Ориентир - на снижение рецидивов
Не зря конгресс "Человек и лекарство" называют событием года в медицине: минуло много времени, а мы снова возвращаемся к чрезвычайно насыщенной научной программе тех нескольких апрельских дней. В рамках форума прошел симпозиум "Пурпура Шенлейна - Геноха у взрослых и детей", о котором "МГ" сегодня подробно рассказывает.
Ретроспектива наблюдений
Первым доклад, ставший одним из центральных на симпозиуме, сделал руководитель клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева академик РАМН Николай Мухин. Он рассказал о старом и новом в проблеме заболевания, большую часть сообщения посвятив истории изучения и лечения болезни Шенлейна - Геноха.
- Более 200 лет прошло с момента описания пурпуры - кожных проявлений болезни, - начал докладчик, - которая потом получила названия "пурпура Шенлейна - Геноха", "болезнь Шенлейна - Геноха", "васкулит", поражающей мелкие сосуды: капилляры, вены и артериолы с отложением в их стенках иммунных депозитов, состоящих преимущественно из иммуноглобулинов класса IgA, типичного поражения кожи, кишечника, почечных клубочков, а также развития артралгий или артритов.
Сначала были описаны поражение кожи, различные варианты кожных проявлений, которые мы видим и сегодня как при первичном процессе, так и чаще (особенно у взрослых) как вторичные признаки какого-то другого заболевания. У таких пациентов ревматические жалобы возникают одновременно с основными симптомами заболевания - болью в суставах, характерными высыпаниями светло-красного цвета на коже, проделывающими описанную в 1837 г. терапевтом из Цюриха Иоганном Лукасом Шенлейном динамику изменения цвета, шелушения и т.д. Любопытен тот факт, что он обращал внимание на особую роль охлаждения тела в генезе заболевания. Оценивая эти наблюдения Шенлейна с современных позиций, мы вправе предположить, что по крайней мере часть тех исторических наблюдений могла в действительности касаться криоглобулинемического васкулита - заболевания, родственного пурпуре Шенлейна - Геноха, но далеко не тождественного ей.
В 1868-1887 гг. берлинский врач Эдуард Генрих Генох более определенно сказал о висцеральных поражениях и описал, в том числе, поражение желудочно-кишечного тракта. Он наблюдал диарею без примеси крови, обильную пурпуру, очень сильные колики. Здесь был сделан акцент на абдоминальном синдроме с некрозом стенки кишечника на большом протяжении, вызванный васкулитом кишечника.
По данным нашей клиники, абдоминальный синдром при пурпуре Шенлейна - Геноха, который мы наблюдали у 58 больных, остается весьма серьезным проявлением болезни. И в наши дни развиваются тяжелые осложнения - кишечная непроходимость, флегмонозный аппендицит, вызванный васкулитом, мелена и рвота с примесью крови, асептический перитонит, обусловленный васкулитом капилляров брюшины, и другие. Тем не менее современная терапия, в первую очередь назначение глюкокортикоидов, позволяет успешно лечить большинство названных осложнений, благодаря чему смертность от абдоминальных поражений среди пациентов с пурпурой Шенлейна - Геноха в настоящее время снизилась до нуля, и прогноз у таких больных в большинстве случаев оценивается как благоприятный.
Наибольшие проблемы с лечением пурпуры Шенлейна - Геноха в наши дни связаны с поражением почек. Очень большой вклад в изучение проблемы пурпуры Шенлейна - Геноха внес канадский терапевт сэр Уильям Ослер, работавший в конце XIX - начале ХХ века в Балтиморе и Оксфорде, который указал, что из группы висцеральных поражений наиболее серьезными являются поражения почек. Он описал три варианта поражения почек при этом заболевании: первый - острое, бурное развитие быстро прогрессирующего нефрита со всеми его признаками и нередко с летальным исходом в ближайшее время, второй - острое начало с постепенным снижением активности и полной ремиссией и третий вариант (по-видимому, наиболее частый) - хронический рецидивирующий гломерулонефрит, способный обусловить развитие терминальной почечной недостаточности в отдаленном периоде.
Все названные Ослером варианты поражения почек при пурпуре Шенлейна - Геноха наблюдаются и сегодня. Из известных морфологических вариантов поражения почек наиболее серьезным в прогностическом плане является так называемый экстракапиллярный гломерулонефрит, или гломерулонефрит с полулуниями. В основе высокого риска развития тяжелого течения висцеральных поражений - генетические маркеры (HLA B35 и другие). Они делают возможным предсказание повышенного риска вовлечения того или иного органа, системы организма.
Американские исследователи Ч. Дженнетт и Р. Фальк (1998) пишут, что, хотя термин "пурпура Шенлейна - Геноха" первоначально был предложен для обозначения синдрома, типичного для многих васкулитов с вовлечением мелких сосудов, а именно сочетания пурпуры с абдоминалгиями и нефритом, в настоящее время использование этого термина должно быть ограничено лишь одной особой клинико-морфологической формой, вызываемой отложением в стенке сосудов иммунных комплексов, содержащих преимущественно иммуноглобулин А (IgA).
В то же время сегодня отношение к роли иммуноглобулина А не однозначно. Существует и прямо противоположная позиция: иммуноглобулин А - неспецифический маркер или даже фактор саногенеза пурпуры Шенлейна - Геноха. Документирована возможность развития заболевания при полном селективном дефиците иммуноглобулина А.
Докладчик сказал, что еще в середине прошлого века заболевание нередко считалось гематологическим, что монография Валентины Насоновой "Геморрагический васкулит" по-прежнему имеет большое значение для всех, кто интересуется этой проблемой, и показал эффективность ряда препаратов, в том числе цитостатиков, в лечении заболевания.
Эффективность современных методов
С докладом "Проблема рецидивирующих форм болезни Шенлейна - Геноха у детей" выступила профессор Галина Лыскина, представлявшая кафедру и клинику детских болезней ММА им. И.М.Сеченова. В этой клинике в 1961 г. была издана монография "Капилляротоксикоз у детей" доцента Зои Данилиной. Тогда был обобщен первый опыт, касающийся 110 пациентов, лечившихся с 1949 г.
- В настоящее время мы располагаем анализом заболевания у 130 детей, - сказала Г.Лыскина. - В соответствии с тем, как понимались этиологические, патогенетические механизмы развития заболевания, менялись названия. "Ревматическая пурпура", "пурпура с болями в животе", "purpura abdominalis", "пурпура молниеносная", "анафилактическая пурпура", "геморрагический капилляротоксикоз", академик Александр Мясников предлагал термин "инфекционно-токсическая пурпура", а Валентина Насонова - признанное в России название "геморрагический васкулит".
Это системное заболевание из группы системных васкулитов, при котором поражается преимущественно микроциркуляторное русло, с кожным, суставным, абдоминальным, почечным синдромом. Последний встречался у нас в 58% случаев.
Почечный синдром присоединяется в разные временные периоды болезни Шенлейна - Геноха, наиболее часто в первый и второй месяцы заболевания. Имеет два клинических проявления: транзиторный мочевой синдром (в виде эритроцитурии или эритроцитурии с небольшой протеинурией с волнообразным течением вместе с другими проявлениями заболевания) и более серьезное - нефрит (в виде нефротической гематурии или быстро прогрессирующего гломерулонефрита).
Формы болезни Шенлейна - Геноха: простая (с кожными и кожно-суставными проявлениями), смешанная без поражения почек и смешанная с поражением почек. Течение подразделяется на острое (все симптомы проявляются в течение 2 месяцев) и рецидивирующее (в течение 6 месяцев и более). В нашей группе больше было детей с рецидивирующим течением (92 из 130). До трех рецидивов наблюдалось у трети этих больных, до пяти - у 22 детей, у 14 было непрерывно рецидивирующее течение и после нескольких рецидивов у 24 пациентов сохранялись симптомы только гломерулонефрита.
Очень интересная работа была проведена в Якутии: там наблюдали в последнее время 140 больных и достоверно показали, что антикоагулянты высокоэффективны в первую неделю дебюта. В этой группе выздоровление было в 95% случаев.
Весьма важно для лечения болезни Шенлейна - Геноха найти агент, который поддерживает воспаление. Но если лечение начинается, когда уже имеется рецидивирование заболевания, да еще с поражением почек, то, вне зависимости от методов применяемой терапии, рецидивирование продолжается. В этой группе наших больных терапия была применена намного агрессивнее (больше было плазмафереза, назначения стероидов, цитостатиков и т.д.). Рецидивы продолжались в течение 5-7 лет, что расценивалось нами как хроническое течение болезни Шенлейна - Геноха. Такие дети составляют около 5% всех больных, что подтверждают и исследования других клиник, у них отмечается непрерывный рецидив только с кожно-геморрагическим синдромом, отличительной особенностью которого является высокая гуморальная активность (увеличение СОЭ, высочайшая иммуноглобулинемия - при хорошем самочувствии и отсутствии висцеральных изменений).
Сейчас нам известно, что синдром геморрагического васкулита может сопровождать системные заболевания соединительной ткани, болезни печени, хронические воспалительные, инфекционные, онкологические, гематологические заболевания.
Мы обобщили данные у пациентов с системной красной волчанкой, и один из вариантов, встречающийся в 6% случаев, - это вариант с синдромом геморрагического васкулита. При этом заболевание начинается остро, с высокой лихорадкой, гематурией, артериальной гипертензией и дальнейшим развитием нефротического синдрома. При обследовании всегда выявляются иммунологические маркеры. Правда, для данной формы системной красной волчанки не характерны гематологический синдром, поражение нервной системы.
Мы сравнили результаты лечения нашей группы больных с контингентом 40-50-х годов. Современные методы терапии, безусловно, дают эффект: больше стало пациентов с единственной "волной", меньше с рецидивирующим течением, больше процент выздоровления, в 1,5 раза меньше с хроническим течением, из числа больных с почечным синдромом формирование Шенлейна - Геноха-нефрита также отмечается реже.
Пути снижения частоты рецидивов заболевания: назначение с первых дней дебюта антикоагулянтов и антиагрегантов, при смешанных формах - в сочетании с глюкокортикоидами, санацией очагов инфекции. Сложной, до конца не ясной остается лечебная тактика при загадочных, упорно рецидивирующих формах пурпуры, сочетающихся с высокой гуморальной и иммунологической активностью. Возможно, это синдром нового, нами пока не расшифрованного заболевания, возможно, синдром каких-то внутрисосудистых дефектов коагуляционных механизмов.
Внимание на неспецифические факторыДоцент Олег Кривошеев (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева) представил доклад "Возрастные особенности клинического течения пурпуры Шенлейна - Геноха у взрослых". Он сказал следующее:
- Со времен Шенлейна, бывшего терапевтом, и Геноха, бывшего педиатром, дискутируется вопрос, является ли болезнь прерогативой детских врачей или это нозологическая форма поражающая и детей, и взрослых. До настоящего времени по этому поводу существуют разные мнения. В частности, в начале 90-х годов прошлого века в США предложены клинические классификационные критерии, в числе которых было начало заболевания в возрасте не старше 20 лет. Хотя авторы говорили, что речь идет лишь о классификации, в реальной жизни названные критерии используются как диагностические. И они ограничивают возраст больных, которым может быть поставлен диагноз "болезнь Шенлейна - Геноха".
Впоследствии, после согласительной комиссии в Чэпел Хилле (США, Северная Каролина) в 1992 г., в качестве основного диагностического критерия был выбран морфологический признак (фиксация иммуноглобулина А в пораженных тканях). Согласно этому болезнь Шенлейна - Геноха может быть установлена в любом возрасте, в том числе весьма преклонном. В последнее десятилетие появилось более 10 опубликованных в литературе серий наблюдений заболевания у взрослых людей и пациентов пожилого возраста.
В нашей клинике мы возобновили исследования, касающиеся пурпуры Шенлейна - Геноха, с 1993 г. и попытались дифференцированно оценить клиническую картину у взрослых больных, относящихся к разным возрастным группам. Анализ особенностей возраста показывает, что речь идет главным образом о проблеме молодых людей. Более чем у половины наблюдаемых нами пациентов это заболевание развивалось в возрасте от 15 до 20 лет, чуть менее часто - в возрасте от 21 года до 30 лет, и дальше частота прогрессивно снижалась (одна пациентка была в возрасте 85 лет).
Прежде всего в трех возрастных группах (15-20 лет, 21 год - 30 лет и старше лет) обращали на себя внимание различия в течении кожного синдрома. Очень близкая клиническая картина у всех молодых больных - до 30 лет. Фактически не было различий в характере течения синдрома: в подавляющем большинстве случаев пурпура демонстрировала благоприятное течение с тенденцией к постепенному угасанию, уменьшению числа рецидивов и полному исчезновению. В то же время среди пациентов старше 30 лет отмечалась тенденция к более частому рецидивированию, нередко с формированием стойкой пигментации кожи, связанной с гемосидерозом. Что касается висцеральных проявлений, они также были близкими в группе молодых больных и отличались от проявлений в группе старше 30 лет. Например, более низкой была частота поражения желудочно-кишечного тракта. Что касается гломерулонефрита, наиболее распространенной его формой у пациентов всех возрастных групп был относительно доброкачественный латентный нефрит (мезангиопролиферативный - в тех случаях, когда мы проводили биопсию почки). В то же время имелась тенденция к увеличению более тяжелых форм гломерулонефрита у пациентов более старшего возраста. В группе до 20 лет всего у 4 больных имелся нефротический синдром, однако частота тяжелых форм значительно возросла уже во второй группе, близкой по возрасту (21 год - 30 лет) - нефротический синдром у 5 больных, быстро прогрессирующий нефрит - у 2, почечная недостаточность - у 4 пациентов. Еще более высокой оказалась почечная недостаточность у пациентов старше 30 лет. Причины - и более часто возникающий быстро прогрессирующий нефрит, и медленное прогрессирующее течение латентного нефрита, развившегося у больных еще в детском или подростковом возрасте и обманчиво казавшегося на первых порах доброкачественным и благоприятным.
Мы проанализировали неспецифические факторы, которые могли вызывать развитие заболевания и его обострение. Среди всех групп наибольшее значение имеют острые респираторные бактериальные и вирусные инфекции, а также факторы, связанные с воздействием на слизистую желудочно-кишечного тракта (употребление алкоголя, голодание, кишечные инфекции, пищевая непереносимость). При этом надо сказать, что алкоголь, прием которого прежде считался исключительной особенностью взрослых больных, теперь стал распространенным фактором риска и для подростков.
Учитывая большое значение респираторных инфекций, мы попытались проанализировать частоту тонзиллита. Оказалось, что в группе до 30 лет практически с одинаковой частотой развивался тонзиллит, а его обострения могли провоцировать обострение васкулита. В то же время среди пациентов старше 30 лет не зарегистрировано ни одного случая, связанного с тонзиллитом.
В последние годы мы опубликовали несколько статей по поводу кишечной проницаемости при болезни Шенлейна - Геноха: нарушения слизистых оболочек очень важны в генезе этого заболевания. Они отчасти объясняют частое развитие фиксации иммуноглобулина А в поврежденных тканях. Во всех возрастных группах обращали на себя внимание нарушение барьерной функции и увеличение проницаемости кишечника для макромолекул. При этом с возрастом обнаруживалось усугубление таких нарушений, хотя тенденция и не имела достоверного характера.
Оценка этих данных зависит от желания объединять формы болезни, видеть в них аналогии или, наоборот, дифференцировать и выделять разные варианты. Нам представляется, что пурпура Шенлейна - Геноха и у детей, и у подростков, и у взрослых лиц разного возраста все же является единым заболеванием, хотя его клиническая картина может несколько варьировать, с общей тенденцией к нарастанию тяжести с годами. При этом реально оценить исход наиболее серьезного висцерального проявления болезни - поражения почек - у многих пациентов можно лишь спустя 10-20 лет после начала заболевания. Нередкое развитие почечной недостаточности в отдаленном периоде, к сожалению, не позволяет оценивать прогноз пурпуры Шенлейна - Геноха как в большинстве случаев благоприятный.
Отслеживая судьбу пациентов
Профессор Андрей Баранов (Ярославль) сделал серьезный научный доклад "Болезнь Шенлейна - Геноха (геморрагический васкулит): клинико-иммунологические сопоставления", в котором очень подробно рассматривались иммунологические факторы, присущие заболеванию. Были сопоставлены спектры выявляемых антител при разных формах болезни, их связь с различными маркерами.
Об отдаленных исходах болезни Шенлейна - Геноха рассказала кандидат медицинских наук Тамара Плахута (кафедра пропедевтики детских болезней РГМУ, гематологический центр измайловской детской городской больницы).
- Считается, что в основном геморрагический васкулит у детей - это доброкачественное заболевание, - сказала Т.Плахута. - Наиболее часто оно протекает с выздоровлением спустя 2-3 недели. Однако в некоторых случаях рецидивирующее течение приводит к тяжелым последствиям, поражению почек. Поэтому важен не только учет непосредственных результатов лечения, но и анализ отдаленных результатов перенесенного геморрагического васкулита. Поскольку в случае выписки из стационара больной уходит из нашего поля зрения и в лучшем случае наблюдается в поликлинике, мы сочли весьма актуальным проследить судьбу пациентов, перенесших геморрагический васкулит 9-11 лет назад. Кроме того, нас очень интересовали вопросы регулярности и правильности наблюдения специалистами поликлиники - педиатрами, невропатологами, ревматологами, аллергологами, своевременное возобновление проведения профилактических прививок и т.д.
В отделении гематологии в период 1992-1994 гг. наблюдались 152 ребенка в возрасте от 2 до 15 лет с разными формами геморрагического васкулита. На момент поступления давность заболевания составляла от нескольких дней до 5 лет. Клинически геморрагический васкулит характеризовался различными сочетаниями. В группе обследованных больных превалировала смешанная форма заболевания - около 72%. Кожно-суставная форма отмечалась у 17% пациентов, а только кожные проявления были у 10%.
Далее докладчик остановилась на терапии различных форм геморрагического васкулита. При выборе тактики лечения учитывалось наличие сопутствующей патологии. Так, заболевания ЛОР-органов (тонзиллит, фарингит и т.д.) были у 24% пациентов, ОРЗ - у 21%, патология желудочно-кишечного тракта отмечалась у 20% больных, различные аллергические заболевания - у 19,7%. У большинства пациентов (около 62%) на фоне проводимой терапии отмечался благоприятный исход заболевания, но у более 37% больных возникали рецидивы. Кожная пурпура рецидивировала у 6,5%, абдоминальный синдром - у 19%, микрогематурия - у 9,5% пациентов.
Часть доклада была посвящена рекомендациям и их соблюдению во время поликлинического наблюдения, приведены цифры последующего рецидивирования заболевания.
- Симпозиум показал, что проблемы, связанные с болезнью Шенлейна - Геноха, остаются чрезвычайно актуальными как в педиатрической практике, так и в терапевтической, - сказал в заключение академик РАМН Николай Мухин. - Клиника заболевания понятна, врач должен диагностировать все проявления заболевания и не забывать об этом. Очень важно в плане прогноза оценивать возможности исключения того или иного этиологического фактора. Все мы знаем, как по-разному протекает васкулит, если он вызван лекарствами, конкретной инфекцией, с которой мы можем бороться, и т.д. Основное - исключить этиологическое начало. Если это не удается сделать, получается классическая форма геморрагического васкулита со всеми его законами. К сожалению, сегодня мы не можем быть удовлетворены подходами, предлагаемыми разными авторами в плане предупреждения рецидивов, тяжелого поражения почек, терминальных состояний. Поэтому следует приветствовать все исследования, приводимые у нас в стране ревматологами, педиатрами, нефрологами и другими специалистами. Мы будет ждать новых сведений, очередных симпозиумов и конференций, посвященных болезни Шенлейна - Геноха.
* * *
Нас заинтересовал и еще один вопрос, связанный с дифференциальной диагностикой острого аппендицита и болезни Шенлейна - Геноха. Ошибки были связаны с типичной локализацией боли в том и другом случае - в подвздошной области.
По данным клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева в последние годы благодаря использованию лапароскопического доступа частота необоснованных аппендэктомий значительно уменьшилась. В серии последних наблюдений (50 пациентов) отмечено всего три необоснованных вмешательства (6%), тогда как раньше эта цифра была значительно выше и поднималась до 40%.
Думается, что это "белый шар" в пользу лапароскопического доступа в продолжающейся дискуссии хирургов о предпочтении того или иного метода вмешательства (см. "МГ" № 57 от 06.08.03).
Альберт ХИСАМОВ,
корр. "МГ".