Субклинический гипертиреоз

   В последнее время возрастает интерес к скрытой патологии щитовидной железы (ЩЖ), то есть к ее субклиническим формам - субклиническому гипотиреозу и субклиническому гипертиреозу. Об этих формах стало известно благодаря внедрению чувствительных методик исследования тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов - трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) в сыворотке крови. В настоящее время субклинический гипотиреоз достаточно хорошо изучен и освещен в литературе. Субклинический гипертиреоз пока остается мало изученной проблемой. Это состояние повышенной функции ЩЖ без хорошо известных клинических симптомов и признаков  заболевания. На практике термин "субклинический" означает минимально выраженную форму заболевания, которая определяется в первую очередь лабораторными показателями, а не клинической картиной.

   Субклинический гипертиреоз - состояние, при котором понижена концентрация ТТГ в сыворотке крови, в то время как уровни тиреоидных гормонов в сыворотке находятся в пределах нормы. Явные клинические симптомы гипертиреоза при этом отсутствуют.

   Распространенность субклинического гипертиреоза еще не изучена. Однако внедрение высокочувствительных методов определения ТТГ в сыворотке крови, в особенности методов третьего поколения, позволило чаще выявлять субклинический гипертиреоз. Проведенные исследования в разных странах показали, что его частота особенно велика у пожилых женщин. Так, еще в 70-е годы в Северо-Восточной Англии низкий уровень ТТГ обнаружен у 10% женщин и ни у кого из мужчин. По данным, полученным в Японии, стране с высоким йодопотреблением, из 186 пациентов с уровнем ТТГ менее 0,1 миллиед/л при нормальных уровнях тиреоидных гормонов в сыворотке субклинический гипертиреоз оказался у 16 человек, то есть в 8,6% случаев, что подтверждено наличием тиреоидстимулирующих антител; у остальных прослеживалось неадекватное лечение либо тиреотоксикоза, либо гипотиреоза. В Италии проверили уровень ТТГ, Т3, Т4 в сыворотке крови у 2545 больных, поступивших в стационар по поводу самых разных заболеваний. Стали рекомендовать скрининг субклинических форм тиреопатий у госпитализированных женщин пожилого возраста, настолько часто у них встречалось снижение (равно как и повышение) уровня ТТГ в крови при нормальном содержании тиреоидных гормонов.

В некоторых странах уже стали проводить популяционные исследования. Например, в Великобритании низкий уровень ТТГ в крови, указывающий на субклинический гипертиреоз (другие причины снижения ТТГ - гипофизарная недостаточность, ятрогенные влияния и т.д. - исключены), имеет место у 4% населения (у 0,7% мужчин и до 11,8% женщин). У большинства таких лиц уровень ТТГ, хотя и снижен, но определяется, а у 1% клинически "эутиреоидных" лиц уровень ТТГ настолько снижен, что его не удается определить современными высокочувствительными методами.

Чаще всего субклинический гипертиреоз развивается на фоне длительно существующего многоузлового зоба, а также у больных с тиреотоксикозом в анамнезе, пролеченных тиреостатиками. У таких пациентов необходимо периодически проверять уровень ТТГ и тиреоидных гормонов в крови, несмотря на отсутствие симптомов гипертиреоза. Очевидно, существуют местные различия в распространенности субклинического гипертиреоза в зависимости от йодопотребления в популяции и, возможно, от вида и интенсивности экологического загрязнения. C.Wang, L.Crapo обобщили данные литературы о распространенности субклинического гипертиреоза: частота колеблется от 0,6% до 6% в разных регионах.

   Этиология и патогенез субклинического гипертиреоза такие же, как при манифестной форме тиреотоксикоза. Это аутоиммунное заболевание, нередко сочетающееся с другой аутоиммунной патологией: с сахарным диабетом 1-го типа, ревматоидным артритом, аутоиммунной тромбоцитопенией и т.д. При субклиническом гипертиреозе у больных в крови выявляются аутоантитела к антигенам ЩЖ - рецепторам к ТТГ (АТ-рТТГ), тиреопероксидазе (АТ-ТПО), менее специфичны антитела к тиреоглобулину. Антитиреоидные антитела принадлежат к типу IgG, которые стимулируют и атакуют ЩЖ.

   Факторами, запускающими аутоиммунный процесс, могут быть вирусные инфекции, психические стрессы, беременность, операции и травмы, прием некоторых лекарств. К таким медикаментам следует в первую очередь отнести амиодарон, состоящий примерно на треть из йода. Избыток йода, как известно, может вызывать и явный, и субклинический гипертиреоз (равно как и гипотиреоз, и тиреоидит, и рак ЩЖ). Цитотоксический эффект амиодарона на ЩЖ доказан: высвобождаются тиреоидные аутоантигены и запускается аутоиммунная реакция. Наиболее подвержены этому мужчины, проживающие в регионах с геохимической йодной недостаточностью. В одних случаях АТ-рТТГ и АТ-ТПО появляются на ранних этапах применения препарата; у других больных - после его отмены через 6 и более месяцев, что объясняется медленным выведением амиодарона и его метаболита из организма. Не только субклинический, но и манифестный гипертиреоз, вызванный амиодароном, имеет атипичную клиническую картину. Во многих странах осуществляется обязательный контроль ТТГ, Т3, Т4 и антитиреоидных антител в крови один раз в 4-6 месяцев, в том числе и после отмены амиодарона (к сожалению, в нашей стране подобный мониторинг не проводится). Кроме амиодарона, к развитию субклинического гипертиреоза нередко приводят противоэпилептические препараты.

   Часто причина развития болезни остается неизвестной, однако   генетическая предрасположенность к субклиническому гипертиреозу, сочетающаяся с HLA-антигенами В8, DR3 и др., не вызывает сомнений. Ген болезни Грейвса, как именуют тиреотоксикоз за рубежом, еще не открыт, но исследования в этом направлении проводятся. Несостоятельность в системе Т-супрессоров, повышение уровня Т-хелперов, нарушение функции В-лимфоцитов - эти дефекты (такие же, как при манифестном тиреотоксикозе) известны давно. Оказалось, подклассы лимфоцитов в ЩЖ отличаются от соотношения лимфоцитов в периферической крови. В ЩЖ значительно повышено количество активированных Т-клеток и В-клеток, а также отношение СД4+/СД8+ в сравнении с лимфоцитами периферической крови; снижено отношение Т-супрессоров к цитотоксическим клеткам. Все больше внимания уделяется изучению влияния цитокинов на ЩЖ и их участию в возникновении и течении аутоиммунных процессов. Несомненно, важная роль принадлежит фактору некроза опухоли (ФНО). Существуют разные виды ФНО: ФНО-? секретируется преимущественно моноцитами и большими гранулированными лимфоцитами; ФНО-?, известный также как лимфотоксин, высвобождается из стимулированных лимфоцитов. ФНО-? обладает способностью изменять иммуногенность тиреоидных клеток.

   Большим спектром иммунных и провоспалительных эффектов на ЩЖ обладает ИЛ-1, который синтезируется клетками многих типов, в большинстве случаев активированными моноцитами и макрофагами. Клетки ЩЖ человека характеризуются наличием рецепторов к ИЛ-1. При субклиническом гипертиреозе (и явном тиреотоксикозе) нарушается секреция ИЛ-2, ИЛ-6, интерферонов.

   Для клинициста прежде всего важен ответ на вопрос о том, влияет ли субклинический гипертиреоз на здоровье, качество жизни и продолжительность жизни либо это всего лишь лабораторная находка без каких-либо последствий или временное состояние.

   Клиническая картина субклинического гипертиреоза, как утверждали авторы, первыми описавшие эту патологию, немая, имеются только гормональные сдвиги, выявляемые лабораторно, и нет ни субъективной, ни объективной симптоматики этой патологии. Но эти авторы ошибались. Известно, что самыми чувствительными системами к повышению или снижению содержания тиреоидных гормонов в организме являются сердечно-сосудистая система и ЦНС. Именно такие нарушения можно обнаружить при пристальном осмотре больного с субклиническим гипертиреозом, хотя, как правило, выявленную патологию объясняют атеросклерозом, цереброваскулярной болезнью, СВД, гипертонической болезнью и т.д., а субклинический гипертиреоз нередко остается нераспознанным. При субклиническом гипертиреозе у больных страдает эмоциональная сфера, уменьшена продолжительность сна. Проведенное в 1990-1993 гг. Роттердамское исследование, включающее наблюдение за 1843 пациентами в возрасте не моложе 55 лет, показало, что при аномально низкой концентрации ТТГ в крови, несмотря на нормальный уровень свободного Т4, повышен риск развития деменции (достоверно выше, чем в популяции). Особенно часто деменция развивалась у лиц с низким уровнем ТТГ и наличием АТ-ТПО. Таким образом, впервые в проспективном исследовании показана возможность повышения у пожилых лиц риска развития слабоумия и болезни Альцгеймера вследствие субклинического гипертиреоза. Это еще один убедительный аргумент в пользу необходимости организации скрининга на субклинический гипертиреоз, особенно среди пожилых людей.

   Низкий уровень ТТГ в крови является фактором риска фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности. Хотя при субклиническом гипертиреозе только снижен уровень ТТГ в крови и не удается зарегистрировать повышение уровней Т3, Т4, тем не менее скрытый избыток тиреоидных гормонов существует. Сейчас хорошо изучено влияние Т3 на миокард, и этот вопрос необходимо обсудить детальнее. Т3 влияет на миозин, Са-активируемую АТФазу саркоплазматического ретикулума, ?- и ?-адренергические рецепторы, аденилатциклазу и протеинкиназу, вызывает повышение внутриклеточного содержания Nа+ и усиление вторичной активации Nа+/Са2+ -обмена, что дает острый инотропный эффект. Т3 оказывает прямое влияние на кальциевые каналы L-типа и усиливает вход кальция в кардиомиоциты. Т3 отвечает за стимуляцию образования цАМФ, экспрессию гликолитических ферментов, доступ глюкозы и инсулина к мембранным рецепторам, в том числе к мембранным рецепторам кардиомиоцитов. Даже незначительный и непостоянный избыток Т3 в организме, как это наблюдается при субклиническом гипертиреозе, создает молекулярные основы для развития мерцательной аритмии и сердечной недостаточности.

Результаты Фрамингемского исследования (наблюдение в течение 10 лет 2007 пациентов в возрасте старше 60 лет с клиническим эутиреозом и синусовым ритмом) показали, что низкий уровень ТТГ в плазме (<0,1 миллиед/л) более чем в 3 раза повышает риск развития фибрилляции предсердий. Кроме того, смертность в группе больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями существенно возрастает, если уровень ТТГ в сыворотке снижен. Также субклинический гипертиреоз приводит к риску внезапной смерти. Изучая больных с тиреотоксикозом, в том числе с субклиническим гипертиреозом, мы обнаружили у них развитие пролапса митрального клапана и/или других клапанов сердца. Возможно, риск внезапной смерти обусловлен этим фактором. При субклиническом гипертиреозе на ЭКГ иногда регистрируют замедление внутрипредсердной проводимости неясного генеза (увеличение длительности зубца Р или появление на нем "зарубки"); реже встречается задержка внутрижелудочковой проводимости в результате блокады правой ветви пучка Гиса, иногда - прогрессирующая атриовентрикулярная блокада.

   Хорошим вспомогательным биохимическим показателем субклинического гипертиреоза является определение активности креатинкиназы и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови, а также уровня печеночной щелочной фосфатазы: при субклиническом гипертиреозе уровень креатинкиназы снижается, а ангиотензинпревращающего фермента и щелочной фосфатазы значительно превышает норму; аналогичные изменения наблюдаются и при манифестном тиреотоксикозе.

   Остается спорным вопрос, вызывает ли субклинический гипертиреоз снижение минеральной плотности костной ткани; при этом всеми специалистами отмечено повышение биохимических показателей как костеобразования, так и костной резорбции. У больных с нелеченным гипертиреозом доказана повышенная резорбция костей; у получающих лечение резорбция костей уменьшается, особенно в первые 3 месяца лечения. Потеря костной массы более вероятна у женщин в постменопаузе. Частота костных переломов у них достоверно выше, если в анамнезе был субклинический гипертиреоз. При субклиническом гипертиреозе выявляются и другие скелетно-мышечные нарушения, особенно часто в виде адгезивного капсулита (другие причины этого исключены), реже - контрактуры Дюпюитрена, ограничения подвижности суставов, trigger-finger синдрома, запястного синдрома. Встречаются и более редкие проявления субклинического гипертиреоза. Так, описан случай периодического гипокалиемического паралича у мужчины: у пациента появилась диффузная миалгия, изолированная гипокалиемия, а затем повторные эпизоды периферических параличей. При обследовании для выяснения генеза периодического паралича обнаружен субклинический гипертиреоз (другие причины исключены). Следует подчеркнуть, что это нейромышечное осложнение встречается редко и при явном тиреотоксикозе. Параличи вызваны нарушением функционирования Nа/К-АТФазного насоса.

   Субклинический гипертиреоз может сопровождаться развитием патологии печени, и это наблюдается чаще, чем при явном тиреотоксикозе, поскольку современные методы терапии тиреотоксикоза сделали патологию печени очень редким осложнением этого заболевания. В подавляющем большинстве случаев печеночные расстройства, обусловленные тиреотоксикозом, полностью обратимы после раннего распознавания и лечения тиреотоксикоза и печеночных осложнений. Длительно нераспознанный субклинический гипертиреоз может вызвать гепатитные и/или холестатические нарушения. Чаще всего гепатитные нарушения проявляются повышением уровней в крови АЛТ и АСТ. Очевидно, это обусловлено относительной перивенулярной гипоксией из-за повышения потребности печени в кислороде без сопутствующего повышения печеночного кровотока. При гистологическом исследовании печени не резко выраженные лобулярные воспалительные инфильтраты, состоящие из полиморфных нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов, а также изменения ядер и гиперплазия клеток Купфера. У некоторых пациентов с субклиническим гипертиреозом появляется перивенулярный фиброз в участках наиболее выраженной гипоксии. При холестатических нарушениях желтуха обычно не встречается, а при ее появлении требуется исключить первичную патологию печени в сочетании с субклиническим гипертиреозом.

   Дифференциальная диагностика субклинического гипертиреоза должна проводиться с нетиреоидными заболеваниями, при которых также снижен уровень ТТГ в крови. Необходимо первоначально исключить гипоталамо-гипофизарную недостаточность, а также беременность (гестационный гипертиреоз, вызванный повышением секреции хорионического гонадотропина, часто может быть субклиническим); выяснить, не было ли предшествующего лечения глюкокортикоидами, дофамином, L-тироксином. Прежде чем ставить диагноз субклинического гипертиреоза, следует провести повторное определение уровня ТТГ через 4-5 недель.

   Лечение субклинического гипертиреоза является еще не решенной проблемой. Все больше сторонников встречает точка зрения, что субклинический гипертиреоз необходимо лечить так же, как манифестный тиреотоксикоз. Однако немало специалистов считают людей с субклиническим гипертиреозом здоровыми и поэтому рекомендуют ограничиться только наблюдением за ними, не проводя лечение.

   Проверено, что как избыток йода в рационе, так и его дефицит могут усугублять субклинический гипертиреоз. Лечение йодидами таким больным не требуется. Медикаментозная терапия субклинического гипертиреоза тиреостатиками не вызывает возражений у специалистов, если у пациентов наблюдаются эпизоды фибрилляции предсердий. В настоящее время используют два вида тиреостатиков: метимазол и пропилтиоурацил. Накопленный опыт показывает, что при манифестном тиреотоксикозе на фоне приема метимазола уже через 4 недели снижается уровень Т3 в крови, и это происходит быстрее, чем при лечении пропилтиоурацилом. При субклиническом гипертиреозе уровень ТТГ в крови быстрее удается повысить или нормализовать метимазолом, чем пропилтиоурацилом, то есть метимазол предпочтительнее, чем пропилтиоурацил.

Спорным является вопрос о продолжительности курса консервативного лечения. Оптимальным считается курс около 18 месяцев. При более коротком курсе часты рецидивы субклинического гипертиреоза, а увеличение длительности лечения тиреостатиками более 18 месяцев не приводит к увеличению частоты ремиссии. Признана рациональной комбинация лечения тиреостатиками и левотироксином (как при манифестном тиреотоксикозе). К лечению, особенно при кардиальных нарушениях, подключают ?-адреноблокаторы, лучше неселективные: только неселективные ?-адреноблокаторы подавляют переход Т4 в Т3. Прием ?-адреноблокаторов улучшает показатели пульса, уменьшает гипертрофию миокарда, диастолическую дисфункцию, предупреждает возникновение фибрилляции предсердий. При наличии субклинического гипертиреоза на фоне большого узлового зоба представляется рациональным оперативное лечение, которое не следует откладывать из-за риска перехода в манифестный тиреотоксикоз, особенно у пожилых пациентов.

   Иммунокорригирующая терапия субклинического гипертиреоза еще не разработана, пока ведутся поиски. Так, в Китае используют местное инъекционное введение иммуносупрессоров в ЩЖ: дексаметазона либо циклофосфамида, либо циклоспорина один раз в неделю в течение 3 месяцев, затем один раз в две недели 2 месяца. В комбинации с тиреостатиками эффект такого лечения обнадеживающий и при явном, и при субклиническом гипертиреозе.

   Необходимо лечение психических нарушений, даже незначительных. У лиц с субклиническим гипертиреозом ипохондрия, депрессия, психастения уменьшают шансы добиться стойкой ремиссии только антитиреоидными средствами. Требуется продуманная терапия седативными препаратами, транквилизаторами, а главное - препаратами, улучшающими трофические процессы в клетках головного мозга (энцефабол, церебролизин, ноотропы).

   Прогноз субклинического гипертиреоза еще недостаточно изучен. В материалах национального фонда болезни Грейвса опубликовано, что субклинический гипертиреоз, как и явный гипертиреоз, нельзя излечить полностью, но в ходе лечения можно добиться значительных успехов. Сопоставлены отдаленные сердечно-сосудистые исходы при клиническом и субклиническом гипертиреозе. Субклинический гипертиреоз не повышает частоты последующей ИБС. По результатам Фрамингемского исследования, из 61 пациента с низким уровнем ТТГ выраженный тиреотоксикоз развился только в двух случаях, а из 1576 лиц с нормальным уровнем ТТГ - только у одного человека, то есть у большинства пациентов с низким уровнем ТТГ не развивается явный гипертиреоз. Однако с таким выводом соглашаются не все специалисты. По их наблюдениям, уровень ТТГ спонтанно приходит к норме редко. Значительно чаще у больных с субклиническим гипертиреозом в дальнейшем развивается манифестный тиреотоксикоз. Описан переход субклинического гипертиреоза в гипотиреоз. Научились прогнозировать исход субклинического гипертиреоза по уровню АТ-рТТГ и АТ-ТПО: если на фоне лечения сохраняется высокий уровень АТ-рТТГ, то это угроза рецидива гипертиреоза после окончания приема тиреостатиков; если регистрируется высокий уровень АТ-ТПО, реально развитие в дальнейшем гипотиреоза.

   Таким образом, субклинический гипертиреоз следует рассматривать как легкую форму тиреотоксикоза, и больным необходимо своевременное лечение.

     Ирина ТЕРЕЩЕНКО,

профессор.

Пермская государственная медицинская академия.