Нас окружают канцерогены
Исследования Международного агентства по изучению рака свидетельствуют о том, что 70-80% случаев возникновения этой патологии обусловлено воздействием химических соединений. Каким образом химические канцерогены вызывают в организме образование опухоли? Что нужно для этого - перестроить генетический аппарат клетки, вывести ее из-под контроля соседних клеток? Каким образом полиароматические углеводороды нарушают регуляторные межклеточные контакты, как они действуют на культуру опухолевых клеток человека? Об этом мы беседуем с главным научным сотрудником НИИ канцерогенеза Российского онкологического центра им. Н.Н.Блохина РАМН профессором Валерием КОБЛЯКОВЫМ.
- Валерий Александрович, когда была впервые установлена связь между воздействием химических веществ и заболеванием раком?
- В конце XVIII века английский ученый П.Поттер обратил внимание на то, что у трубочистов в возрасте 20-25 лет возникает рак мошонки. Тогда дымоходы от каминов чистили своеобразным способом: для этих целей использовали мальчиков 7-8 лет, которые пролезали сквозь узкое отверстие и своим телом прочищали его, а через 10-15 лет у большинства трубочистов развивался рак. П.Поттер вполне справедливо предположил, что в саже и дегте находятся некие химические соединения, вызывающие опухоль. В дальнейшем было установлено, что люди, работающие на производстве анилиновых красок и имеющие контакт с различными ароматическими аминами, через 20-30 лет заболевали раком мочевого пузыря, причем заболеваемость достигала 100%.
В своей повседневной жизни человек имеет практически постоянные контакты с химическими канцерогенными соединениями, будь то жареная пища или копчености, табачный дым или выхлопные газы автомобилей. И полностью избавить человечество от столь нежелательных контактов вряд ли когда-нибудь удастся. Чтобы успешно противостоять влиянию канцерогенов, необходимо знать механизм действия этих веществ, а также почему в одних и тех же условиях у одних индивидуумов развивается опухоль, а другие устойчивы к ним. Но помимо канцерогенов опухоль может быть вызвана и облучением, и вирусами. В 50-70-е годы прошлого века, когда не было общего представления о механизме возникновения рака, сторонники химического канцерогенеза постоянно дискутировали с исследователями, предполагавшими, что общей причиной возникновения опухоли являются вирусы. Сейчас эти две ветви изучения проблемы примирены, так как оба взгляда вполне укладываются в общую теорию возникновения рака.
- В чем она заключается?
- Опухоль - это нерегулируемый рост клеток. В нормальной клетке имеется механизм, который стимулирует ее пролиферацию, и есть механизмы, контролирующие этот процесс. Но может произойти нарушение регуляторного механизма, и клетка начинает нерегулируемое деление, становясь потенциально раковой. Но одно нарушение в пролиферативной регуляции вовсе не означает, что из таких клеток обязательно возникнет опухоль, нужны еще некие определенные условия. Большинство клеток организма имеет определенный срок жизни, и этот срок обусловливается количеством делений. При каждом делении уменьшается длина хромосомы, и при достижении критических ее размеров клетка погибает. А вот опухолевые клетки не имеют ограничения в количестве делений, их "вечную жизнь" поддерживает специальный белок, удлиняющий хромосомы и отсутствующий в большинстве взрослых клеток организма.
Кроме того, в каждой клетке существуют специальные системы, которые при необходимости подавляют процесс пролиферации. Продукты этих генов останавливают деление после прохождения клеткой пролиферативного цикла. В случае неподчинения (по какой-либо причине) таким сигналам начинает действовать специальная система надзора, существующая в каждой клетке. Ее основным звеном является белок Р53. Он способен в случае необходимости запустить в клетке механизм самоуничтожения (апоптоз).
Гены, продукты которых останавливают деление или запускают механизм апоптоза, называются генами-супрессорами (или антионкогенами). Таким образом, запуск нерегулируемого деления еще не создает условия для образования опухоли, необходима "поломка" и генов-супрессоров.
- Как же химические канцерогены нарушают структуру генов и почему подобные нарушения изменяют свойства белков, производимых этими генами?
- Вначале несколько слов о том, как происходит деление клетки. Как правило, сигнал о такой необходимости поступает извне клетки и воспринимается специальной белковой молекулой, называемой рецептором. Получив сигнал, рецептор активируется сам и активирует другой белок, участвующий в передаче митогенного сигнала. Так, поочередно активируя белки пролиферативного цикла, сигнал добирается до ядра, где и происходит конечный этап деления. После включения белка происходит его выключение с помощью белков-супрессоров, и для следующего цикла деления необходимо вновь получение сигнала. Система включения-выключения реализуется через определенные аминокислотные последовательности каждого белка. Если по какой-либо причине в гене отсутствует кусок, отвечающий за включение или выключение, белок, синтезируемый этим геном, будет всегда включен, независимо от того, есть ли сигнал к делению или нет. Белков в передаче пролиферативного сигнала довольно много, и нарушение системы "включение - выключение" может происходить у большинства генов, кодирующих эти белки, что может привести к нерегулируемому росту. Такие гены называются онкогенами. Для нарушения структуры гена химические соединения взаимодействуют с нуклеотидами, что приводит к нарушению структуры (мутация) и последующему возможному синтезу нерегулируемого белка. Следует заметить, что не любое взаимодействие химического соединения с ДНК приводит к мутации онкогенов и генов-супрессоров, иначе все химические вещества были бы канцерогенными.
Химические канцерогены окружающей среды - вещества инертные, не способные взаимодействовать с ДНК. Они подвергаются в клетке активации ферментом, называемым цитохромом Р450. Канцерогены окружающей среды могут вызвать опухоли тех органов, где присутствует система активации именно данного химического вещества, и поэтому канцерогены органоспецифичны. Так, большинство ароматических аминов вызывают рак мочевого пузыря, печени; полиароматические углеводороды - рак молочной железы, желудка, кожи. Таким образом, чтобы канцероген смог превратить нормальную клетку в потенциально опухолевую, необходимо, во-первых, чтобы он активизировался в клетке; во-вторых, нарушил структуру ДНК с мутациями в онкогенах и генах-супрессорах; в-третьих, отключил механизм старения клетки. Образующаяся клетка называется инициированной, а сам процесс - инициацией, но эта инициированная клетка может и не дать начало опухоли.
Клетки находятся в органе в тесном физическом контакте между собой, регулируя функции друг друга. Механизмов межклеточной регуляции несколько, но, видимо, наибольшее значение имеют межклеточные щелевые контакты (МЩК). Они обеспечивают транспортировку сигнальных молекул из цитоплазмы соседних клеток. В окружении нормальных клеток в инициированной, благодаря МЩК, способность к делению подавлена, и необходимо еще одно воздействие, которое называется промоцией, именно она дает возможность инициированной клетке развиваться в опухолевую. Промоторы блокируют МЩК, и инициированная клетка освобождается от контроля со стороны окружающих нормальных и начинает бесконтрольно делиться. Если инициаторы - вещества генотоксические, нарушающие структуру ДНК, то промоторы - не генотоксические. Действие инициаторов может быть коротким, и оно необратимо, а промоторы для развития опухоли должны работать долго, и на первых этапах их эффект обратим. Назначение веществ-промоторов - это создание условий для преимущественного роста инициированных клеток.
- Что происходит после промоции?
- Этап так называемой прогрессии, когда сформировавшаяся опухоль еще более увеличивается в размере, и одно из основных ее свойств состоит в том, что в отличие от здоровых в опухолевой клетке отсутствует надзор за стабильностью генетического аппарата. В опухоли уже нет этой системы контроля, как нет и системы постоянного "ремонта" молекулы ДНК. Если в нормальной клетке при делении произошли какие-то несанкционированные изменения в структуре ДНК, то она тут же выбраковывается. В опухоли такого механизма выбраковки нет. Это приводит к тому, что в опухолевой массе все время образуются клоны клеток - потомки одиночной, в которой произошли некоторые изменения ДНК. И на определенной стадии развития болезни появляются такие клоны приспособленных клеток, которые могут существовать уже и в жидкой среде. Они опасны тем, что, мигрируя с кровью или с током лимфы по организму, могут остановиться где угодно и прикрепиться к клеткам другого органа, начинают делиться и тем самым дают начало метастазам.
- Как же помочь организму защититься от рака?
- Организмом предусмотрено очень много систем защиты от развития онкологических заболеваний, и, чтобы помочь ему в этой борьбе, прежде всего необходимо уменьшить потенциально вредные воздействия на человека окружающей среды. Помимо того, что идет борьба за сокращение попадания в окружающую среду химически опасных веществ, успешно развиваются и другие пути профилактики. Во всем мире ведутся широкомасштабные исследования по созданию таких препаратов, которые бы при введении в организм индивидуума уменьшали вероятность того, что химические соединения вызовут развитие опухоли. Как правило, эти вещества защищают молекулы ДНК от нежелательного влияния различных химических соединений.
Другое направление - попытка выявить среди человеческой популяции тех людей, которые подвержены воздействию химических канцерогенов в гораздо меньшей степени, чем другие. Казалось бы, зачем природе понадобилось заниматься самоубийством - создавать ферментные системы, которые образуют из химически инертных безопасных веществ потенциально канцерогенные? Это, видимо, связано с тем, что ферменты имеют достаточно широкий круг тех соединений, которые они окисляют. Но изначально ферменты были нацелены природой исключительно на дезактивацию активных токсических веществ, попадающих в человеческий организм. И уже в качестве побочного продукта они стали окислять те соединения, которые находятся в окружающей среде. В большинстве случаев многие из таких соединений в чистом виде в природе не встречаются. Они являются продуктами деятельности человека. Природа ведь не рассчитывала на то, что цивилизация будет создавать потенциально канцерогенные химические вещества, которые в организме будут окисляться ферментной системой, нацеленной на дезактивацию токсических соединений.
У разных людей эта самая система активации канцерогенов действует по-разному. Уже существуют методы, позволяющие определять, у каких индивидуумов она функционирует таким образом, что образование в организме канцерогенных веществ более вероятно, у других - менее вероятно. И в будущем, надеюсь, мы уже сможем говорить одним людям, что им курить опасно, другим - тоже, разумеется, вредно, но все-таки не так страшно. В зависимости от того, насколько эффективно функционирует ферментная система человека.
Следует заметить, что в организме в течение жизни образуются миллиарды клеток, и теоретически любая из них при определенных условиях может дать начало развитию опухоли. Но если мы будем рассчитывать вероятность ее появления не на 100 тыс. человек, из которых в среднем 170 в год заболевают раком, а на количество клеток у людей, то окажется, что вероятность возникновения рака на самом деле очень мала. Поэтому не стоит сетовать на природу: она неплохо защитила нас от рака.
- Валерий Александрович, у вас есть публикации, связанные с изучением механизма промоции, а также с исследованием состояния ферментов, участвующих в активации канцерогенов в опухоли. Но если опухоль уже образовалась, имеет ли значение, есть в ней эти ферменты или нет?
- Сначала о промоции. Для того чтобы промоторная функция реализовывалась, необходимы три условия: стимуляция пролиферации инициированных клеток, блокирование межклеточных коммуникаций и блокирование апоптоза. До последнего времени исследователи исходили из того, что эти условия реализуются независимо друг от друга. Сейчас мы предполагаем, что для промоции достаточно только одного действия - блокирования межклеточных коммуникаций, так как оно уже само собой приводит к автоматическому включению системы пролиферации и одновременно блокируется сигнал о гибели клеток.
Мы изучаем действия широко распространенного класса канцерогенов, полиароматических углеводородов (ПАУ), которые ответственны за возникновение рака, к примеру, у тех же трубочистов. Эти вещества присутствуют и в табачном дыме, и в выхлопных газах автомобилей. Выясняем, каким образом ПАУ реализуют промоторную стадию в своем канцерогенном действии. В своих исследованиях мы показали, что, видимо, стадия промоции реализуется исходной, не активированной молекулой канцерогена, не в той форме, которая вызывает инициацию. Необходимо, чтобы в клетке достаточно долгое время существовало достаточное количество неразрушенной молекулы исходного канцерогена, который будет реализовывать вторую стадию канцерогенеза, а именно промоцию.
Теперь о том, что касается ферментов активации канцерогенов в опухолях. Я уже отмечал, что активация канцерогенов вызывается цитохромом Р450, но в опухоли уровень его резко падает по сравнению с нормальными клетками, из которых эта опухоль произошла. Мы изучаем механизм изменения экспрессии фермента. Это важно по нескольким причинам. Во-первых, отсутствие образования активных метаболитов на ранних стадиях канцерогенеза делает инициированную клетку более жизнеспособной по сравнению с нормальными, в которых из канцерогенов образуются активные токсические вещества. Это помогает более четко представить себе процесс опухолеобразования при действии химических канцерогенов. Помимо этого данная ферментная система принимает участие в активации или разложении противоопухолевых лекарственных препаратов, которые, являясь химическими соединениями, подвержены тем же воздействиям, которым подвержены любые чужеродные химические вещества, попадающие в организм. И во многом эффект химиотерапии зависит от того, как функционирует эта ферментная система в опухолях.
Беседу вела Татьяна КУЗИВ,
корр. "МГ".