Костные саркомы у детей

Злокачественные опухоли костей у детей - одна из драматических страниц детской онкологии, что связано в первую очередь с поздней диагностикой и большим процентом больных, поступающих на лечение в запущенных стадиях заболевания. В связи с этим актуальным и своевременным остается вопрос ранней диагностики этих новообразований. Ведь именно ранняя диагностика злокачественной опухоли кости является залогом повышения эффективности лечения. Сложность диагностики связана в первую очередь с недооценкой клинической картины опухолевого процесса из-за крайне редкой заболеваемости, низкого уровня онкологической настороженности, а также незнания или игнорирования методов исследования, позволяющих уточнить злокачественность процесса.

Ранняя своевременная диагностика костных сарком представляет очень большие трудности. Об этом говорит тот факт, что почти 70% больных до обращения к детскому онкологу имели другой диагноз (остеомиелит, миозит, невралгия, туберкулез, различные травматические повреждения) и в связи с этим получали неадекватное лечение.

Костные саркомы составляют до 10% в структуре заболеваемости злокачественных новообразований у детей. Это один из важных и трудных в диагностическом и лечебном плане разделов детской онкологии. При анализе структуры опухолевого поражения скелета на долю доброкачественных процессов приходится 62%, злокачественных - 30%, метастазов - 8%. Наиболее распространенными опухолями являются остеогенная саркома и саркома Юинга.

В отличие от доброкачественных опухолей, которые одинаково часто поражают как мальчиков, так и девочек, злокачественные опухоли в 1,2-2 раза чаще встречаются у мальчиков и возникают в период наиболее интенсивного роста скелета и усиленной пролиферации клеток. В последнее время отмечается увеличение заболеваемости опухолями костей, возможно в связи с акселерацией населения. Так, было замечено, что дети моложе 15 лет, больные костными саркомами, значительно выше ростом по сравнению с пациентами, страдающими другими формами злокачественных опухолей. Эти наблюдения подкрепляют имеющиеся данные о том, что, возможно, удлинение сроков роста скелета или чрезмерная стимуляция обменных процессов имеют значение в происхождении опухолей костей.

Пристальное внимание врачей всего мира привлечено к этой сложной проблеме по различным причинам, и прежде всего потому, что при злокачественных опухолях костей у детей довольно длительное время сохранялась низкая выживаемость, но в последние годы наметились благоприятные перспективы благодаря своевременной комплексной ранней диагностике и интенсификации программ лечения, приводящих к обнадеживающим результатам.

Эффективность лечения этих опухолей зависит от раннего обращения к врачу - чем раньше будет поставлен правильный диагноз, тем быстрее будет проведена специальная терапия и тем выше шанс к полному выздоровлению и качеству жизни ребенка.

Причина появления злокачественных опухолей костей до настоящего времени не известна, однако доказано, что у 40% больных возникновение костной саркомы провоцирует травма.

Остеогенная саркома развивается, главным образом, в длинных трубчатых костях, преимущественно в нижних конечностях, в основном в костях, составляющих коленный сустав. Значительно реже - в плоских, костях таза, малоберцовой, плечевой, ключице, позвоночнике, нижней челюсти. Остеоcаркома формируется к периоду конца полового созревания, то есть в период наиболее интенсивного развития организма - от 12 до 16 лет, предпочтительнее в зонах наиболее активного роста скелета.

Саркома Юинга чаще всего поражает плоские кости (кости малого таза, ребра, лопатку) и диафизы длинных трубчатых костей. Нередко очаги поражения обнаруживаются одновременно в нескольких костях, иногда локализуются и в мягких тканях. Она составляет 10-15% всех первичных злокачественных новообразований костей. В год выявляется 0,6 новых случаев заболевания на 1 млн населения. Эта саркома редко встречается у детей до 5 лет или у взрослых старше 30 лет. Пик заболеваемости наблюдается между 10 и 15 годами жизни.

Костные саркомы характеризуются быстрым ростом и ранним метастазированием. Заболевание у детей протекает более злокачественно, чем у взрослых.

Диагностика злокачественных опухолей костей должна быть комплексной с учетом данных клинико-лабораторных обследований, лучевых методов диагностики и обязательно морфологических методов.

Классические признаки костных опухолей - боль, припухлость (появление прощупываемой опухоли), нарушение функций пораженной конечности.

Первым признаком является боль, которая в отличие от воспалительного процесса не стихает в покое (усиление по ночам, отсутствие облегчения при фиксации конечностей). По мере роста опухоли начинает страдать функция близлежащего сустава и затем развивается прощупываемая опухоль, нередко с патологическим переломом (поздний признак болезни). На 3-4-м месяце от начала заболевания из-за боли сначала ограничивается, а затем прекращается движение в ближайшем суставе.

Клинические проявления остеогенной саркомы во многом определяются локализацией опухоли, ее размерами и степенью распространенности на окружающие ткани.

По клиническому течению можно выделить два вида остеогенной саркомы - стремительное развитие опухоли с нарастанием болевого синдрома, нарушением функции пораженной конечности и быстрым летальным исходом, и медленное развитие опухолевого процесса. Для детей и подростков характерен первый вид клинического течения заболевания. У большинства больных первым симптомом заболевания является боль, которая появляется на фоне полного здоровья и совсем неожиданно. Однако в более чем 50% наблюдений в анамнезе имелось указание на травму именного того участка, в области которого в дальнейшем появлялась опухоль. Боль при остеогенной саркоме обусловлена сдавлением надкостницы и окружающих тканей. Срок с момента травмы до появления заболевания варьирует в довольно широких пределах, но все же основная масса родителей связывает появление первых симптомов заболевания с травмой. Для проявления остеогенной саркомы характерны постоянные и самостоятельные боли в покое, интенсивность которых прогрессирует очень быстро, появляются ночные боли. Наиболее интенсивные боли наблюдаются при поражении костей голени, что определяется анатомическими особенностями этой области (наличие парных костей, меньший объем окружающих мягких тканей). Характер болевых ощущений носит тупой, ноющий характер. В этот период общее состояние ребенка остается удовлетворительным, иногда в вечернее время возникает субфебрильная температура.

Важным клиническим симптомом служит появление опухоли, которая у детей очень быстро проявляется вслед за возникновением боли. В подавляющем большинстве случаев опухоль выявляется в течение месяца от начала появления боли. Как первый признак заболевания безболезненная опухоль встречается значительно реже, чем болевые ощущения. По мере роста опухоли она становится болезненной при пальпации, возникает отечность мягких тканей, кожи, отмечается синюшность кожных покровов вследствие венозного застоя. Кожа становится напряженной и появляется расширенная поверхностная венозная сеть.

Одновременно с появлением и ростом опухоли появляется и нарастает нарушение функции конечности в виде хромоты и сгибательной контрактуры в ближайшем от опухоли суставе. В этот момент состояние ребенка заметно ухудшается, отмечается подъем температуры до 38-39оС, что, по-видимому, связано с распадом ткани опухоли.

Общие симптомы в виде недомогания, постоянной гипертермии, слабости, похудания, нарушения сна наблюдаются, как правило, в поздних стадиях заболевания. Лабораторные показатели: ускорение СОЭ, лейкоцитоз, повышение ЩФ при запущенных стадиях.

О чрезвычайно быстром росте остеогенной саркомы и об очень высокой ее злокачественности свидетельствует тот факт, что у большинства больных срок обращения к врачу от начала клинических проявлений заболевания составил в среднем 3,5 месяца. Из них более чем у 15% детей, впервые поступивших для обследования, были выявлены метастазы в легких.

Остеогенная саркома - чрезвычайно злокачественная опухоль, склонная к быстрому гематогенному метастазированию. Наиболее часто метастазы возникают в легких и до конца первого года от начала заболевания выявляются у подавляющего числа больных. Крайне редко, но возможно метастазирование остеогенной саркомы в регионарные лимфатические узлы и другие кости.

Первым признаком саркомы Юинга бывает тупая, ноющая боль в месте поражения, постоянно нарастающая (в 22% случаев отмечается острое начало болевого синдрома). Одновременно с болью возникает недомогание, повышается температура и нарастает интоксикация. В области растущей опухоли появляются припухлость, гиперемия, расширение подкожных вен и местная гипертермия.

Для саркомы Юинга у детей характерна цикличность течения заболевания, когда клиническая симптоматика вначале уменьшается, затем возобновляется. Как правило, клиническая картина заболевания многими признаками напоминает остеомиелит: боли, лихорадка, нарушение подвижности конечности, местное повышение температуры, припухлость мягких тканей в области поражения, похудание, изменения в анализах крови (анемия, увеличение СОЭ). Это затрудняет своевременную диагностику на ранних этапах заболевания.

Особенно сложна диагностика саркомы Юинга ребер. При первичном обращении к врачу диагноз в 60% случаев был ошибочным, в 40% вообще не был поставлен. При остром начале болезни, сопровождающемся легочными симптомами, диагностировались пневмония и острые респираторные заболевания; при болях иррадиирующего характера - миозиты, гепатиты, невралгии.

Опухоли, появившиеся после травмы, трактовались как ушибы, а без травмы - как липомы, остеомиелиты, проявление рахита.

Более половины больных обратились к врачу в первый месяц от начала заболевания. При обращении к врачу жалобы на опухоль и боль оказались примерно одинаковыми по частоте, так как появление опухоли воспринимается родителями как более грозный признак, чем боль, сопровождающая многие заболевания.

Наиболее типичными признаками опухоли Юинга ребра являются припухлость в области поражения, боль в грудной клетке, сопровождающиеся симптомами респираторных заболеваний и дыхательной недостаточности. Рентгенологически определяемое разрушение ребра смазывается за счет огромного внутригрудного мягкотканного компонента, что приводит, как правило, к ошибочной диагностике и трактуется как воспалительное поражение легочной ткани. Опухоль часто инфильтрирует плевру и осложняет процесс плевритом. Все это затрудняет диагностику деструктивных изменений ребра.

Общее состояние детей на ранних стадиях заболевания не страдает. Но когда опухоль достигает больших размеров, может повышаться температура до субфебрильных цифр, отмечаются похудание, вялость, бледность, понижение аппетита.

При появлении вышеуказанных признаков ребенка нужно в обязательном порядке направить к хирургу, травматологу или детскому онкологу.

К сожалению, заблуждение об обреченности онкологических больных распространено довольно широко. Научно-популярная литература по лечению рака, особенно у детей, практически отсутствует, зато много примитивных и недостоверных брошюр, в которых содержится непроверенная, а чаще вредная информация о якобы лечебном действии различных препаратов. Все это вынуждает родителей больного ребенка использовать "чудодейственные" средства, предлагаемые зачастую людьми, бесконечно далекими от медицины. В результате упускается драгоценное время, необходимое для раннего выявления злокачественной опухоли кости, и больные нередко попадают к детскому онкологу в далеко зашедшей стадии заболевания, когда существенно помочь им уже нельзя.

Таким образом, при первичном обращении больного к врачу общей поликлинической сети большое значение имеет тщательный и правильно собранный анамнез заболевания, также врач поликлиники должен знать, что костные саркомы могут протекать под масками других заболеваний, в том числе и неопухолевых. В связи с этим важны дополнительные методы обследования, которые позволяют выявить признаки опухолевого процесса, уточнить природу новообразования.

Рентгенологическому исследованию принадлежит первостепенная роль в распознавании костных злокачественных сарком.

При первичном обследовании больного ребенка по месту жительства с подозрением на первичную злокачественную опухоль кости (на основании данных тщательно собранного анамнеза и клинических симптомов) необходимо выполнить традиционную рентгенографию области поражения длинной кости или отдела скелета в двух стандартных проекциях. Если определяемые изменения в кости дают право заподозрить костную саркому, то следует не заниматься дифференциальной диагностикой и лечением, а немедленно направить ребенка в специализированное детское онкологическое отделение или центр.

При отсутствии признаков патологического процесса на первичных рентгенограммах и нарастании болевого синдрома или увеличении припухлости необходимо выполнить контрольное рентгенологическое исследование через 2 недели без проведения тепловых процедур или других физиотерапевтических методов лечения. Это является ключевым моментом для прогноза заболевания, так как физиопроцедуры вызывают очень быструю генерализацию опухолевого процесса.

При поступлении больных с предполагаемым злокачественным новообразованием кости в специализированное детское онкологическое отделение необходима комплексная диагностика, включающая в себя клинико-лабораторные, патоморфологические исследования и методы лучевой диагностики (многопроекционная рентгенография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, ангиография, ультразвуковое и радиоизотопное исследование). Объем, вид и последовательность диагностических исследований зависят от локализации опухоли.

В комплексной лучевой диагностике рентгенологический метод сохраняет ведущее положение и определяет последовательность и объем уточняющих исследований. Методически правильное проведение квалифицированного рентгенологического исследования обычно позволяет не только установить наличие или отсутствие опухолевого поражения кости, но и достоверно судить о его доброкачественности или злокачественности. Рентгенологическое исследование костей является обязательным при болях неясного характера. Необходимо помнить, что при локализации процесса в костях таза, ребрах, позвоночнике нередко основным симптомом становятся иррадиирующие боли не только в костях и суставах, но и в грудной и брюшной полостях. Это приводит к диагностическим ошибкам, так как рентгенологическому исследованию подвергается не первичный очаг, а болевая зона.

В диагностически трудных случаях, а именно при выраженных болях в костях и нормальной рентгенологической картине, показаны повторные снимки с короткими интервалами (2-3 недели), позволяющие судить о динамике процесса. Рентгенограммы выполняются в двух стандартных взаимно перпендикулярных проекциях с захватом смежных (с предполагаемым участком поражения) отделов кости. Иногда обзорные снимки целесообразно дополнять прицельными снимками, томограммами.

При первичных злокачественных опухолях трубчатых костей осуществляется рентгенография в стандартных прямой и боковой проекциях. При поражении ребер, костей таза, позвонков проводится полипозиционное рентгенологическое исследование в прямой, боковой, правой и левой косой проекциях. Исследование костей свода черепа, как правило, ограничивается рентгенографией в двух стандартных проекциях.

Рентгенологически различают три формы остеогенной саркомы: остеолитическую (выявляется очаг деструкции кости), остеопластическую (отмечается выраженное костеобразование) и смешанную.

Одним из наиболее патогномоничных рентгенологических признаков остеогенной саркомы принято считать наличие остеофитов, возникающих на границе наружного дефекта компактного слоя кости и внекостного компонента опухоли, который имеет вид характерного козырька (треугольник Кодмана).

Другим рентгенологическим симптомом, который свидетельствует о распространении опухоли за пределы кости, являются так называемые спикулы - тонкие игольчатые обызвествления, направленные перпендикулярно длиннику кости. При остеопластическом варианте они бывают различной длины и отходят от коркового слоя надобно языкам пламени.

Распространение опухолевого процесса на окружающие ткани приводит к образованию внекостного компонента, в котором определяются поля оссификации различных размеров. Эти участки, как правило, наблюдаются при остепластическом и смешанном вариантах остеогенной саркомы. В единичных наблюдениях при остеогенной саркоме на некотором удалении от основного массива опухоли можно наблюдать симптом шаровидных уплотнений.

Остеолитический вариант остеогенной саркомы проявляется очагами деструкции различных размеров с нечеткими, неровными контурами. Реактивные изменения надкостницы характеризуются вначале однослойным, а в дальнейшем многослойным периоститом. Опухоль истончает, а затем полностью разрушает кортикальный слой и реактивно измененную надкостницу, выходит за пределы кости, инфильтрирует мышцы, сосуды и нервы. При этом по краям опухоли образуется разрушенный надкостницей характерный периостальный козырек.

При остеопластическом варианте остеогенной саркомы на первый план выступают остеопластические процессы.

При смешанном варианте остеосаркомы имеются рентгенологические признаки как остеолитической, так и остеопластической остеогенной саркомы.

Саркоме Юинга присущи следующие рентгенологические признаки: периостальная реакция слоистый ("луковичный") периостоз, мелкоочаговая деструкция, расширение костномозгового канала.

К моменту клинических проявлений в кости определяется мелкоочаговая деструкция. Она характеризуется множеством мелких, нечетко очерченных участков остеолиза по типу ноздреватого рисунка и сочетается с пластинчатой деструкцией, которую отличают значительное разволокнение и разрушение коркового слоя. Реже наблюдается крупноочаговая деструкция, состоящая из нескольких очагов остеолиза, иногда разделенных костными перегородками. Изредка наблюдается незначительное вздутие кости. Внутренний слой коркового вещества волнистый, местами нечеткий, костномозговой канал расширен. На рентгеновском изображении деструктивные и продуктивные изменения в кости выражаются в разволокнении и разрыхлении коркового слоя и в проявлении нарастающих многослойных пластинчатых периостальных наслоений. В результате этих изменений пораженная опухолью кость приобретает характерное продольное слоистое строение, напоминающее собой луковицу, и появляется типичная для саркомы Юинга периостальная реакция - слоистый ("луковичный") периостоз, отдельные слои которого являются следствием повторяющихся вспышек опухолевого роста. В плоских костях обычно можно видеть только участки крупноочаговой деструкции без периостальной реакции. Реже определяются радиальные костные спикулы с разнообразной по протяженности опухолью в мягких тканях. В период активного роста опухоли на уровне деструкции появляется мягкотканный компонент, стелющийся вдоль кости и вначале четко очерченный жировой межмышечной прослойкой. Патологические переломы встречаются в 5% случаев.

Обладая высокой чувствительностью, радионуклидный метод исследования костных сарком у детей указывает на область поражения и распространенность процесса, позволяет выявить относительно ранние фазы развития патологического процесса в костной ткани и лимфатической системе. Мы считаем, что скеннирование костей имеет большое значение для установлении уровня резекции кости при планировании сохранной операции, поскольку позволяет выявить зоны изменений, которые могут еще недостаточно четко регистрироваться рентгенологически. Скеннирование костей можно рекомендовать в качестве дополнительного диагностического метода, а также для динамического наблюдения за больным как в процессе, так и после окончания специальной терапии для выявления рецидива или метастазов опухоли. Применение радионуклидного исследования также показано при выраженной болезненности и нормальной рентгенологической картине.

Оценка распространенности опухолевого процесса при первичной диагностике и лечении, состояние внекостного компонента опухоли доступны УЗИ, которое незаменимо в детской онкологии, так как является общедоступным методом обследования. Эхографическая картина внекостного компонента злокачественных опухолей костей характеризуется наличием объемного образования, широко прилежащего к кости, имеющего гетерогенную структуру и зоны пониженной эхоплотности по периферии, а также гиперэхогенные участки вблизи кости.

При отсутствии выраженной динамики на рентгенограммах (как при первичном обращении, так и обязательно спустя 10 дней), но при наличии нарастания клинической симптоматики показано выполнение компьютерной томографии очага поражения. КТ и МРТ помогают установить внутрикостное и внекостное распространение опухоли, выявить вовлечение прилежащих органов и тканей в опухолевый процесс.

Исследования очага поражения необходимо выполнять до и после курсов противоопухолевой терапии, а также после радикального удаления опухоли не менее раза в месяц в течение первых 6 месяцев для выявления рецидива, уточнения состояния культи, эндопротеза.

Даже в типичных случаях клинико-рентгенологический диагноз костных сарком должен быть обязательно подтвержден морфологическим исследованием. Для этого производится трепанобиопсия - удобный и вполне надежный способ получения материала для исследования. Этот метод практически бескровен, малотравматичен, прост и позволяет получить участок ткани опухоли, достаточный как для цитологического, так и гистологического исследования. Оба метода требуют определенного опыта и тщательной подготовки с предварительным изучением рентгенологической картины для того, чтобы проникнуть инструментом в нужном направлении на необходимую глубину.

Наиболее эффективной в диагностическом плане является открытая, или инцизионная, биопсия, которая позволяет получить материал под визуальным контролем. Открытая биопсия должна поводиться в сложных дифференциально-диагностических случаях, при сомнительных диагнозах трепанобиопсии и с учетом объема предполагаемого оперативного вмешательства. Все виды диагностических манипуляций и операций следует проводить после предварительной разметки участка биопсии под контролем рентгеноскопии.

Учитывая возможности различных методов лучевой диагностики, план исследования больных должен строиться по определенной схеме. При первично-костных опухолях костей у детей используются следующие диагностические мероприятия: рентгенография зоны поражения в стандартных прямой, боковой и косых проекциях, УЗИ, РКТ, МРТ, радиоизотопное исследование, пункционная биопсия опухоли, открытая биопсия по показаниям (ангиографию проводят при первичном обследовании и в процессе специального лечения с целью оценки эффекта для решения вопроса об органосохраняющей операции).

Все эти методы, являясь не конкурирующими, а дополняющими друг друга, позволяют в короткие сроки и с наименьшими материальными и временными затратами установить топику и распространенность опухолевого процесса. Точность диагностики при костных саркомах достигает 94,7%.

Таким образом, при проведении полного и адекватного объема диагностических мероприятий у большинства больных возможна постановка правильного диагноза на ранних этапах развития болезни.

Несмотря на трагичность заболевания, в последние годы медицина достигла больших успехов в лечении злокачественных опухолей костей у детей при использовании органосохранного лечения (вместо калечащей операции сохраняется пораженная конечность), которое является приоритетным направлением в детской онкологии.

Вот пример из нашей практики. Больной С. 14 лет, обращение к врачу-травматологу с жалобами на припухлость в области нижней трети левого бедра с сильными, усиливающимися по ночам болями в области левого бедра и коленного сустава. Эти явления возникли после травмы, полученной во время игры в футбол. Была заподозрена злокачественная опухоль левого бедра, ребенок направлен в Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, где диагноз был подтвержден. Своевременно проведенное лекарственное лечение позволило сохранить конечность, выполнена органосохраняющая операция с эндопротезированием коленного сустава. Лечение получено в полном объеме, в том числе и реабилитационное. В настоящее время пациент здоров, женат, имеет двоих детей, работает экономистом.

Суммируя все, подчеркнем, что исход болезни не безнадежен. Костная саркома сейчас не приговор - это просто диагноз. И чем раньше он поставлен, тем больше надежды на успех.

При своевременном обращении к врачу у большинства больных можно достигнуть высоких результатов лечения. Следует проявлять повышенную онкологическую настороженность у детей и подростков с обнаруженными воспалительными процессами, доброкачественными опухолями и опухолеподобными поражениями костей. Обязательно проводить динамическое наблюдение, особенно при нерезультативности проведенного лечения. В ходе ежегодной диспансеризации детей и подростков следует формировать группы высокого риска развития саркомы костей для последующего систематического клинико-рентгенологического наблюдения.

Комплексное лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата проводится с использованием современных научных протоколов: интенсивные системные и регионарные курсы полихимиотерапии с современными схемами; оперативные вмешательства в различных объемах, преимущественно органосохраняющего характера; облучение по современным программам; хирургическое лечение метастазов.

Использование предоперационной терапии расширяет возможности выполнения в 80% случаев оперативных вмешательств с сохранением конечности, а это является важным фактором для выполнения как физической, так и социально-психологической реабилитации пациента и улучшения качества жизни. В НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН впервые в России и странах СНГ профессором Ю.Пашковым и его учениками были выполнены органосохраняющие, сберегательные операции с эндопротезированием у детей со злокачественными опухолям костей. Среди органосохраняющих операций хотелось бы отметить не только сегментарные резекции с замещением образующихся костных дефектов металлическими эндопротезами разных конструкций как отечественного, так и импортного производства, но и проведение хирургических вмешательств с использованием тотального эндопротезирования длинных трубчатых костей.

У детей с прогностически неблагоприятными формами саркомы Юинга и примитивной нейроэктодермальной опухолью проводится лечение по единому научному протоколу, включающему в себя индуктивную интенсивную полихимиотерапию со сбором периферических стволовых клеток, лучевую терапию и оперативное вмешательство с последующей высокодозной химиотерапией с трансплантацией периферических стволовых клеток или костного мозга. Изучаются осложнения и побочные проявления химиотерапии, разрабатываются методы их предупреждения и коррекции. К этой тематике относятся изучение и внедрение в практику противорвотных отечественных и зарубежных лекарств, кардиопротекторов, уропротекторов, стимуляторов гемопоэза.

Лев ДУРНОВ,

академик РАМН.

Надежда ИВАНОВА,

заведующая отделением опухолей опорно-двигательного аппарата,

кандидат медицинских наук.

Наталья КОШЕЧКИНА,

заведующая отделением лучевой диагностики, доктор медицинских наук.

НИИ ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ И ГЕМАТОЛОГИИ

 РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА ИМ. Н.Н.БЛОХИНА РАМН.