Стрельба по мишеням
Основным спонсором конференции, прошедшей с большим размахом в стенах Колонного зала Дома союзов и Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, стал Международный научно-технический центр (МНТЦ) - межправительственная организация, созданная в целях нераспространения оружия и технологий массового уничтожения. Целью конференции ее организаторы (Минздравcоцразвития России, РАН, РАМН, ММА им. И.М.Сеченова, МНТЦ, Центр новых медицинских технологий "ТЭМП") назвали обращение к Президенту и Правительству РФ о необходимости принятия федеральной целевой программы "Молекулярная медицина и биобезопасность" со сроками реализации 2005 -2009 гг.
Возможна ли молекулярная медицина?
В каждом декабрьском номере американского научно-популярного журнала "Popular Science" имеется раздел, посвященный лучшим изобретениям уходящего года в области медицинской техники. Вот одна из заметок о новинках 2004 г., озаглавленная "Первый генетический чип для практической медицины":
"Эта стеклянная облатка размером с ноготь поможет врачам прогнозировать реакцию больных на тысячи лекарств. Требуется лишь капля крови, чтобы чип выявил два ферментпродуцирующих гена (2D6 и 2C19), которые участвуют в метаболизме до 25% всех назначаемых лекарств, включая сердечные препараты и антидепрессанты. Имплантированные в чип фрагменты ДНК связываются с разновидностями двух вышеупомянутых генов и указывают, какие из них заставят организм метаболизировать лекарство слишком быстро, слишком медленно или вовсе не перерабатывать. Этот предвестник истинно персонализированной медицины, как ожидается, будет одобрен FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, также выдающее разрешение на практическое применение изделий медицинской техники в США. - Б.Л.) в 2005 г.".
Об "истинно персонализированной медицине", хотя и в несколько иных выражениях, говорил в своем выступлении на конференции ректор ММА им. И.М.Сеченова академик РАН и РАМН Михаил Пальцев (см. также интервью с ним в "МГ" № 83 от 22.10.04). Как отметил Пальцев, термин "молекулярная медицина", предложенный в 70-е годы Лайнусом Полингом, еще не вошел в лексикон современной медицины.
В США имеется 613 центров молекулярной медицины, а в западноевропейских странах их более 200. В России подобные центры можно пересчитать по пальцам. Около 15 лет назад появился Всероссийский научный центр молекулярной диагностики и лечения, затем были организованы НИЦ молекулярной медицины при МГУ и НИИ молекулярной медицины при ММА им. И.М.Сеченова, стал выходить ежеквартальный журнал "Молекулярная медицина", издана книга "Введение в молекулярную медицину" (под редакцией М.Пальцева).
По словам Пальцева, основной постулат молекулярной медицины таков: "Для каждой болезни имеется молекулярная мишень для лекарственного воздействия". Докладчик выделил три основных направления исследований - молекулярную диагностику, генную терапию и клеточную терапию. Первое направление включает в себя 1) диагностику наследственных моногенных заболеваний (пресимптомная, пренатальная и предимплантационная диагностика), 2) диагностику генетической предрасположенности к многофакторным заболеваниям (таким, например, как инфаркт миокарда или инсульт) и выявление групп риска с помощью генетических маркеров, 3) раннюю диагностику онкологических заболеваний путем выявления опухолевых маркеров. Второе направление (генная терапия) включает в себя два тактических подхода - коррекцию дефектного гена с помощью вирусов или иных векторов и антисенс-терапию (подавление избыточной функции гена с помощью антисмысловых олигонуклеотидов). Третье направление (клеточная терапия) является наиболее распространенным и наиболее спорным. Во-первых, сомнителен сам факт отнесения клеточной терапии к так называемой молекулярной медицине (все-таки клеточный уровень является более высоким по отношению к молекулярному). Во-вторых, как отмечалось на недавно прошедшем в Киеве II Национальном конгрессе по биоэтике (см. "МГ" № 87 от 05.11.04), Россия и Украина являются лидерами по применению тканевой и клеточной терапии в клинической практике. Причем очень часто эти методы применяются без научного обоснования с единственной целью получения прибыли.
Впрочем, перспективы клеточной терапии кажутся очень заманчивыми. В рамках конференции этой теме был посвящен симпозиум и "круглый стол" с участием ведущих специалистов. Особые надежды возлагаются на стволовые клетки, способные дифференцироваться в разные ткани. Предлагается трансплантировать их в очаги поражения, причем для обеспечения лучшей приживляемости трансплантата клетки можно трансформировать посредством введения в их геном генов, кодирующих нейротрофические факторы. Член-корреспондент РАН Леонид Корочкин (Институт биологии гена РАН) сообщил о проведенных совместно с Институтом физиологии им. И.П.Павлова исследованиях поведения трансгенных дрозофил, содержащих гены нейротрофических факторов человека. Активация трансгена gdnf с помощью теплового шока в онтогенезе вызывала изменение в поведении трансгенных мух после их вылета, например улучшалась их способность к обучению.
Учитесь у питерских!
Как отметил на совместной сессии РАН и РАМН "Наука - здоровью человека" член-корреспондент РАН Михаил Угрюмов, стволовые клетки через 5-10 лет могут найти применение в клинике (см. "МГ" № 3 от 16.01.04). Однако не все клиницисты готовы набраться терпения. Например, на симпозиуме с докладом "Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) в терапии инфаркта миокарда" выступил профессор Александр Смолянинов (ВМА, С.-Петербург). В остром периоде инфаркта (на вторые-четвертые сутки) у больных извлекали 30-40 мл костного мозга, в течение двух недель культивировали МСК in vitro, а затем вводили их в зону инфаркта. Однако группа исследования составила всего 5 человек. Безусловно, делать какие-либо выводы на таком количестве больных было бы преждевременно. Кроме того, через три недели в зоне инфаркта уже формируется рубец. Какой же смысл вводить стволовые клетки в рубцовую ткань?
Однако в организационном плане у питерских коллег есть чему поучиться. Там создан международный некоммерческий фонд "Клеточные и генные технологии". В числе учредителей - ВМА, Северо-западное отделение РАМН, фонд "Константиновский", Институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, известные зарубежные ученые: профессора Дэвид Скадден и Джеффри Гельфанд (оба из Гарвардской медицинской школы, США), президент Всемирного общества клеточных терапевтов Стив Нога, американский меценат Кеннет МакВильямс. Выходит первый номер международного научно-практического "Журнала клеточной и генной терапии им. А.А.Максимова". В июле 2004 г. при ВМА создан Центр клеточной и генной терапии, возглавляемый членом-корреспондентом РАМН Юрием Лобзиным. Предполагается создание лабораторий по культивированию и фенотипированию стволовых клеток, а также по генной диагностике. При этом руководство ВМА выступает за продуманное отношение к генной и клеточной терапии, когда клиническому применению новых методик должно предшествовать их тщательное изучение в эксперименте. Предполагается совместная работа с учеными из Гарварда по единому протоколу.
Как нам сбить пену?
К сожалению, мы являемся свидетелями бесконтрольного и неоправданного использования клеточной терапии. По словам академика РАМН Владимира Смирнова, все попытки законодательного регулирования применения стволовых клеток не увенчались успехом. Существуют клиники, которые обещают излечение стволовыми клетками от любых болезней, включая вегетативный статус или нижний парапарез при травме спинного мозга. Вводимые этим больным клеточные смеси никем не лицензируются. Поскольку речь идет об очень больших деньгах, интересы руководителей подобных клиник лоббируются на всех уровнях, включая депутатов Государственной Думы, отказавшихся рассмотреть вопрос о запрете использования эмбриональных стволовых клеток. Открывая "круглый стол" на тему "Универсальная стволовая клетка?", Владимир Смирнов отметил, что внедрение клеточных препаратов в клинику неизбежно, но "много пены вокруг этой проблемы". Член-корреспондент РАН Л.Корочкин предложил для начала разобраться с терминологией. Например, мультипотентные и плюрипотентные клетки - это одно и то же? Является ли популяция стволовых клеток исходно гетерогенной? Собираемся ли мы управлять клеточным ансамблем или отдельными клетками? Общепризнанно, что в клинической практике следует использовать аутологичные стволовые клетки. Но какой источник клеток является предпочтительным? Использовать ли их в нативном виде или же надо предварительно задать им какое-то направление дифференцировки (например, с помощью обработки нейротрофическими факторами)?
Выступивший на "круглом столе" академик Михаил Пальцев предложил подумать о конструировании клеточных препаратов и создать банки стволовых клеток. "Нужно вытеснить недоброкачественную нелицензированную продукцию коммерческих фирм", - заявил Пальцев. В этом же ключе выступали многие участники "круглого стола", призывавшие "отработать систему жесточайшего лицензирования клеточных препаратов" и учредить соответствующий орган в Минздравсоцразвития России и РАМН.
Полемизируя с вынесенным на обсуждение на "круглом столе" вопросом, будут ли клеточные препараты лежать на полке, профессор Сергей Киселев (Институт биологии гена РАН, Москва) сказал: " Клетка - это живая система. Нехорошо отзываться о ней как о препарате. Между клетками возможны любовь и ссоры. Едва ли будут существовать клеточные препараты. Скорее, речь должна идти о клеточных технологиях".
Механизм действия стволовых клеток также неясен. Одни выступавшие говорили о триггерном эффекте, другие - о заместительном. Как отметил академик РАМН Николай Бочков, "наши исследования проводятся по плохому дизайну". В качестве примера он привел трансплантацию стволовых клеток при инфаркте миокарда одновременно с проведением АКШ. При отсутствии двойного слепого контроля получаемые данные не поддаются обобщению. По словам профессора Бориса Афанасьева (С.-Петербург), обязательно типирование стволовых клеток и их совместимость по HLA-системе. "В будущем ростовые факторы вытеснят стволовые клетки", - утверждает Афанасьев. Однако, по мнению А.Ильичева (ГНЦ вирусологии и биотехнологии "Вектор", пос. Кольцово Новосибирской обл.), стволовые клетки смогут найти применение как векторы для доставки лекарств и вакцин при инфекционных и опухолевых заболеваниях.
Ряд выступавших предлагали создать систему, когда каждый человек заранее сдавал бы в банк свои стволовые клетки, которые могли бы быть введены ему в первые сутки заболевания (инсульта, инфаркта миокарда, черепно-мозговой травмы и т.д.). Идея органотипического восстановления пораженных тканей звучит весьма привлекательно, но пока относится к жанру научной фантастики, поскольку подобный проект потребовал бы колоссальных затрат, которые не могут себе позволить даже богатые страны.
Лучше умереть, чем ошибиться
Одним из лучших докладов конференции стало выступление академика РАН Владимира Скулачева (Институт физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского при МГУ, Москва), посвященное запрограммированной смерти (апоптозу). Недавно в журнале "Nature" появилась статья о преждевременном старении мышей с дефектом митохондриальной ДНК-полимеразы. Начав с гипотезы о старении как результате отравления клетки кислородом из митохондрий, Скулачев обратился к истории науки, упомянув Альфреда Уолласа и Августа Вейсмана. Современник Чарльза Дарвина, одновременно с ним выдвинувший идею естественного отбора, Уоллас считал родителей помехой для потомков. Вейсман же рассматривал смерть "как нечто, приобретенное вторично в процессе адаптации". Отталкиваясь от этих идей, Скулачев утверждает, что явления самоликвидации существуют не только на уровне клетки, но и на субклеточном и надклеточном уровнях. Им сформулирован оригинальный "самурайский закон биологии": "Лучше умереть, чем ошибиться". Примером коллективного апоптоза является исчезновение органов в онтогенезе. Говоря об "иерархии самоубийств", Скулачев упомянул старение, рассматриваемое либо как самоубийство на уровне организма, либо как результат накопления смертельных ошибок (трактовка, с которой едва ли согласятся геронтологи).
Но если смерть является программируемой, то программу можно менять не только в сторону ускорения старения, но и в сторону его замедления. Примером последнего являются опыты московского зоолога В.Зюганова, показавшего, что личинки паразита (жемчужного моллюска), находясь в жабрах атлантического лосося, продлевают жизнь рыбы на целый сезон (поскольку это необходимо для развития паразита). Точечная мутация в цитохромоксидазе муциллярного гриба, в норме живущего 25 дней, привела к тому, что этот гриб прожил полтора года. Какое же это может иметь отношение к клинической практике? Как считает Скулачев, очищение внутренней среды митохондрий важно не только для борьбы со старением организма, но и для лечения инфаркта миокарда и инсульта, где мишенью является "зона полутени" (пенумбры), окружающая очаг некротизированной ткани.
***
К сожалению, ни в одном докладе не были затронуты вопросы соблюдения этических норм в молекулярной медицине, что представляется существенным недостатком прошедшего форума. Между тем несоблюдение этических норм в практике клеточной терапии, правовая незащищенность как доноров, так и реципиентов представляют реальную опасность. Остается надеяться, что на следующей конференции, запланированной на 2006 г., этот недостаток будет устранен.
Болеслав ЛИХТЕРМАН, корр. "МГ", кандидат медицинских наук.