Паркинсонизм

В общей популяции паркинсонизм встречается в 0,1% населения. Среди больных преобладают лица старше 50 лет, в возрасте 70-79 лет заболеваемость составляет 3-18 на 1000. Мужчины болеют несколько чаще женщин. По данным ВОЗ, в 90-е годы ХХ века в мире было зарегистрировано более 4 млн человек с паркинсонизмом.

Через 9-10 лет после начала заболевания 2/3 числа больных, не получавших регулярного, адекватного лечения, становятся инвалидами, нуждающимися в уходе, или умирают. При этом часто причиной летальных исходов являются бронхопневмония и урологические заболевания.

История

В 1817 г. английский врач Джеймс Паркинсон (J.Parkinson, 1755-1824) опубликовал небольшую книжку "Эссе о дрожательном параличе", в которой впервые описал заболевание, наблюдавшееся им у 6 больных, одним из них был сам автор. Все они заболели в возрасте старше 52 лет. Основным проявлением болезни он признал двигательные расстройства, в частности дрожание, которое возникало без видимых причин и прогрессировало.

В 1874 г. Жан Мартен Шарко, изучая дрожательный паралич, посчитал название болезни неудачным, и предложил именовать ее болезнью Паркинсона. При изучении мозга умерших пациентов, страдавших этим заболеванием, выявить какие-либо специфические изменения ему не удалось.

Во время пандемии эпидемического (летаргического) энцефалита, описанного в 1918 г., Экономо отметил, что в ряде случаев заболевание приобретает хроническое течение и напоминает болезнь Паркинсона. Состояния, сходные с болезнью Паркинсона, стали называть паркинсонизмом. К.Третьяков выявил у умерших больных постэнцефалитическим паркинсонизмом и болезнью Паркинсона дегенерацию крупных клеток черной субстанции, содержащих меланин. В настоящее время принято считать, что паркинсонизм может быть первичным (идиопатический паркинсонизм, или болезнь Паркинсона) и вторичным.

Патогенез

Повышенное внимание, проявляемое сейчас к паркинсонизму, обусловлено не только значительным числом больных, но и открывшимися во второй половине ХХ века возможностями добиваться существенного улучшения качества жизни этих пациентов. Удалось установить, что ведущую роль в патогенезе паркинсонизма играют нарушения медиаторного баланса в экстрапирамидных структурах мозга, возникающие в результате уменьшения в них допамина, обусловленного дегенерацией нигростриарных допаминергических нейронов, что позволило вспомнить и по достоинству оценить открытие К.Третьякова.

В настоящее время идиопатический паркинсонизм, или болезнь Паркинсона, признается хроническим прогрессирующим заболеванием с наследственной предрасположенностью, передающимся по доминантному типу с неполной пенетрантностью. Основой этой предрасположенности, по-видимому, является несколько сниженная, но близкая к нижней границе нормы активность тиразингидроксилазы в мозгу. Фактически это скрытый дефицит фермента, ответственного за трансформацию тиразина в диоксифенилаланин (ДОФА) - предшественник медиатора допамина (ДА). С уменьшением количества допаминергических клеток черной субстанции, возникающим вследствие инволюционных процессов в мозгу (при первичном паркинсонизме) или в результате поражения этих клеток, обусловленного интоксикацией, травмой и другими причинами (при вторичном паркинсонизме), скрытый дефицит тиразингидроксилазы, а вслед за ней ДОФА и ДА, трансформируется в явный.

Клетки черной субстанции, синтезирующие ДА, в норме оказывают тормозное влияние на холинергические нейроны стриатума. Если в связи с дегенерацией клеток черной субстанции возникает дефицит ДА, холинергические нейроны стриарного тела, медиатором которых является ацетилхолин (АХ), оказываются расторможенными. При этом образуется медиаторный дисбаланс, обусловленный относительным преобладанием АХ над ДА. В таких случаях избыточная активность холинергических нейронов стриатума ведет к чрезмерному торможению структур паллидарной системы, что и обусловливает гипокинезию и мышечную ригидность, составляющие основу клинической картины паркинсонизма. Таким образом, в патогенезе паркинсонизма ведущую роль играет метаболический дисбаланс в структурах экстрапирамидной системы, обусловленный дефицитом ДА при относительном избытке АХ.

Вторичный паркинсонизм может возникнуть у каждого человека в любом возрасте, но чаще он проявляется у людей, имеющих унаследованную предрасположенность к болезни в связи с наличием у них скрытой недостаточности фермента тиразингидроксилазы. Факторы, ведущие к поражению допаминергических нейронов черной субстанции и провоцирующие вторичный паркинсонизм, многочисленны. Среди них эпидемический энцефалит, черепно-мозговая травма, сосудистые и дегенеративные заболевания, отравления угарным газом, сероуглеродом, марганцем, свинцом, солями синильной кислоты, метиловым и этиловым спиртом, фосфорорганическими соединениями, некоторыми лекарственными препаратами (галоперидол). Значительно реже развитие лекарственного паркинсонизма возможно при лечении метилдопой, НПВС, циннаризином, дипразином, церукалом, циклоспорином, вальпроатом натрия, флуоксетином.

Паркинсонический тремор, известный как тремор покоя, программируется центрально и обусловлен попеременным сокращением мышц-агонистов и антагонистов. Угасание тремора во время произвольных движений объясняется десинхронизацией индуцирующих его моторных импульсов. Проявления паркинсонического тремора могут быть сопряжены и с дисбалансом между серотонином и гистамином. А характерные для паркинсонизма вегетативные расстройства сопряжены с нарушением связей между структурами верхних отделов головного мозга ствола и гипоталамусом.

Клиника

Основным симптомом паркинсонизма являются двигательные расстройства. Среди них следует выделить: 1) малоподвижность (гипокинезия) или бедность движений (олигокинезия), иногда доходящую до обездвиженности (акинезия); 2) повышение мышечного тонуса по пластическому типу (мышечная ригидность); 3) тремор, проявляющийся преимущественно в покое (тремор покоя).

Форма паркинсонизма обычно обозначается по двум из них - акинетико-ригидная, ригидно-дрожательная. Сила мышц при паркинсонизме сохраняется, хотя максимальное мышечное напряжение достигается замедленно. Преобладание ригидности определенных мышц ведет к формированию позы просителя - больной сутулится, руки прижаты к туловищу, плечи приведены к туловищу, предплечья полусогнуты, ноги слегка согнуты. Лицо больного маскообразное (симптом Бехтерева), мигания редкие (симптом Мари). Походка "кукольная": мелкий шаркающий шаг (микробазия), оставляющий параллельные следы), руки неподвижны (ахейрокинез). Характерны проявления постуральной неустойчивости, чрезмерны как инерция покоя, так и инерция движения. Поэтому больному трудно начать движение: встать из положения сидя, сделать первый шаг - симптом прилипания ног к полу. Инерция движения проявляется, в частности, при легком подталкивании больного и одновременной его подстраховке стоящим рядом врачом (тест толкания Тевенара). При смещении больного в ту или иную сторону ему трудно приостановить начатое перемещение вперед (пропульсия), назад (ретропульсия), в сторону (латеропульсия). Иногда после длительного отдыха, сна или в период эмоционального возбуждения возможно значительное, но кратковременное нарастание двигательной активности (парадоксальная кинезия). При проверке тонуса мышц выявляется их ригидность, при этом обращает на себя внимание равномерность сопротивления пассивным движениям (симптом свинцовой трубки, или эластичного жгута). При этом, совершая движения конечностью больного, обследующий ощущает прерывистость мышечного напряжения (феномен зубчатого колеса Негро).

Речь больных паркинсонизмом со временем становится монотонной, плохо модулированной, угасающей. Характерно также расстройство письма - буквы оказываются все мельче (микрография), строка при этом постепенно трансформируется в почти прямую линию. Изменение почерка особенно наглядно и рано проявляется при письме с закрытыми глазами (тест Херсонского). Ранним признаком повышения пластического тонуса при паркинсонизме признается тест зависания головы Вартенберга. При высоком пластическом тонусе характерны феномены застывания стопы и голени. Возможна акатизия (своеобразные, неприятные ощущения, побуждающие к непреодолимому желанию смены позы). Речь больных паркинсонизмом замедлена (брадилалия), замедлены также мышление (брадифрения) и возможность извлечения информации из памяти (брадимнезия). Нередко обращает на себя внимание "назойливость" больного, которая может рассматриваться как следствие инертности мышления - акайрия (симптом приставания Аствацатурова). Характерны признаки депрессии, возможна деменция. При постэнцефалитическом паркинсонизме могут быть приступы тонической судороги взора (окулогирные кризы). Из вегетативных расстройств преобладают проявления парасимпатической направленности: брадикардия, артериальная гипотония, ортостатический синдром, гиперсаливация, гипергидроз, себорея, расстройства мочеиспускания, запоры.

Дифференциация различных форм паркинсонизма

Для первичного (инициального) паркинсонизма характерны: 1) дебют заболевания в период 50-65 лет; 2) наличие по крайней мере двух из трех основных проявлений паркинсонизма - акинезии, мышечной ригидности, тремора покоя; 3) в дебюте болезни одностороннее их проявление или существенная асимметрия степени выраженности; 4) явная положительная реакция на лечение препаратами леводопы, наблюдаемая не менее года.

Вторичному (симптоматическому) паркинсонизму свойственны следующие особенности: 1) острое начало болезни и последующая стабилизация ее выраженности или "ступенчатое" прогрессирование заболевания; 2) предшествующий контакт с токсическими веществами, а также лечение нейролептиками и некоторыми другими лекарствами, влияющими на допаминергические процессы в экстрапирамидной системе, нарушение мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма, гипоксия мозга; 3) перенесенный больным энцефалит с расстройством функций глазодвигательных нервов и диссомнией, окулогирными кризами, вертикальным парезом взора; 4) наличие у больного кроме синдрома паркинсонизма пирамидных, мозжечковых симптомов или признаков поражения спинальных мотонейронов; 5) выраженные вегетативные и сосудистые расстройства, в том числе повторные синкопы, особенно если они проявляются уже в начале болезни.

Сосудистый паркинсонизм - проявления дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертонической болезни, атеросклероза или их сочетания при наличии: 1) корреляции между течением цереброваскулярной недостаточности и динамикой паркинсонизма; 2) эффективности лечения сердечно-сосудистыми средствами; 3) лакунарных инфарктов в области базальных ганглиев, в структурах среднего мозга, выявляемых при компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Сосудистый паркинсонизм возможен также при остром или подостром нарушении мозгового кровообращения, иногда в таких случаях ухудшение состояния имеет ступенеобразный характер и следует за перенесенными кризами или инсультами. Уже на раннем этапе развития сосудистой патологии обращают на себя внимание расстройство координации движений, наличие элементов псевдобульбарного синдрома и другие признаки пирамидной или мозжечковой недостаточности. Характерный для паркинсонизма тремор покоя при этом отсутствует. Считают, что сосудистый паркинсонизм встречается в 10 раз реже, чем инициальный.

Токсический паркинсонизм - результат острого или хронического отравления, чаще следствие отравления угарным газом (СО), сероуглеродом, марганцем, свинцом, метиловым или этиловым спиртом, метилфенилтетрапиридином, нередко содержащимся в кустарно приготовленном героине.

Лекарственный паркинсонизм - следствие применения препаратов, блокирующих допаминергические рецепторы мозга. Чаще причиной лекарственного паркинсонизма являются нейролептики, реже - при длительном лечении препараты из группы раувольфии, метилдофа (альдомет, допамин), циннаризин, пипольфен, церукал, НПВС, циклоспорин, вальпроат натрия и пр.

Особенности лекарственного паркинсонизма: быстрое нарастание его клинических проявлений (дни, часы) и в большинстве случаев обратное развитие проявлений паркинсонизма после отмены вызвавших их лекарств (в течение 1-3 месяцев); рано появляющиеся непроизвольные движения в виде блефароспазма, тонических судорог взора, оральные гиперкинезы Куленкампффа - Тарнова, симптом кролика (своеобразный периоральный тремор), протрузии и дисторзии языка, лицевые тики, тризмы, а также пароксизмальные дистонии мышц шеи, спины, дыхательных мышц, в частности диафрагмы.

Посттравматический паркинсонизм - результат непосредственного механического повреждения экстрапирамидных структур мозга или их гипоксия, посттравматическая гидроцефалия. Вариантом посттравматического паркинсонизма является синдром Мартланда (посттравматическая энцефалопатия боксеров). Кроме признаков паркинсонизма, при нем часто отмечаются дизартрия, атаксия, деменция.

Постэнцефалитический паркинсонизм - проявление эпидемического энцефалита, при котором обычны глазодвигательные расстройства, в частности окулогирные кризы, гиперсомния, обусловленные поражением верхнего отдела ствола мозга.

Синдром паркинсонизма возможен также при некоторых дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС: прогрессирующем надъядерном параличе, гепатолентикулярной и стриопаллидонигральной дегенерации, синдроме Шая - Дрейджера, первичной паллидарной атрофии Хунта, болезнях Альцгеймера, Пика, Галлервордена - Шпатца, диффузных телец Леви, хорее Гентингтона, спиноцеребеллярной дегенерации, семейной кальцификации базальных ганглиев (болезнь Фара) и др.

Лечение

Лечение первичного (идиопатического), вторичного (симптоматического) паркинсонизма обычно консервативное. Оно может быть патогенетическим и симптоматическим, а при некоторых формах вторичного паркинсонизма и этиологическим. Правильно подобранная непрерывная терапия улучшает состояние больных, но не обеспечивает даже надежной стабилизации происходящих в мозгу патологических изменений.

Так как в основе паркинсонизма лежит медиаторный дисбаланс, при котором в экстрапирамидных структурах проявляется дефицит допамина при относительном избытке ацетилхолина, для улучшения состояния больного возможно лечение холинолитиками или препаратами, положительно влияющими на функциональное состояние допаминергических структур мозга. Дозировка и частота приема противопаркинсонических препаратов (ППП) подбирается индивидуально и зависит от стадии заболевания, особенностей его клинической картины и возраста больного. При этом в каждом случае необходимо стремиться к применению минимальной дозы лекарства, дающей достаточное улучшение состояния и не вызывающей при этом значительных побочных явлений. В ранней стадии заболевания желательна монотерапия, но в дальнейшем возможно лечение несколькими различными по фармакодинамике ППП, что нередко позволяет добиваться вполне удовлетворительного эффекта при минимизации дозы каждого из них.

М-холинолитики (М-холиноблокаторы) - естественные алкалоиды (белладонна, скополамин и т.п.) с целью лечения паркинсонизма по предложению Шарко применяли с 1874 г. В настоящее время они заменены синтетическими препаратами. Из них наиболее популярен тригексифенидил и его многочисленнные аналоги, оказывающие периферическое м-холинолитическое и центральное н-холинолитическое действие. Выпускают в таблетках по 1, 2 или 5 мг; средняя суточная доза - 4-6 мг. К группе холинолитиков относится и биперидин, обладающий преимущественно центральным и в меньшей степени периферическим м-холинолитическим действием. Выпускается он в таблетках или капсулах по 2 мг и для парентерального ведения в ампулах по 5 мг в 1 мл раствора. Применяют внутрь в дозе от 1 мг 2 раза в день до 2 мг 3 раза в день, при внутримышечном или внутривенном приеме - до 2,5-5 мг не более 4 раз в сутки. Максимальная суточная доза биперидина при приеме внутрь - 16 мг, при парентеральном введении - до 20 мг (в 2-4 приема).

Холинолитики можно применять в ранней стадии идиопатического и вторичного паркинсонизма, в частности при паркинсонизме лекарственного происхождения, а также при паркинсоническом треморе. В случаях тремора, усиливающегося при мышечном напряжении и движениях, показаны бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.) и большие дозы пиридоксина (витамина В6). Побочные явления при применении холинолитиков - сухость во рту, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, тахикардия, атаксия, уменьшение потоотделения, затруднение мочеиспускания, запоры. Возможны спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, аллергические реакции. Холинолитики противопоказаны при закрытоугольной глаукоме, близорукости высокой степени, фибрилляции предсердий, эпилепсии. Осторожность требуется при назначении холинолитиков в процессе лечения больных с церебральным атеросклерозом. Отмене препарата должно предшествовать постепенное снижение его дозы ввиду возможности проявлений абстинентного синдрома. Нередкое отсутствие эффекта от холинолитиков и развитие побочных реакций приводят в последнее время к отказу от их применения.

Амантадин способствует высвобождению дофамина из медиаторных пузырьков пресинаптических окончаний в синаптическую щель, повышает чувствительность постсинаптических допаминергических рецепторов и угнетает механизмы обратного захвата медиатора. Амантадин показан в ранней стадии, при всех формах паркинсонизма. Его применяют также с целью профилактики и лечения гриппа, обусловленного вирусом А. Возможные побочные явления: головная боль, головокружение, ксеростомия, тошнота, анорексия, тревожность, зрительные галлюцинации, ортостатическая гипотония, периферические отеки, а также livedo reticularis, чаще на передней поверхности бедер. Противопоказания: повышенная чувствительность к амантадину, острые и хронические заболевания почек, беременность. Ограничения к применению: психические заболевания, эпилепсия, тиреотоксикоз, застойные проявления при сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, аллергические дерматиты, лактация и грудное вскармливание. Выпускают препараты амантадина в таблетках или капсулах, применяют в дозе 100 мг (глудантан - 200 мг) 3 раза в день после еды.

Препараты леводопы (L-ДОФА). В связи с тем что медиатор допамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, по мере развития клинических проявлений паркинсонизма основным лекарственным средством для лечения становится предшественник допамина - L-ДОФА (левовращающий изомер диоксифенилаланина).

С начала 60-х годов прошлого века леводопа признана наиболее эффективным средством при лечении всех форм паркинсонизма за исключением его лекарственной формы. Препарат трансформируется в допамин под влиянием фермента дофа-декарбоксилазы и уменьшает гипокинезию и ригидность. Принимать леводопу следует во время или после еды, средняя суточная доза 2-3 г, максимальная - 4 г.

В связи тем что в тканях пищеварительного тракта и в крови содержится фермент дофа-декарбоксилаза, до 80-90% принимаемой внутрь леводопы метаболизируется на пути к гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ). Образующиеся при этом допамин и другие продукты ее метаболизма провоцируют такие побочные явления, как тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, аритмия, мидриаз, блефароспазм, осиплость голоса, затруднение дыхания, гипергидроз, повышение уровня остаточного азота и билирубина в плазме крови, изменение массы тела. Под влиянием той части леводопы, которая преодолела ГЭБ, могут возникать гиперкинезы, галлюцинации, психомоторное возбуждение.

Абсолютные противопоказания к приему леводопы - декомпенсированная глаукома, инфаркт миокарда в острой стадии, нарушения функций печени, почек, склонность к желудочным кровотечениям, эпилепсия с частыми припадками, выраженная эндокринопатия, меланома. Относительные противопоказания - субкомпенсированная или компенсированная глаукома, артериальная гипертензия, болезни крови, деменция. В этом случае допустима сниженная суточная доза леводопы до 2 г. Не сочетаются с леводопой пиридоксин (витамин В6), так как он ускоряет распад леводопы на пути к гематоэнцефалическому барьеру; лекарственные препараты, блокирующие допаминовые рецепторы; гуанетидин; ингибиторы МАО (кроме селегилина), трициклические антидепрессанты; симпатомиметики (фенамин и др.).

Обилие возможных побочных явлений при монотерапии паркинсонизма леводопой привело к созданию препаратов, представляющих собой сочетание леводопы и ингибитора дофа-декарбоксилазы, обеспечивающего относительную ее сохранность на пути к ГЭБ (леводопа + карбидопа и леводопа + бензеразид). В первом препарате соотношение леводопы и ингибитора дофа-декарбоксилазы 10:1, во втором (мадопор) - 4:1.

Блокируя метаболизм леводопы на периферии, ингибитор фермента в 4-5 раз увеличивает поступление леводопы в структуры мозга. При замене "чистой" леводопы на содержащий ее комбинированный препарат доза самой леводопы уменьшается в 4-5 раз. При этом исчезает или резко уменьшается выраженность побочных явлений, обусловленных распадом леводопы на периферии. Однако при передозировке леводопы в комбинированных препаратах могут возникать неврологические и психоневрологические побочные явления (галлюцинации, гиперкинезы, психомоторное возбуждение). В процессе лечения комбинированными препаратами, состоящими из леводопы и ингибитора ДОФА-декарбоксилазы, возможно их сочетание с пиридоксином.

Все три препарата (леводопа, синемет и мадопор) при приеме внутрь быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и не проходят через ГЭБ. Период полувыведения леводопы - приблизительно 3 часа. Продукты метаболизма леводопы выводятся в основном почками (в меньшей степени - через кишечник) в течение 7 часов. В настоящее время препараты, сочетающие леводопу с ингибиторами фермента ДОФА-декарбоксилазы, практически полностью вытеснили "чистую" леводопу. С недавних пор стали производить комбинированные препараты, содержащие полимерный матрикс и обладающие пролонгированным действием. Это позволяет уменьшить кратность приема препарата до 2 раз в сутки и предупредить развитие таких осложнений длительного лечения леводопой, как феномен истощения, эффект однократной дозы, а также флуктуации двигательной активности в течение суток.

Больным, не получавшим ранее препараты, содержащие леводопу, комбинированные пролонгированные лекарственные средства (синемет-CR или мадопар-НSB) назначают в дозе леводопы (!): первые 3 дня - 100 мг утром, следующие 3 дня - 100 мг и 100 мг (в 8-9 ч и 16-17 ч), затем через каждые 5-7 дней суточная доза пролонгированного препарата постепенно наращивается (200 мг и 100 мг; 200 мг и 200 мг) и может быть доведена до 300 мг 2-3 раза в день. При замене обычного комбинированного препарата препаратом пролонгированного действия суточная доза содержащейся в нем леводопы обычно повышается на 10%, а кратность приемов уменьшается на 1. Если прежняя доза леводопы и увеличение ее на 30% окажутся неэффективными, надо признать возможность у больного резистентности к препарату пролонгированного действия. Суточная доза пролонгированных препаратов леводопы в сочетании с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы может доводиться до 900 мг.

Эффективность установленной оптимальной дозы леводопы, как правило, уменьшается после приблизительно 5-летнего лечения. Длительное лечение любым из препаратов, содержащим леводопу, ведет к замещению серотонина допамином, к "эффекту изнашивания" допаминовых рецепторов и к уменьшению содержания в полосатом теле фермента ДОФА-декарбоксилазы. Действие препаратов леводопы оказывается все более кратким (моторные флуктуации). В результате развивается синдром "включения-выключения", при котором "обрывается" прежняя эффективность терапии. Обычно утром, после сна проявляются значительнее обычного выраженные акинезия и ригидность. При этом очередной прием препаратов леводопы сопровождается лишь кратковременным и к тому же чрезмерным растормаживающим эффектом, который вскоре вновь сменяется ригидностью и акинезий. В результате и больной становится абсолютно беспомощным. При синдроме "включения-выключения" корригировать состояние больного сложно, обычно рекомендуются временная отмена L-ДОФА ("лекарственные каникулы"), назначение препаратов из группы агонистов дофаминовых рецепторов или селективных ингибиторов МАО-В.

Отмена препаратов, содержащих леводопу, может сопровождаться признаками акинетического криза: обездвиженность, нарушения речи, глотания. При этом возникает возможность аспирационной пневмонии, развития тромбофлебита, тромбоэмболии. В связи с этим отмена препаратов леводопы после длительного лечения должна производиться в стационаре (требуются наблюдение, уход, при необходимости - назогастральное или парентеральное питание, применение антикоагулянтов).

Наступающие со временем изменения реакции больного на препараты леводопы делают целесообразным начинать лечение ими паркинсонизма лишь в том случае, когда болезнь вызывает существенное снижение качества жизни, и только пациентов старше 65-70 лет. При лечении паркинсонизма леводопой возможно сочетание ее с холинолитиками, производными амантадина, агонистами дофаминергических рецепторов и другими препаратами.

Селективные ингибиторы моноаминоксидазы-В (МАО-В) также могут оказать существенный эффект на ранних стадиях паркинсонизма. Селегилин - препарат, сдерживающий процесс дезаминирования допамина в мозговой ткани и способствующий поддержанию его концентрации в синаптическом аппарате на удовлетворительном уровне. К тому же селегилин обладает некоторым антидепрессантным эффектом и оказывает антиоксидантное и нейропротекторное действие. Лечение селегилином целесообразно на всех этапах развития болезни. К тому же сочетание его с препаратами леводопы позволяет ограничивать их дозу, а значит, и выраженность побочных явлений, в частности двигательных флуктуаций.

Агонисты (стимуляторы) допаминовых рецепторов - апоморфин и бромокриптин, провоцирующие рвоту, раньше применялись эндокринологами при избыточной продукции соматотропного гормона и пролактина. В настоящее время бромокриптин и некоторые другие агонисты допаминовых рецепторов специально синтезированы для лечения паркинсонизма. Действуя "в обход" подвергшихся дегенерации нигростриарных нейронов, они оказывают непосредственное селективное действие на постсинаптические дофаминовые рецепторы.

Агонисты допаминовых рецепторов могут применяться при лечении всех форм паркинсонизма на всех этапах его развития. Особенно актуально их назначение, когда у больного, длительно принимающего препараты леводопы, уже наметилось снижение эффективности. Назначение агонистов допаминовых рецепторов позволяет постепенно уменьшить дозу содержащего леводопу препарата и при этом повысить эффективность лечения, избавляя больного от уже проявившихся моторных флуктуаций и дискинезий.

Препараты, относящиеся к агонистам допаминовых рецепторов, делятся на две группы - эрголиновые и неэрголиновые производные. Их применение может сопровождаться побочными эффектами, вызванными стимуляцией периферических допаминовых рецепторов (набухание слизистых оболочек, тошнота, рвота, головокружение, диспепсия, артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма, головная боль). Их воздействие на центральные допаминовые рецепторы может вызвать галлюцинации, диссомнию, ночные кошмары, изменения когнитивных функций. Чаще они наблюдаются при приеме эрголиновых производных. Ниже приводятся краткие сведения об отдельных препаратах из группы агонистов допаминовых рецепторов.

Эрголиновые агонисты допаминовых рецепторов. Бромокриптин представляет собой полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина. Он подавляет секрецию гипофизом гормона роста и пролактина, а в более высоких дозах вызывает стимуляцию дофаминовых рецепторов, способствуя улучшению медиаторного баланса в мозгу. Уменьшает выраженность проявлений депрессии. Приблизительно 1/3 вводимого внутрь бромокриптина всасывается в кишечнике. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 часа. Препарат подвергается метаболизму в печени и выделяется преимущественно с желчью, лишь 2,5-5,5% - с мочой. Начальная доза бромокриптина при лечении паркинсонизма 1,25 мг в сутки, постепенно доза увеличивается на 1,25 мг каждую неделю до достаточного эффекта без выраженных побочных явлений. Средняя суточная доза варьирует в пределах от 10 до 40 мг, при этом она вводится внутрь в 2-3 приема.

Кроме упомянутых общих для всех агонистов допаминовых рецепторов побочных явлений при длительном лечении бромокриптином возможны побледнение пальцев в случаях охлаждения конечностей (синдром Рейно), легочный и плевральный, иногда и ретроперитонеальный фиброз, поражение почек. Противопоказанием к применению бромокриптина являются гиперчувствительность к нему, выраженная артериальная гипотензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, аритмия, психозы и возраст. Применение бромокриптина противопоказано детям до 15 лет. Ограничения к его применению - эрозии и язвы в пищеварительном тракте, беременность (особенно в 1-м триместре), грудное кормление.

Перголид, как и бромокриптин, - производное спорыньи, угнетает секрецию гормона пролактина, а у больных с акромегалией - и секрецию гормона роста, уменьшает уровень лютеинизирующего гормона в крови. При приеме внутрь быстро всасывается, подвергается биотрансформации в печени, продукты его метаболизма выделяются преимущественно почками. Назначают препарат в первые 2 дня лечения по 0,05 мг 1 раз в сутки, в последующем дозу через каждые 3 дня повышают на 0,1 мг. Средняя доза - 3 мг в сутки, максимальная - 5 мг в сутки.

Побочные действия перголида те же, что и у бромокриптина. Кроме того, могут возникать расстройства вкусовых ощущений, зрения, диплопия, гипергидроз, кожные высыпания, дистония, дискинезии, спутанность сознания, диссомния. При длительном применении возможны дисменорея, плеврит, плевральный фиброз, изменения массы тела. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату. Осторожности требует лечение перголидом беременных, кормящих матерей, детей и больных, имеющих в анамнезе плеврит, перикардит, ретроперитонеальный фиброз.

Каберголин - производное спорыньи, агонист допаминовых рецепторов. Кроме того, ингибирует секрецию пролактина и соматотропного гормона. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови - через 0,5-4 часа, метаболизируется в печени, выделяется преимущественно с мочой. Период полувыведения - около 70 часов.

Начальная доза каберголина при лечении паркинсонизма - 0,5 мг 2 раза в день. Через каждые 1-2 недели она при необходимости может повышаться на 0,5-1 мг. Средняя суточная доза - 1,5 мг в 2-3 приема. Наряду с характерными и для других препаратов этой группы побочными явлениями при лечении каберголином возможно развитие синдрома Рейно, болезненности грудных желез, "приливов", сонливости или бессонницы, парестезий, кожных аллергических реакций.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, период лактации и кормления грудью. Ограничения к применению препарата - тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Рейно, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, недостаточность функции печени и почек, выраженные психические расстройства.

Неэрголиновые агонисты допаминовых рецептов. Пирибедил обладает и нейропротекторным действием. Препарат быстро абсорбируется в пищеварительном тракте, достигает максимальной концентрации в крови через 1 час. Биотрансформация преимущественно в печени, выводится главным образом с мочой, в меньшей степени с желчью. Период полувыведения - 1,7-6,9 часа. Терапевтическая концентрация в мозгу сохраняется до 24 часов.

Принимают внутрь с 50 мг в день, в последующем доза наращивается. Средняя доза пирибедила при монотерапии - 150-250 мг в сутки в 3-5 приемов; при применении вместе с препаратами леводопы - 100-150 мг в сутки в 2-3 приема. Противопоказания: повышенная чувствительность к пирибедилу, выраженная артериальная гипотония, коллапс, инфаркт миокарда, беременность, кормление грудью.

Прамипексол - агонист допаминовых рецепторов, обладающий дозозависимым нейропротективным и антиоксидантным действием. При приеме внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальной концентрации в плазме достигает через 2-3 часа, выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения - 8-12 часов.

Лечение прамипексолом рекомендуется начинать с 0,125 мг 3 раза в сутки в течение недели, со второй недели доза повышается до 0,25 мг 3 раза в сутки, в дальнейшем она может быть увеличена до 0,75 мг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 4,5 мг в 3 приема. Побочные явления: тошнота, запоры, дискинезии, сонливость, редко - ортостотическая гипотония, периферические отеки, зрительные галлюцинации. Противопоказанием является повышенная чувствительность к препарату. Осторожность требуется при беременности и в период грудного вскармливания, а также при заболеваниях почек.

Ропинерол - неэрголиновый агонист допаминовых рецепторов. Лечение ропинеролом обычно начинают с дозы 0,25 мг 3 раз в день, в дальнейшем ее наращивают в течение 1-2 месяцев до достижения достаточной эффективности. При монотерапии средняя доза ропинерола может достигать 9-10 мг в сутки в 3 приема. Если ропинерол сочетают с препаратами леводопы у больных с моторными флуктуациями, средняя его доза - 2-4 мг в сутки.

Побочные явления те же, что и при лечении другими агонистами неэрголиновых допаминовых рецепторов, при этом снизить их выраженность обычно удается уменьшением дозы препарата.

Лечение лекарственного паркинсонизма. После отмены препарата, блокирующего допаминергические рецепторы, признаки спровоцированного им вторичного паркинсонизма обычно регрессируют в течение от нескольких недель до 3 месяцев.

Препараты леводопы и агонисты допаминовых рецепторов при лекарственном паркинсонизме не назначают, так как обычно имеет место блокада постсинаптических допаминовых рецепторов. Для ускорения избавления больного от признаков лекарственного паркинсонизма могут быть применены холинолитики, препараты амантадина, селективные ингибиторы МАО-В. У небольшой части больных проявления лекарственного паркинсонизма стабилизируются и со временем даже прогрессируют. Прогредиентность клинических проявлений вторичного паркинсонизма чаще бывает у людей, имеющих генетическую предрасположенность к идиопатической форме этого заболевания.

Были предложения по хирургическому лечению идиопатического паркинсонизма. Однако стереотаксические операции на подкорковых ядрах при паркинсонизме в настоящее время не производят. Внутримозговая трансплантация эмбриональной дофаминергической ткани мезенцефалона человеческого эмбриона находится в стадии экспериментального изучения.

Анатолий НИКИФОРОВ, профессор.

Российский государственный медицинский университет.