессимптомном уровне, - продолжает В.Папонов. - Но чтобы оценить достоинство "наших", давайте сравним их чувствительность с другими. В качестве признаков общей патологии могут выступать тканевые повреждения - отек, нарушения кровообращения (полнокровие, малокровие, стаз, кровотечение), атрофия, дистрофия, некроз. Маркерами служат и компенсаторно-приспособительные реакции организма на повреждения - тромбоз, воспаление, регенерация, гипертрофия (гиперплазия). Однако использовать эти признаки при ранней диагностике трудно, поскольку у разных людей или же на разных этапах развития болезни аномальные проявления могут отражать как наличие патологического процесса, так и компенсаторную реакцию организма. Хорошими клиническими признаками общей патологии являются температура тела, ЧСС, частота дыхания, артериальное давление. Однако они не позволяют осуществлять мониторинг больных на до- и послеклинической стадии заболевания. Для мониторинга многих заболеваний широко используются такие субклинические маркеры, как скорость оседания эритроцитов, популяционный состав лейкоцитов (формула крови) и лимфоцитов (характеристика клеточного иммунитета), концентрация определенных белков в сыворотке крови - иммуноглобулинов (гуморальный иммунитет), неоптерина (ранний индикатор активации клеточного иммунитета), белков острой фазы воспаления, P-белков (фрагменты рецепторных белков). В последнее время разработана методика анализа конформационного состояния сывороточного альбумина человека. - Однако когда мы, занимаясь псориазом, сравнили чувствительность белковых параметров лейкоцитов (53К и 43К) и популяционного состава лейкоцитов и лимфоцитов, оказалось, что наивысшая информативность двух последних методов достигала 67% у детей и 78% у взрослых, тогда как чувствительность нашего "дуэта" составила 100%, - утверждает В.Папонов. - Увы, и анализ популяций лимфоцитов, и анализ содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов не позволяет выявлять все заболевания, а в конкретной патологии - всех больных. Наиболее чувствительный C-реактивный белок из группы белков острой фазы воспаления не реагирует на вирусную инфекцию. Хороший маркер - неоптерин, секретируемый макрофагами. Его гиперпродукцию отмечают при ревматоидном артрите, язвенном колите, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, легочном саркоидозе, инсулинзависимом сахарном диабете, тиреоидите, фенилкетонурии, у больных с онкологической патологией, при вирусных инфекциях и аутоиммунных заболеваниях. Однако чувствительность маркера неоптерина при разных формах рака колеблется от 20% (при раке молочной железы) до 100% (поздние стадии некоторых заболеваний крови и опухоли у детей). А маркеры 53К и 43К "засекают" любое злокачественное образование и на любой стадии. Получается своего рода профилактический, превентивный скрининг. Поэтому В.Папонов предлагает обследовать в первую очередь новорожденных для выявления у них патологий - ведь анализ не особенно трудоемкий. С помощью этих маркеров изучена пуповинная кровь более 2000 новорожденных, появившихся на свет в родильных домах Москвы. Оказалось, что у 45% детей есть какая-то патология. Это не значит, что они клинически больны, просто у них могут быть какие-то мутации, а значит, ими надо заниматься, используя весь опыт медицины для установления конкретных нозологий. Интересны данные сотрудников МГНЦ РАМН по псориазу - все дети, у которых хотя бы один из родителей имел это заболевание, находятся в группе риска. Совсем необязательно, что они заболеют, но поскольку у них есть генетический дефект и предрасположенность, дети должны находиться под наблюдением и заблаговременно получить профилактику. С помощью белковых маркеров 53К и 43К можно обследовать людей, которые живут или работают во вредных условиях, следить за динамикой заболевания, чтобы знать, насколько эффективно лечение, завершено ли оно и нет ли от него вреда. Ранняя диагностика общей патологии пригодится и при клинических испытаниях новых лекарств, чтобы определить противопоказания к конкретному препарату. Вообще, если предпринять обширные исследования, можно будет получить объективную информацию и определить, насколько поражено население конкретного города, региона, разработать мероприятия по борьбе с выявленной патологией. И тогда можно будет говорить о профилактическом направлении, о котором все так мечтают, но никак не могут реализовать. *** - Метод доклинической диагностики, предлагаемый Владимиром Папоновым, безусловно, представляет интерес, - комментирует директор Медико-генетического научного центра РАМН академик РАМН Владимир Иванов. - Действительно, при обследовании 1672 пациентов с различными заболеваниями была выявлена корреляция между уровнем лейкоцитарных белков 53К и 43К и гистоном H2A. Но, может, корреляция существует и с другими факторами, о которых мы пока и не догадываемся? Поэтому пока рано говорить о том, что найдены универсальный ответ и, значит, два беспроигрышных маркера общей патологии - нужны дальнейшие, более широкие и доказательные исследования. Тем не менее первые результаты обнадеживают. И если в перспективе они подтвердятся, можно будет вести речь о клинических испытаниях. Вячеслав СВАЛЬНОВ, корр. "МГ". |