ТРУДНОСТИ И ОШИБКИ ПРИ ОЦЕНКЕ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА

Нередко врач сталкивается с проблемой, когда результаты гормональных исследований щитовидной железы у больного не соответствуют клинической картине. Безусловно, самое простое в таких случаях – обвинять лабораторию в ошибочности результата (ошибки возможны в работе любого, даже самого опытного специалиста). Однако прежде всего необходимо исключить другие причины, приводящие к искажению лабораторных показателей, а именно нарушение периферического метаболизма тиреоидных гормонов: синдром эутиреоидной слабости; влияние лекарственных препаратов, которые принимал недавно или принимает больной; контакт с экологическими загрязнителями; профессиональные химические вредности; резистентность к тиреоидным гормонам.

Тиреоидный статус прежде всего зависит от секреции Т3, Т4. Подсчитано, что в норме в сутки щитовидная железа секретирует около 110 нмоль тироксина (Т4) и около 10 нмоль трийодтиронина (Т3). Т4 обладает в 10 раз меньшим сродством к ядерным рецепторам, чем Т3, и чтобы превратиться в биологически активный Т3, нуждается в дейодировании (поэтому теперь Т4 считают прогормоном).

Тиреоидный статус зависит от процесса дейодирования. Дейодирование Т4 происходит с помощью йодтиронин-селено-дейодиназной системы, которая состоит из ферментов 3-х типов:

• тип 1 функционирует в печени и почках, отвечает за превращение Т4 в Т3, а также участвует в инактивации тиреоидных гормонов, переводя Т4 в реверсивный Т3 (rТ3), Т3 и rТ3 в неактивный Т2;

• тип 2 содержится в мозге и скелетной мускулатуре, где переводит Т4 в Т3;

• тип 3 - главный инактивирующий фермент – находится в печени, ЦНС, коже. Не случайно инсоляция нередко проявляет тиреоидные заболевания!), превращает Т4 в rТ3, Т3 в Т2, rТ3 в rТ2.

Около 30-40% внетиреоидной продукции Т3 образуется с помощью дейодиназы 1-го типа, 60-70% - за счет дейодиназы 2-го типа. Особенно активный процесс дейодирования происходит в гипоталамусе и гипофизе. Важно подчеркнуть, что дейодиназы являются йодсодержащими и селенсодержащими ферментами: при дефиците йода или селена возникает дефицит этих ферментов и страдает метаболизм Т4, а помимо йоддефицитного зоба, теперь известен селендефицитный зоб. Дефицит этих ферментов может развиться при патологии печени или почек. Однако тиреоидный статус зависит не только от количества, но и от активности ферментов: подавляют их активность свободные жирные кислоты (СЖК), фактор некроза опухолей (FNOα), многие медикаменты (глюкокортикоиды, амиодарон, бета-адреноблокаторы, рентгенконтрастные вещества и т.д.). Активность дейодиназы в разных тканях может отличаться, в связи с чем концентрации Т3 в разных тканях различны.

Тиреоидный статус зависит от связи Т3, Т4 с белками плазмы: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), тироксинсвязывающим преальбумином, альбумином. В плазме 99% тиреоидных гормонов связаны с белком. Связанные с белками Т3, Т4 не обладают биологической активностью. В норме содержание свободных Т3 и Т4 в организме поддерживается на постоянном уровне. Уровень ТСГ и других белков, связывающих Т3, Т4, зависит от многих факторов: питания человека, состояния печени, интеркуррентных заболеваний, приема лекарств, наличия беременности и т.д.

Тиреоидный статус зависит от распределения тиреоидных рецепторов в клетках и ядрах разных органов, от доставки Т3 к ядерным рецепторам. Существует несколько изоформ тиреоидных рецепторов. Так, изоформа ТRа локализуется в сердце и сосудах, а изоформа ТRb – в печени.

Тиреоидный статус зависит от функции печени. Ей принадлежит центральная роль в дейодировании тиреоидных гормонов с образованием их более активных и инактивированных форм. Печень способна захватывать как свободный Т4, так и связанный с белком. Она осуществляет синтез плазматических белков, которые связывают липофильные тиреоидные гормоны, в том числе тироксинсвязывающего глобулина, тироксинсвязывающего преальбумина, альбумина. При заболеваниях печени неизбежно возникают отклонения в метаболизме тиреоидных гормонов.

Тиреоидный статус зависит от лекарственных препаратов, которыми больной лечился недавно или получает сейчас.

Тиреоидный статус зависит от возраста человека. С возрастом концентрация Т4 в сыворотке крови не снижается, хотя снижается его секреция щитовидной железой. Параллельно снижению секреции Т4 замедляется его метаболизм и клиренс, происходит замедление периферической конверсии Т4 в Т3. Концентрация ТТГ с возрастом не меняется.

Таким образом, показатели уровня в крови ТТГ, Т3, Т4 общих, Т3, Т4 свободных зависят не только от их секреции, но и от всех перечисленных факторов.

Синдром эутиреоидной слабости (euthyroid sick syndrome) – это изменение уровня тиреоидных гормонов в крови у лиц без заболеваний щитовидной железы; при большинстве хронических заболеваний отмечается нарушение периферического метаболизма и транспорта тиреоидных гормонов. Используют и другие обозначения этого синдрома: «синдром нетиреоидных заболеваний» (nonthyroidal illness syndrome); «эутиреоидный патологический синдром». По уровню тиреоидных гормонов в сыворотке крови выделяют несколько вариантов этого синдрома: низкий уровень Т3; низкий уровень Т3, Т4; высокий уровень Т4; другие нарушения.

Снижение концентрации общего Т3 в сыворотке крови является наиболее распространенным вариантом синдрома эутиреоидной слабости. Первоначально это обнаружили у больных ожирением и стали именовать T3-low-syndrome. Затем снижение уровня Т3 выявили у лиц старческого возраста и расценили это как механизм адаптации. Позднее при сердечной недостаточности также установили низкий уровень Т3 в крови. Происхождение этого синдрома объясняют снижением активности печеночной дейодиназы, а также уменьшением поступления Т4 в клетки. Поскольку при ожирении всегда имеется избыток насыщенных жирных кислот, а при тяжелой соматической патологии – избыток фактора некроза опухоли (ФНOα), именно этим во многих случаях можно объяснить торможение активности дейодиназы. Теперь известно, что 70% госпитализированных больных с нетиреоидными заболеваниями имеют сниженную концентрацию Т3 в сыворотке крови, причем свободный Т3 снижается в меньшей степени, чем общий Т3, при этом уровень Т4 и ТТГ, реакция ТТГ на тиролиберин (ТРГ) остаются в норме, хотя за последнее время в литературе появились сообщения о возможном незначительном повышении уровня ТТГ в крови, так что возникает необходимость в лабораторной дифференциальной диагностике с первичным гипотиреозом. Однако это не вызывает больших затруднений. Гормональная диагностика T3-low-синдрома и певичного гипотиреоза представлена в таблице 1.

Таблица 1.Гормональная диагностика T3-low-синдрома и первичного гипотиреоза

Возможны стертые клинические признаки гипотиреоза при T3-low-синдроме, но тем не менее считают, что обнаружение у пациента изолированного снижения уровня Т3 не может служить основанием для постановки диагноза гипотиреоза. Вопросы лечения этой патологии остаются дискутабельными до настоящего времени.

Синдром эутиреоидной слабости с низким уровнем Т3, Т4. Этот вариант встречается у больных с тяжелой патологией, особенно часто у пациентов реанимационных отделений; это состояние может развиться остро. Низкий уровень Т4 – неблагоприятный прогностический признак, свидетельствующий об угрозе летального исхода. Развитие этого варианта синдрома эутиреоидной слабости объясняют нарушением связывания гормонов щитовидной железы белками плазмы. В крови появляются ингибиторы связывания Т3, Т4. Очевидно, такими ингибиторами являются цитокины, в частности ФНOα и интерлейкин-2. Также в развитии этого варианта играет роль полипрагмазия: больным назначаются нередко глюкокортикоиды, бета-адреноблокаторы, гепарин, фуросемид, дофаминомиметики и другие препараты, нарушающие метаболизм тиреоидных гормонов. Уровень ТТГ может быть нормальным или (чаще) сниженным; реакция ТТГ на ТРГ также может уменьшаться. Одновременное снижение уровня ТТГ, Т3, Т4 вызывает необходимость в дифференциальной диагностике с вторичным гипотиреозом. Однако при вторичном гипотиреозе уровень в крови rТ3 также падает, в отличие от синдрома эутиреоидной слабости, при котором содержание rТ3 возрастает благодаря замедлению его метаболизма. Не совсем ясен феномен неадекватно низкой секреции ТТГ при сниженном уровне Т3, Т4 у таких больных. В случае успешного лечения основного заболевания, послужившего причиной развития синдрома низкого Т3, Т4, спонтанно нормализуются показатели ТТГ и тиреоидных гормонов.

Высокий уровень Т4 при синдроме эутиреоидной слабости развивается главным образом при заболеваниях печени, когда больным вводятся большие дозы йода, например, рентгенконтрастные вещества или амиодарон. Они угнетают захват печенью Т4, тем самым его конверсия в печени в Т3 замедляется, и в сыворотке крови уровень общего и свободного Т4 становится выше нормы. Уровень ТТГ остается в норме, но в ряде случаев снижается, и тогда приходится проводить дифференциальную диагностику с тиреотоксикозом.

Аномалии ТТГ как вариант синдрома эутиреоидной слабости. Наиболее часто этот вариант встречается у больных сахарным диабетом из-за необратимого гликирования ТТГ, что приводит к снижению его активности. Уменьшается продукция Т3, Т4, могут проявиться клинические признаки гипотиреоза. Для распознавания этого синдрома важную роль играют анамнестические данные (диабет). Также надо учитывать высокий уровень гликированного гемоглобина.

Лекарственные препараты и показатели тиреоидного статуса. Врачи должны учитывать возможные изменения тиреоидного статуса под влиянием медикаментов и отличать преходящие изменения гормонального статуса, вызванные медикаментами, от истинных нарушений тиреоидной функции. Механизмы действия лекарств на тиреоидную систему разнообразные (см. табл. 2).

Таблица 2

Многие лекарственные препараты имеют несколько механизмов действия на тиреоидную систему. Примером могут служить глюкокортикоиды, которые подавляют секрецию ТТГ, тормозят высвобождение тиреоидных гормонов. Возможно одновременное и стимулирующее, и подавляющее действие. Так, йодсодержащие препараты (амиодарон, рентгенконтрастные вещества, йодистые препараты местного действия) стимулируют синтез тиреоидных гормонов и подавляют их высвобождение. Не случайно длительное лечение амиодароном у одних пациентов может вызывать гипотиреоз, у других – тиреотоксикоз.

Изменения тиреоидного статуса зависят от исходного состояния у больного системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Убедительным клиническим примером может служить больная К-ва, 42 лет, у которой через 6 мес. после перенесенной тиреорезекции по поводу токсического зоба в течение года регистрировалось стойкое повышение уровня ТТГ (от 13,3 до 56,2 мМЕ/мл) при одновременном повышении содержания свободного и общего Т4 и стойко нормальном уровне общего и свободного Т3. Самочувствие больной было удовлетворительным; клинически отмечались признаки гипотиреоза (сухость кожи, гиперкератоз локтей, сонливость, заторможенность, наклонность к запорам, зябкость). Больной провели обследование для исключения тиреотропиномы: диагноз не подтвердился. Оказалось, что больная уже 1,5 года принимает анаприлин по поводу гипертонической болезни. У нее диагностировали декомпенсированный первичный посттиреорезекционный гипотиреоз и лекарственную реакцию на анаприлин (замедление конверсии Т4 в Т3). Показатели тиреоидного статуса нормализовались после отмены бета-адреноблокаторов, замены их другими антигипертензивными препаратами и заместительной терапии левотироксином в адекватных дозах.

Препараты из одной фармакологической группы могут в разной степени нарушать тиреоидный статус. Так, пропранолол в терапевтических дозах или при длительном курсе лечения тормозит конверсию Т4 в Т3, вызывая выраженное снижение уровня Т3 в крови и повышение Т4. Селективные бетаадреноблокаторы (атенолол, метопролол) не вызывают такого эффекта.

Несоответствие гормональных результатов клинической картине заболевания при лечении тиреоидными гормонами.С подобной ситуацией знаком каждый эндокринолог, особенно часто при субклиническом или транзиторном гипотиреозе. Это может быть обусловлено прежде всего интеркуррентными заболеваниями и/или их лечением. Увеличение дозы левотироксина (даже если больной получает его в максимальной дозе) потребуется при:

• синдроме мальабсорбции, усилении перистальтики кишечника, белкового дефицита: например, при обострении хронического панкреатита, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона и т.д.;

• усилении клиренса тироксина при лечении противоэпилептическими препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибиотиком рифампицином и т.д.;

• нарушении кишечной абсорбции (применение пищевых волокон, альмагеля, сульфата железа, холестирамина, колестида);

• увеличении уровня тироксинсвязывающего глобулина: беременность; гормональные контрацептивы; эстрогенсодержащие препараты;

• использовании лекарств с антитиреоидным действием, например, лечение бета-адреноблокаторами ИБС или гипертонической болезни у больного с гипотиреозом.

При послеродовом или подостром тиреоидите возможна смена фаз функционального состояния щитовидной железы: деструктивный тиреотоксикоз может быстро смениться симптомами гипотиреоза, но динамика уровня ТТГ «не успевает» за изменением клинических фаз.

Влияние экологических загрязнителей и профессиональных химических вредностей на тиреоидный статус и результаты гормонального обследования. Действие различных химических агентов многообразно: они могут вызывать первичный (синтетические моющие средства, бромиды, уран и др.) или вторичный (свинец, ртуть, другие соли тяжелых металлов) гипотиреоз, разные варианты синдрома эутиреоидной слабости. Они способны подавлять ферменты, участвующие в синтезе или превращении тиреоидных гормонов (фосфор, нитраты, фтор, ванадий, окись углерода, тиомочевина, цианиды и т.д.), блокировать SН-группы и снижать активность перехода Т4 в Т3 (пестициды, фтор), ухудшать функции печени, почек и затруднять выведение из организма тиреоидных гормонов (сероуглерод, фосфор, соли тяжелых металлов). Поэтому результаты гормональных исследований щитовидной железы у больного могут не соответствовать клинической картине.

Резистентность к тиреоидным гормонам. Противоречивые результаты гормонального исследования возможны из-за резистентности к тиреоидным гормонам: несмотря на повышенный уровень свободного Т4, а иногда и Т3, уровень ТТГ у больных также повышен, при этом могут выявляться клинические симптомы гипотиреоза. В основе патогенеза лежит снижение чувствительности тканей к тиреоидным гормонам, обусловленное генетическими нарушениями – мутацией гена рецептора тиреоидных гормонов. Резистентность может быть генерализованной и частичной. Считалось, что это заболевание встречается редко. Однако вместе с ростом генетической патологии в целом прогнозируют увеличение распространенности и резистентности к тиреоидным гормонам.

Врачебная тактика при несоответствии результатов гормонального обследования клинической картине заболевания. Прежде всего необходимо перепроверить результат (в той же или другой лаборатории). Если показатели тиреоидного статуса противоречат клинике, то следует исключать влияние медикаментов (редко, когда зоб является единственной патологией; как правило, он сочетается с другими заболеваниями).

Необходимо выяснить у больной, какие лекарственные препараты она применяла для лечения интеркуррентных заболеваний и какими лечится в настоящее время, обязательно уточнить, не применялись ли биологически активные добавки, оценить состояние печени больной, проверить наличие синдрома эутиреоидной слабости, проанализировать вероятность других причин несоответствия.

Безусловно, лечение тиреоидными гормонами, коррекция их доз, назначение тиреостатиков должно основываться не только на лабораторных гормональных данных, но прежде всего на клинической картине заболевания. В случаях их несоответствия у врача должна быть четкая концепция, чем оно несоответствие обусловлено.

Ирина ТЕРЕЩЕНКО, профессор.

Пермская государственная медицинская академия.