Дисбактериозы у детей
Исследованиями последних лет доказано, что частью общего гомеостаза организма является микроэкологическая система, которая включает в себя десятки и сотни разнообразных видов, общая численность которых достигает 1015 клеток, что почти на 2 порядка больше числа собственных соматических клеток макроорганизма.
Известно, что контаминируемые поверхности открытых микробиотопов организма имеют весьма широкий диапазон вариации: около 60% микрофлоры заселяет различные ниши пищеварительной системы, 15-16% - проксимальные ниши респираторного тракта и ротовую полость, 11% - урогенитальный тракт, остальная часть приходится на кожные покровы.
На сегодняшний день доподлинно известно, что видовой, численный состав и инфраструктура микробиоты значительно различаются в отдельных частях пищеварительного тракта и зависят от величины рН и концентрации кислорода. Иными словами, по мере продвижения содержимого внутри кишечной трубки снижается парциальное давление кислорода и повышается значение рН среды, в связи с этим появляется "этажность" расселения различных видов бактерий по вертикали: выше всего располагаются аэробы, ниже - факультативные анаэробы и еще ниже - строгие анаэробы.
Микрофлора пищевода и желудка у здоровых детей не бывает стабильной и постоянной, поскольку тесным образом связана с характером принимаемой пищи. Пищевод вообще не имеет постоянной микрофлоры, а присутствующие бактерии представляют микробный мир полости рта. Эубиотическое состояние желудка определяется низкой величиной рН, которая служит основным рост лимитирующим фактором. Есть данные о том, что рН в желудке не должно превышать 3,5-4,0, так как при дальнейшей нейтрализации усиливается микробная протеолитическая активность и одновременно возрастает обсемененность различными бактериями.
Микробиоценоз желудка образован кислотоустойчивыми грамположительными аэробными и факультативно анаэробными бактериями родов Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus, Micrococcus, хеликобактерами и устойчивыми к кислоте дрожжеподобными грибами, располагающимися на поверхности эпителиального пласта в толще желудочной слизи.
Тонкая кишка - это транзитная зона между желудком с низким содержанием бактерий и толстой кишкой с их высоким содержанием. Основным фактором, ограничивающим рост микроорганизмов в верхнем отделе тонкой кишки, является быстрое прохождение кишечного содержимого, а также выделение в составе секрета - иммуноглобулинов, особенно секреторного IgA, лизоцима, лактоферрина и других белков, оказывающих антибактериальное действие; выход в просвет кишечника нейтрофилов, макрофагов и других элементов клеточной защиты. В двенадцатиперстной, тощей и проксимальном отделе подвздошной кишки доминируют лактобациллы, которые обеспечивают стабильность соответствующего микробного биоценоза в этих биотопах. Ослабление, снижение численности или изменение свойств доминантной колонии микробов ведут к быстрым и значительным нарушениям в микроэкологии кишечника. Обитающие здесь микроорганизмы локализуются преимущественно пристеночно.
Эксперименты последних лет убедительно продемонстрировали, что состав микрофлоры дистального отдела подвздошной кишки существенно отличается от описанных выше биотопов. Во-первых, возрастает общее число бактерий - 106 микробных клеток в 1 г; во-вторых, внутрипросветная микрофлора превалирует над пристеночной; в-третьих, важной экологической особенностью данного биотопа является приблизительно равное количество аэробных и анаэробных бактерий (энтерококки, кишечная палочка, бактероиды, вейонеллы, бифидобактерии).
Два различающихся по анатомо-физиологическим и экологическим характеристикам биотопа, какими являются тонкая и толстая кишки, отделяет эффективно функционирующий барьер - valva ileocecalis (баугиниевая заслонка), которая открывается и закрывается наподобие привратника, пропускает содержимое кишечника только в одном (аборальном) направлении и удерживает обсемененность кишечной трубки в количествах, необходимых здоровому организму. Такие состояния, как баугинит, наличие свища между толстой и тонкой кишкой, хирургическое удаление илеоцекального угла с илеоцекальным клапаном, могут привести к избыточной колонизации тонкой кишки. Существуют и другие факторы, способствующие избыточному росту микрофлоры тонкой кишки: применение в высоких дозах и длительно ингибиторов протонной помпы или блокаторов Н2-рецепторов, атрофический гастрит, дивертикулиты тонкой кишки, кишечная непроходимость, нарушения моторики кишки.
Толстая кишка является важным органом не только потому, что ей присущи специфические функции, но и потому, что она представляет собой биотоп с высокой степенью микробной обсемененности (более 400 видов микроорганизмов). Согласно современным понятиям, в микрофлоре толстой кишки преобладает анаэробная группа микробов, главным образом, бактерий родов Bacteroides и Bifidobacterium, на долю которых приходится 90% всех микроорганизмов. Аэробные бактерии, представленные кишечными палочками, лактобациллами, энтерококками и другими, составляют сопутствующую микрофлору (10%). К остаточной микрофлоре относятся стафилококки, клостридии, протей, грибы и другими. В состав микробиоты толстой кишки помимо указанных анаэробных и аэробных микроорганизмов (соотношение которых в норме составляет 10:1) входят представители непатогенных простейших родов и около 10 кишечных вирусов. Основная особенность этой биоценотической ниши состоит и в том, что количество обсеменяющих каждый из ее отделов, микроорганизмов увеличивается. Так в проксимальном участке восходящей ободочной кишки общее число бактериальных клеток составляет 108- 109 в 1 г. В прямой кишке этот показатель оказывается равным 1011 - 1012 бактериальных клеток в 1 г, причем доминирование внутрипросветной микрофлоры над мукозной в дистальном направлении становится все более выраженным.
В настоящее время доказано, что кишечная флора ребенка находится в прямой зависимости от характера питания. У младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании, формируется микрофлора с более или менее стабильными характеристиками, в кишечнике создаются благоприятные условия преимущественно для роста бифидобактерий (B. bifidum, B. infantis и B. breve). Кроме того, основным видом энтеробактерий является Escherichia coli.
У детей, получающих искусственные смеси, микрофлора кишечника более разнообразна по составу: из бифидобактерий доминирует штамм B. longum, лактобактерии определяются в более высоком титре, клостридии превышают допустимый уровень, в увеличенном количестве появляются бактероиды и вейонеллы. Под влиянием последних могут отмечаться повышенное газообразование и развитие диспепсии.
К 4-7 годам происходит возрастное становление микробиоценоза - количество бифидобактерий уменьшается до 10___8 КОЕ/г, изменяется видовой состав (исчезают B. infantis, появляются B. adolescentis, уменьшается количество B. bifidum), возрастает численность грамположительных аспорогенных микроорганизмов, уменьшается содержание лактобактерий до 10___ 6 КОЕ/г.
Функции интестинальной микрофлоры
Данные последних лет существенно меняют представление о значении нормальной микрофлоры в поддержании здоровья. Хорошо известно, что одной из важнейших функций индигенной микрофлоры является ее участие в формировании колонизационной резистентности. Она обеспечивается целым рядом факторов, важнейшим из которых является конкуренция с экзогенными бактериями в борьбе за рецепторы связывания и факторы питания. Бактериостатическое действие оказывают низкомолекулярные метаболиты сахаролитической микрофлоры, в первую очередь короткоцепочечные жирные кислоты (пропионовая, масляная, уксусная, муравьиная, молочная и др.), лактат и др. Они способны ингибировать рост сальмонелл, шигелл, многих грибов. В то же время бактериостатический эффект не распространяется на индигенную флору. С другой стороны, низкомолекулярные метаболиты, блокируя своими адгезинами рецепторы эпителиоцитов, предотвращают адгезию потенциально патогенных бактерий к эпителию. Этот эффект дает возможность индигенным микроорганизмам заселять соответствующие экологические ниши. Чем более специфичны и прочны лиганд-рецепторные связи представителей нормальной микрофлоры, тем труднее экзогенным бактериям имплантироваться в различных биотопах. Конкурентоспособность индигенных бактерий связана также с их выраженной подвижностью, позволяющей получать лучший доступ к питательным субстратам. Обсуждается вопрос о ключевом участии микрофлоры в обеспечении противовирусной защиты хозяина. Благодаря феномену молекулярной мимикрии и наличию рецепторов, приобретенных от эпителия макроорганизма, микрофлора получает способность перехвата и выведения вирусов, обладающих соответствующими лигандами.
Присутствие в желудочно-кишечном тракте микроорганизмов стимулирует перистальтику тонкой и толстой кишки, опорожнение желудка, сокращает транзитное время для пищи. В основе воздействия микроорганизмов на моторную функцию кишечника лежат несколько механизмов: продукция бактериями микробных простагландинов; изменение метаболизма желчных кислот с преимущественным накоплением форм, схожих с рициноловой кислотой касторового масла; выработка уксусной, пропионовой и молочной кислот, которые препятствуют размножению гнилостных и патогенных микроорганизмов.
Исключительно важную роль индигенная микрофлора играет в процессах пищеварения и обмена веществ, что обеспечивается возможностью образования значительного количества ферментов (протеазы, липазы, амилазы, целлюлазы и др.), непосредственно участвующих в метаболизме белков, жиров, углеводов, нуклеиновых, желчных кислот и холестерина, водно-электролитном обмене. Накоплено достаточно большое количество прямых и косвенных данных, позволяющих считать, что микробиота пищеварительного тракта выполняет обязанности в регуляции сорбции и экскреции ионов Na, K, Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Mn, P, Cl и др. Доказано, что Enterobacter aerogenes, Proteus vulgaris и mirabilis, Citrobacter, Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Candida albicans способны аккумулировать на своей поверхности большое количество ионов кальция, вплоть до образования кристаллов.
Микроорганизмы, присутствующие в желудочно-кишечном тракте, не только участвуют в обеспечении организма хозяина энергетическими и пластическими соединениями, но и продуцируют значительное количество физиологически активных субстанций, различных гормоноподобных соединений, медиаторов, контролирующих пищеварительные и эндокринные функции, обмен веществ в целом. В результате анаэробной деятельности микроорганизмов пищеварительного тракта образуются главные биологически активные органические соединения - летучие жирные кислоты (уксусная, пропионовая, n-масляная, изомасляная, изовалериановая), обладающие значительным антимикробным эффектом. Доказано, что для колоноцитов в качестве энергетического субстрата масляная кислота более предпочтительна, чем глюкоза и другие соединения.
Летучие жирные кислоты являются важнейшими регуляторами водного, электролитного и кислотно-щелочного балансов, а также углеводного и, возможно, липидного метаболизма в печени и других тканях. Появились данные о том, что летучие жирные кислоты могут принимать участие в патогенезе неспецифического язвенного колита, печеночной комы, новообразований толстой кишки.
Индигенная микрофлора способна синтезировать практически все необходимые витамины, в физиологически значимых для макроорганизма количествах. Японскими исследователями показано, что бифидобактерии аккумулируют витамины В1 ,В2, В6, В12, С, никотиновую, фолиевую кислоты и биотин. О большой значимости эндогенной продукции биотина стало известно в последнее время. Установлено, что в его отсутствие ингибируется синтез коллагена в костях, это проявляется выраженными врожденными аномалиями скелета. Есть сообщения о том, что наибольшее количество витамина К в кишечнике образуют бактероиды и схожие с ними бактерии, а витамин В12 синтезируется только пропионобактериями, эубактериями, бифидобактериями и лактобациллами.
По данным некоторых исследователей, детоксицирующая способность индигенной микрофлоры кишечника вполне сопоставима с детоксицирующей способностью печени. Эти два основных детоксикационных органа макроорганизма участвуют в процессах печеночно-кишечной рециркуляции различных органических и неорганических соединений. Принципиальным отличием метаболизма, протекающего в кишечнике, является то, что там доминируют реакции гидролиза и восстановления, тогда как в печени - окисления и синтеза с образованием водорастворимых продуктов. Ксенобиотики в кишечнике могут подвергаться биотрансформации с образованием нетоксических продуктов и изоформ с ускоренной элиминацией из организма. Педиатрам необходимо обратить внимание на то, что при дисбиозах различного генеза, когда имеется снижение детоксикационной функции микрофлоры пищеварительного тракта, первый удар на себя принимает печень, куда поступает кровь из кишечника по воротной вене. Это нередко ведет к метаболическим и структурным повреждениям гепатоцитов.
Бактерии, населяющие толстый кишечник, участвуют в реализации иммунологических защитных механизмов. Иммуномодулирующий эффект кишечной микрофлоры обусловлен влиянием на дифференцировку Т-супрессоров в пейеровых бляшках. Процесс дифференцировки зависит от антигенпрезентирующей системы (HLA) от количества и структуры антигена, времени его экспозиции и микроокружения. Доказано, что кишечная микрофлора играет активную роль в индукции пищевой толерантности к пищевым аллергенам, в основе которой лежит баланс в системе Th1/Th2 (Th1 субпопуляция определяет противоинфекционную направленность иммунного реагирования, Th2 - поляризацию иммунного ответа по пути развития атопии). В ряде исследований было показано, что у детей с аллергией и без нее отмечаются различия в кишечной флоре. Если имеется сдвиг в сторону преобладания грамположительных микроорганизмов, то возникает риск развития пищевой аллергии, так как отсутствует выработка липополисахаридов (продукт метаболизма грамотрицательных бактерий), ответственных за формирование пищевой толерантности.
Другой важный эффект - стимуляция локального иммунитета, в первую очередь он обусловлен усилением секреции секреторного IgA.
Как следует из вышесказанного, метаболические и регуляторные возможности индигенной микрофлоры чрезвычайно велики. На сегодняшний день установлено, что собственная микрофлора человека обладает огромным биологическим потенциалом, вполне достаточным для того, чтобы обеспечить и полную защиту хозяина, и его метаболическую поддержку.
Безусловно, требуется дальнейшее расширение наших знаний о закономерностях взаимоотношения человека и его собственной микробиоты.
Формирование микробиоценоза у детей
В настоящее время не подвергается сомнению, что мать является первичным источником колонизации, а иногда и инфицирования своего ребенка. В современных условиях характер первичной микробной колонизации претерпел негативные изменения, что связано с увеличением контингента женщин с перинатальными факторами риска, обусловленное этим осложненное течение беременности (гестозы, угроза прерывания беременности) и нарушение микроэкологического статуса, а также неполноценность питания, возрастание стрессовых воздействий, экологическое неблагополучие и бесконтрольное применение антибиотиков. Заселение различными микроорганизмами основных экологических ниш новорожденного ребенка начинается автоматически с момента прохождения его через родовые пути матери. Состояние микробиоценоза основных локусов у новорожденных на сегодняшний день рассматривается как достаточно информативный маркер, отражающий систему адаптационных процессов. В связи с этим чрезвычайно остро встает вопрос оценки функциональных взаимоотношений в системе мать - плод - новорожденный.
Естественная микрофлора кишечника у женщин в период беременности по сравнению с микрофлорой других биотопов играет главенствующую физиологическую роль в формировании и динамике становления микрофлоры кишечника у новорожденных детей. Учитывая данный факт, подтвержденный в ходе ряда исследований, отработаны практические рекомендации на этапе дородовой подготовки: проведение бактериологического скрининга среди беременных женщин с определением качественного и количественного состава не только влагалища, но и кишечника. Обязательному бактериологическому обследованию должны подлежать пациентки, имеющие хронические инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта (пиелонефрит, воспалительные заболевания придатков матки), болезни органов пищеварения (гастрит, холецистит и др.), сочетание хронической патологии и острых инфекционных заболеваний, а также получавшие местную или общую антибактериальную терапию во время настоящей беременности. При наличии изменения в видовом и численном составе микрофлоры коррекция биоценоза кишечника должна проводиться с помощью пробиотиков и продуктов функционального питания. По нашим данным, восстановление микробиоценоза толстой кишки является специфическим маркером нормализации биоценозов в остальных микробиотопах.
В последние годы внимание исследователей все чаще привлекают вопросы, связанные со значением микрофлоры матери в осуществлении естественной динамики развития иммунитета у новорожденного ребенка. Экспериментальных исследования стали основой предположения того, что в организме беременной женщины постоянно происходит спонтанная или индуцированная различными факторами гибель микроорганизмов, что сопровождается высвобождением соответствующих антигенов и их сорбцией. Трансплацентарное проникновение микробных антигенов ведет к их поступлению в вилочковую железу плода и образованию в ней предшественников Т-супрессорных клеток. В процессе внутриутробного развития антигенная доза становится все больше, накапливаются клетки-предшественники, которые вскоре после рождения мигрируют из тимуса в ассоциированную с пищеварительным трактом лимфоидную ткань. Здесь, взаимодействуя с антигенами первых попавших в организм новорожденного микроорганизмов, они дифференцируются в Т-супрессорные клетки, обеспечивающие толерантность к тем микроорганизмам, которые в максимальной степени индуцировали у плода формирование клеток-предшественников.
С помощью усовершенствованной техники кордоцентеза установлены новые данные, которые позволяют оценить возможности иммунной системы плода антенатального периода жизни в реагировании на антигенные раздражители и развитии иммунитета у детей. Получены достаточно отчетливые признаки поляризации иммунного ответа плодов по пути Th2 от женщин, страдающих атопией. Это коррелировало с высокой частотой и ранними сроками появления аллергической патологии в первые месяцы жизни у таких детей. В группе плодов, развивающихся у беременных, инфицированных цитомегаловирусом, выявлено явное реагирование Т-лимфоцитов по пути Th1.
Память иммунной системы на микробные агенты, попадающие в плод от матери через плаценту, сохраняется и во взрослом организме. Это положение требует внимания педиатров, его необходимо учитывать для предотвращения развития негативных иммунологических реакций к пищевым антигенам или формирования врожденной сниженной колонизационной резистентности у новорожденных (часто возникающей после антибиотикотерапии беременных женщин).
Таким образом, плацентацию и длительное эмбриональное развитие в утробе матери необходимо рассматривать как ценнейший эволюционно приобретенный механизм длительной адаптации плода и его иммунологического аппарата к микрофлоре матери и семьи, с которой он встретится после рождения, что объясняет целесообразность совместного пребывания матери и ребенка в одной палате родильного дома.
Заселение желудочно-кишечного тракта после рождения происходит в рострально-каудальном направлении. Формированию нормальной микрофлоры кишечника новорожденного ребенка способствует раннее (в течение получаса после рождения) прикладывание к груди. Есть данные о том, что молочнокислая флора накапливается в значительном количестве на поверхности сосков кормящей женщины и попадает в молоко. Доказано, что в грудном молоке родильниц в первые 7 суток после родов обнаруживаются бифидобактерии, лактобациллы, энтерококки и факультативные микроорганизмы.
Грудное вскармливание определяется - золотой стандарт питания детей. Считается, что бифидогенный эффект могут оказывать такие составляющие материнского молока, как бета-лактоза, галактоза, фукоза, n-ацетилглюкозамин, сиаловая кислота и лактоферрин. Олигосахариды, являющиеся также одним из важнейших компонентов грудного молока, считаются естественным бифидогенным фактором и обладают уникальной способностью влиять на характер кишечной микрофлоры новорожденных и детей грудного возраста. В верхних отделах желудочно-кишечного тракта олигосахариды не подвергаются расщеплению и доходят в неизмененном виде до толстой кишки, где подвергаются процессу ферментации бифидобактериями. Во время ферментации образуются молочная кислота и короткоцепочечные жирные кислоты, которые воздействуют на консистенцию кала и частоту актов дефекации. У детей, находящихся на грудном вскармливании, рН кала ниже по сравнению с детьми, получающим искусственные смеси. Считается, что именно благодаря высокой кислотности кала осуществляется подавление роста потенциально патогенных микроорганизмов.
Сроки первого прикладывания к груди и последующее грудное вскармливание во многом определяют скорость формирования общего биоценоза. Установлено, что в составе кишечной микрофлоры детей, находящихся на грудном вскармливании, преобладают бифидобактерии, которые ассоциированы с такими положительными эффектами для детского организма, как устойчивость к инфекционным заболеваниям и правильное развитие механизмов иммунного ответа. По данным финских ученых, которые проводили двойное слепое плацебоконтролируемое исследование среди 62 пар мать - младенец, пробиотики, применяемые во время беременности и кормления грудью, способны усилить иммунопротективный потенциал грудного вскармливания и защитить ребенка от атопического дерматита в течение первых двух лет жизни.
При анализе динамики становления кишечной микрофлоры у здоровых доношенных новорожденных - рано приложенных к груди, находящихся в родильном доме в отделении совместного пребывания с матерью, у которой имелись оптимальные показатели биоценоза толстой кишки, - было установлено, что начиная с рождения ребенка в фекалиях уже определяются в большом количестве полноценные Escherichia coli, количество которых постепенно уменьшается начиная с 4 суток жизни. В первые двое суток после рождения обнаруживаются бактерии родов Lactobacillus и Bifidobacterium, частота и количество которых увеличивается в динамике первой недели жизни. При более позднем прикладывании к груди формирование адекватного биоценоза кишечника затягивается до 2-3 недель.
Существенную роль в последние годы приобретает изучение колонизации новорожденных условно-патогенными микроорганизмами: стафилококками, грамотрицательной флорой, грибами. Доказано, что на протяжении первых 5-6 дней жизни ребенка происходят вытеснение штаммов микроорганизмов, полученных от матери в процессе родов, и интенсивная колонизация кишечника госпитальными штаммами условно-патогенных микроорганизмов, в частности Klebsiella pneumoniae. Источником такой колонизации в первую очередь является персонал родильных домов, особенно таких, в которых новорожденные большую часть времени оторваны от матери.
Принципиально важными в клиническом отношении являются проведенные исследования, которые показали, что становление микробиоценоза у детей групп риска, например недоношенных, зависит от гестационного возраста, особенностей течения неонатального периода и характеризуется различным соотношением микроорганизмов. Более интенсивное заселение кишечника E. coli и лактозонегативными энтеробактериями происходит у детей, рожденных до 31-й недели гестации. Микрофлора кишечника детей, родившихся на 32-36-й неделе гестации, представлена большим содержанием грибов рода Candida, микробов рода Proteus и небольшим количеством бифидофлоры. У недоношенных новорожденных при наличии сочетанной патологии (инфекционный процесс и поражение центральной нервной системы) регистрировались лактозонегативные энтеробактерии, E. coli со слабо выраженными ферментативными свойствами, Proteus, грибы рода Candida. Бифидофлора фактически отсутствовала либо выявлялась в чрезвычайно низких концентрациях. Бесспорно, подобная ситуация требует оптимизации профилактических и лечебных мероприятий, способствующих скорейшей адаптации маловесного ребенка в постнатальном периоде.
В группу риска по срыву адаптационных возможностей и развитию синдрома гиперколонизации толстой кишки в раннем неонатальном периоде выделяют новорожденных, родившихся от матерей с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, почек и гениталий, особенно с обострением процесса во время беременности. Установлено, что микроэкологические нарушения толстой кишки в раннем неонатальном периоде проявляются дефицитом бифидобактерий, высокой частотой обнаружения условно-патогенных бактерий и их преобладанием в общем биоценозе. Для направленного формирования микрофлоры кишечника у новорожденных детей группы риска с первых дней жизни рекомендуется применять комплексный иммуноглобулиновый препарат и парааминометилбензойную кислоту.
Тактика коррекции дисбактериозов
Исследования и публикации, имеющие непосредственное отношение к изучению микробной экологии желудочно-кишечного тракта, исчисляются сотнями, что является самым убедительным доказательством дискутабельности и злободневности проблемы дисбактериоза. Представляется совершенно оправданным и универсальным утверждение о том, что специфические особенности каждого биотопа - желудка, двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки определяют как качественный, так и количественный состав присутствующих в них микроорганизмов, находящихся в состоянии динамического равновесия с разнообразными факторами внешней среды и детского организма.
Экопатогенные факторы (к ним относятся лекарственные препараты, состав пищевого рациона, функциональные нарушения органов и систем, болезни, многочисленные стрессы и др.) реально способны инициировать ряд механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего понятию симбиоза. На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только желудочно-кишечного тракта, но и в других отделах открытых биологических систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполовой системы и др.) в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, не свойственных данному биотопу. В этих условиях тем более важны полученные доказательства того, что грамотрицательные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и антибиотиков широкого спектра действия. Утверждается точка зрения, согласно которой, при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического заболевания. С другой стороны, особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл в соответствующих экологических нишах. В результате вероятно значительное снижение естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлора и барьерный эффект, эпителий/слизь и иммунитет.
С этих позиций очень остро встает вопрос адекватной коррекции дисбиотических состояний различных биотопов, в первую очередь - толстой кишки.
Тактика коррекции дисбактериозов у детей
Первый наиболее важный этап - выявление острого или хронического заболевания, лежащего в основе нарушений кишечной микрофлоры. Проведение этиологического и патогенетического лечения с целью нормализации процессов пищеварения, всасывания и моторики пищеварительного тракта.
Второй этап - это лечебное питание, соответствующее основному заболеванию. Не следует сбрасывать со счетов индивидуальные пищевые пристрастия ребенка, так как они сами по себе могут вызывать те или иные расстройства двигательной функции кишечника. Диета должна быть полноценной по калорийности и содержанию основных физиологических ингредиентов. При этом большое значение приобретают определенные диетические рекомендации. Желательно использовать продукты, которые стимулируют развитие нормофлоры: изделия из ржи, кукурузы, гречихи, проса, капусту, морковь, кабачки, томаты, огурцы, свежие фрукты, неконсервированные соки, орехи, кисломолочные продукты.
Для направленного создания или восстановления нарушенного микробиоценоза в последнее время все шире применяют "функциональное питание". Это новая концепция, подразумевающая оптимизацию микробной экологии пищеварительного тракта с помощью включения в повседневный рацион продуктов естественного происхождения, содержащих живые бифидобактерии и лактобациллы, бифидогенные факторы, пищевые волокна, антиоксиданты и их комплексы и т.д., которые благоприятно воздействуют на функциональные возможности организма человека или помогают снизить риск развития заболевания.
В коррекции дисбактериозов кишечника в настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов - представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков (третий этап). Пробиотики - это живые организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса. В России наиболее популярными и изученными являются пробиотики, изготовленные на основе следующих видов микроорганизмов: Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. longum, Enterococcus faecalis, E. faecium, Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. helveticus, L. fermentum, L. lactis, L. rhamnosus, L. salivarius, L. plantarium, Lactococcus, Propionibacterium acnes, Saccharomyces boulardii, Streptococcus cremoris, S. lactis, S. salivarius subsp. thermophilus, Clostridium butiricum.
Пробиотики, поступающие в кишечник, изменяют не только состав, но и функцию его микрофлоры. Установлено, что многие из бактерий-пробиотиков осуществляют защиту организма двумя основными путями: образуя барьер, препятствующий прикреплению патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника, и путем модуляции защитных сил организма. Эти оба действия достигаются посредством прямого антагонизма бактерий или увеличением эффективности иммунного ответа. Стимулирование неспецифической иммунной системы оценивается на основании фагоцитарной активности естественных клеток-убийц и индукции различных цитокинов, а реакции специфической иммунной системы по содержанию иммуноглобулинов, концентрации В- и Т-лимфоцитов и некоторых цитокинов. Обе системы стимулируются разнообразными пробиотиками, например Lactobacillus casei. Результаты опубликованных исследований продемонстрировали факт стимуляции локального иммунитета, а именно повышение уровня IgA в копрофильтратах у детей в период приема смеси, содержащей Bifidobacterium lactis.
Другое хорошо подтвержденное действие пробиотиков - это улучшение переваривания лактозы у пациентов с нарушениями ее расщепления и всасывания. В ряде исследований было установлено, что введение живых лактозопродуцирующих бактерий, таких как Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus и др., улучшает переваривание и всасывание лактозы.
Пробиотики могут содержать как представителей только одного вида бактерий (монопробиотики), так и ассоциацию штаммов нескольких видов микроорганизмов (ассоциированные или поликомпонентные пробиотики). Широкое применение в клинической практике имеют и комбинированные пробиотики, например бифиформ, бифидумбактерин форте, бифилиз.
К бактерийным биологическим предъявляют определенные требования, которые сводятся к следующему: микроорганизмы должны проявлять положительный эффект воздействия на организм хозяина; при длительном использовании не оказывать побочных эффектов и сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного эффекта.
Несмотря на довольно широкое использование, бактериальные препараты на основе живых микроорганизмов не всегда оказываются высокоэффективными. Возможно, это связано с быстрой элиминацией вводимых в агрессивную среду штаммов из-за высокой толерантности иммунной системы к собственной микрофлоре. Высокая себестоимость также ограничивает их применение. Решение проблем коррекции дисбактериозов может заключаться в разработке и внедрении в клиническую практику принципиально новых препаратов, созданных на основе компонентов микробных клеток или их метаболитов, - пробиотиков метаболитного типа (хилак форте, гастрофарм, биофлор). Такие пробиотики реализуют свое положительное влияние на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина либо непосредственно вмешиваясь в метаболическую активность клеток соответствующих органов и тканей, либо опосредованно через регуляцию функционирования биопленок на слизистых макроорганизма.
Важно подчеркнуть, что интернистами должно обсуждаться дифференцированное применение пробиотиков, а врачебная тактика в каждом конкретном случае определяться характером микробного пейзажа, возрастным фактором, преморбидным фоном, характером вскармливания и пищевой переносимости и учетом специфичности лечения основного заболевания.
Селективная деконтаминация
Несмотря на достаточно широкий спектр фармакологических и биологических препаратов для коррекции дисбактериозов кишечника, использование их в терапевтической практике подчинено достаточно жесткой идеологии. На сегодняшний день утверждается точка зрения, согласно которой признается необходимость коррекции нарушенного микробиоценоза толстой кишки. Однако часть педиатров активно лоббирует антибиотикотерапию, рассматривая ее как основной компонент лечения дисбактериоза, их же оппоненты абсолютизируют пробиотики, используя их как монотерапию даже при высокой активности условно-патогенных микроорганизмов. По нашему убеждению, у детей с незначительными отклонениями биоценоза терапия может начинаться сразу с назначения пробиотиков. Если дисбактериоз является причиной упорной диареи, которая проявляется усилением процессов газообразования, диспептическими расстройствами и явными симптомами общей интоксикации, то лечение следует проводить поэтапно начиная с деконтаминации.
В настоящее время разработано и рекомендуется множество приемов селективной деконтаминации. Традиционным подходом является использование антибиотиков. Эксперименты последних лет убедительно продемонстрировали, что антибиотики оказывают свое специфическое действие не только на возбудителя в месте локализации инфекции, но и на нормальную микрофлору, которая в процессе своей жизнедеятельности высвобождает низкомолекулярные пептиды, необходимые для реализации адекватного иммунного ответа. Деконтаминация кишечника антибиотиками приводит к нарушению образования микробных пептидов и иммуносупрессии подобно тому, как это происходит при введении гидрокортизона.
В литературе описано достаточно большое количество наблюдений, свидетельствующих о способности различных антибиотиков даже при парентеральном введении и использовании их в терапевтических дозах вызывать существенные нарушения в микроэкологии ребенка. Установлено, что характерной особенностью воздействия цефалоспоринов на микробиоценозы толстой кишки является снижение в них содержания кишечных палочек, лактобацилл и бифидобактерий, с заметным увеличением клебсиелл, энтеробактеров, протеев, псевдомонад, энтерококков, стафилококков. Ампициллин вызывает при пероральном введении значительные дисбиотические нарушения: уменьшается число кишечных палочек, энтерококков, лактобацилл, бифидобактерий, клостридий, с другой стороны, увеличивается титр клебсиелл, энтеробактеров, цитробактеров, протеев, морганелл и грибов. Карбенициллин оказывает на микроэкологию кишечника схожее действие, однако оно менее выражено по отношению к лактобациллам, бактероидам и фузобактериям. Аминогликозидные антибиотики заметно снижают в кишечнике число аэробных грамотрицательных бактерий, включая кишечные палочки и клебсиеллы, и практически не оказывает воздействия на протей, псевдомонады, энтерококки, лактобациллы. Характерной особенностью этих химиопрепаратов является увеличение содержания в фекалиях грибов рода Candida. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) глубоко изменяют микрофлору толстой кишки: происходит резкое угнетение или даже элиминация грамотрицательных анаэробных бактерий, аэробных кокков, лактобацилл, стафилококков, стрептококков, бифидобактерий, эубактерий, при этом возрастает количество протеев, псевдомонад, цитробактеров, Candida, кишечных палочек и клостридий. Макролидные антибиотики при оральном введении снижают концентрацию аэробных и анаэробных бактерий, хотя и в незначительной степени, и одновременно увеличивают титры клебсиелл, энтеробактеров, протеев и псевдомонад. По нашему убеждению, подобные детальные исследования должны быть сдерживающим фактором при назначении антибактериальной терапии в качестве корригирующей микроэкологические нарушения.
На сегодня роказания для проведения микробной деконтаминации кишечника, предшествующей назначению пробиотиков: наличие избыточного бактериального роста в тонкой кишке, наличие воспалительных процессов в кишечнике, выявление условно-патогенной микрофлоры в посевах кишечного содержимого. В этих случаях можно использовать целенаправленное воздействие с помощью интетрикса, нитроксолина, 5-НОК, энтероседива и др. Лечение проводится короткими курсами (5-7 дней). Лучше использовать оксихинолиновые производные, не всасывающиеся в кишечнике антисептики широкого спектра действия, не затрагивающие бифидобактерии и лактобациллы. При обнаружении анаэробной микрофлоры (клостридий) показано лечение препаратами метронидазола (тинидазола). Нитрофурановые препараты (эрцефурил и др.) и производные налидиксовой кислоты (неграм, невиграмон) активны в отношении протея, энтеропатогенных эшерихий, клебсиелл.
Антибактериальную терапию дисбактериозов следует проводить еще в одном случае, когда имеется низкая чувствительность условно-патогенных микробов к бактериофагам. Когда же гарантирована деконтаминация с помощью фагов, мы придерживаемся точки зрения исследователей, считающих поэтапное проведение терапии с использованием на первом этапе (1-1,5 недели) бактериофагов целенаправленного действия одним из лучших методов восстановления нормальной микрофлоры толстой кишки.
Последние необходимо назначать после проверки фаголизабельности выделенных культур. Есть данные о том, что чувствительность к пиобактериофагу штаммов гемолизирующей кишечной палочки составляет всего 64%, клебсиелл - 71,4%, протея - 37%, золотистого стафилококка - 82,4%. Золотистый стафилококк обладает высокой чувствительностью (89%) к стафилококковому бактериофагу. Определена невысокая фагочувствительность (38-47%) к клебсиеллезным бактериофагам.
Бактериофаги не токсичны, не вызывают побочных реакций, не подавляют нормальную микрофлору. Нормализация микрофлоры и отсутствие угнетающего действия на иммунобиологическую реактивность организма приводят к опосредованному стимулирующему влиянию бактериофагов на гуморальное и клеточное звено иммунитета.
Обладая максимально щадящим действием на организм, бактериофаги целенаправленного действия могут включаться в комплекс лечебных мероприятий по выхаживанию доношенных и недоношенных новорожденных с различной клинической картиной дисбактериоза кишечника. Практически все фаги являются либо поливалентными (активными по отношению к различным видам и сероварам одного возбудителя), либо комбинированными (с содержанием фагов к нескольким возбудителям), что обеспечивает получение лечебного эффекта при наличии микробных ассоциаций.
На сегодняшний день доподлинно известно, что толстая кишка является естественным резервуаром грамотрицательной анаэробной флоры, которая служит основным источником их эндотоксина (липополисахарид - компонент наружной клеточной мембраны грамотрицательных бактерий). В норме, учитывая барьерную функцию кишечника, в кровоток проникает относительно небольшое количество эндотоксина, которое в системе воротной вены связывается с клетками Купфера, макрофагами, эритроцитами, липопротеидами, другими белками плазмы крови с последующей детоксикацией в гепатоцитах.
В условиях кишечного дисбактериоза, когда, как правило, повышается интестинальная проницаемость, а бактериальная транслокация возрастает в несколько раз с параллельным изменением ее состава, толстая кишка, безусловно, ответственна за увеличение риска развития синдрома эндогенной интоксикации. В этой связи можно определиться в хронобиологической последовательности формирования эндотоксикоза: из источника токсемии (толстая кишка) эндогенные патологические субстанции через кровь попадают в органы фиксации и биотрансформации (печень, иммунная система, легкие), органы выведения (печень, почки, желудочно-кишечный тракт, легкие, кожа), а также органы и ткани депонирования (жировая ткань, нервная система, костная ткань, органы эндокринной системы, лимфоидная ткань). Механизм повышения концентрации токсических веществ в организме связан с формированием синдрома полиорганной недостаточности, при котором системы детоксикации и регуляции гомеостаза в свою очередь подвергаются токсическому повреждению. С другой стороны, развившийся эндотоксикоз становится основным механизмом, поддерживающим метаболические нарушения, что способствует образованию порочного круга, опасного для здоровья ребенка.
В настоящее время в педиатрической практике успешно применяется новый перспективный активный метод терапии - энтеросорбция, с помощью которого происходит извлечение, фиксация и выведение из желудочно-кишечного тракта бактериальных токсинов, продуктов естественного обмена в высоких концентрациях, активированных ферментов, желчных кислот, медиаторов воспаления, биологически активных веществ, перекисных продуктов, агрессивных компонентов комплемента, условно-патогенных микроорганизмов и вирусов. Многочисленные исследования сорбционных материалов (смекта, полифепан, энсорал, альгинатол, энтеросгель и др.) позволяют считать их использование патогенетически обоснованным и очень важным, особенно в условиях роста уровней резистентности микробов к антибактериальным средствам, в том числе и специфическим бактериофагам.
Под энтеросорбцией понимается введение в полость кишечной трубки различных веществ как естественного, так и искусственного происхождения, обладающих адсорбционной активностью, с целью направленной трансформации структурных компонентов внутренней среды организма, ведущей к определенным функциональным преобразованиям, и в конечном итоге - к восстановлению общей реактивности организма. К прямому эффекту относится активный "сбор" токсических продуктов в кишечнике при движении в его просвете частиц энтеросорбента. Так как данный процесс носит циклический характер, то есть токсические продукты, прежде чем покидают организм, многократно всасываются и вновь экскретируются кишечной системой, идея использования энтеросорбента заключается в прерывании этого порочного круга, фиксировании ауто- и экзотоксинов на поверхности сорбента с последующим их удалением с каловыми массами. Сорбция микробных клеток и их токсинов начинается с того отдела желудочно-кишечного тракта, в котором существует бактериальная транслокация. Связывание газов при гнилостном брожении дает возможность устранить метеоризм и улучшить кровоснабжение кишечника, так как раздутие газом петель кишечника приводит к блоку микроциркуляции и ингибированию обменных процессов. Продвигаясь по пищеварительному тракту, сорбенты за счет раздражения рецепторных зон способны усиливать моторику кишечника и эвакуацию химуса.
Вторая особенность поведения энтеросорбента в полости кишечной трубки заключается в том, что при его контакте с живой биологической тканью возникает принципиально новая биоминеральная среда со своей характерной цитоархитектоникой, причем клетки лимфоидного ряда группируются вокруг гранул сорбента в ассоциации, напоминающие солитарные лимфатические фолликулы или фрагменты пейеровых бляшек и принимают на себя их дренажно-детоксикационную и иммунную функции. В массообмене с сорбентом участвуют слюна, желудочный сок, желчь, панкреатический сок, сок тощей и подвздошной кишок. Метод энтеросорбции прост, доступен, эффективен, безопасен, хорошо переносится больными, отсутствуют осложнения и противопоказания, его возможно применять в стационаре и амбулаторно.
К настоящему времени имеется большое количество данных о том, что дисбиотические нарушения сопровождаются значительными изменениями в иммунной системе ребенка. Нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета снижают резистентность организма, способствуют развитию инфекционных, аллергических и аутоиммунных осложнений, что ведет к формированию патологических замкнутых кругов, разорвать которые самостоятельно организм не в состоянии. При анализе распространенности иммунопатологических синдромов у детей с дисбиотическими нарушениями было установлено, что в структуре названных синдромов ведущее место занимает инфекционный синдром (57,1%), аллергический имеет место почти у половины детей (47,8%). В 37% случаев наблюдается сочетание инфекционного и аллергических синдромов. В этих условиях проведение иммунотропной терапии (лизоцим, нуклеинат натрия, комплексный иммуноглобулиновый препарат, ликопид и др.) должно способствовать повышению иммунореактивности организма.
Наталья УРСОВА,
доктор медицинских наук.
Московский областной научно-исследовательский
клинический институт им. М.Ф.Владимировского