Подводные камни генетического тестирования
Нейродегенеративные заболевания, приводящие в большинстве случаев к тяжелой физической и психической инвалидизации, всегда были предметом пристального интереса генетиков и молекулярных биологов. Это обусловлено, с одной стороны, уникальностью структурно-функциональной организации человеческого мозга и "модельным" характером любых патологических процессов в нем, а с другой - высоким удельным весом генетических факторов в этиологии нейродегенераций. Об опыте в области изучения генетических и молекулярных основ нейродегенеративных заболеваний, накопленном в нейрогенетическом отделении НИИ неврологии РАМН, а также подходах к медико-генетическому консультированию рассказывает заместитель директора института по научно-исследовательской работе профессор Сергей ИЛЛАРИОШКИН.
- Проблема нейродегенеративных заболеваний приобрела чрезвычайную актуальность для современной цивилизации именно в последние 100 лет: в силу изменения возрастной структуры населения, в связи с постарением популяции и заметным увеличением продолжительности жизни. В настоящее время учение о нейродегенеративных заболеваниях переживает свой второй "золотой век".
- Когда же был первый?
- В начале ХХ века, когда общий технологический прогресс позволил революционизировать методы микроскопического исследования мозга и привел к разработке фундаментальной классификации нейродегенеративных заболеваний на основе клинико-патологических критериев. Этот подход доминировал на протяжении многих лет, но его постепенно выявившейся слабостью являлся существующий временной разрыв в клинической и патологоанатомической оценке болезни, а также то обстоятельство, что патолог обычно видит лишь одномоментную (за редкими исключениями финальную) картину весьма длительного многостадийного и динамичного процесса.
И вот спустя годы мы стали свидетелями второго расцвета в изучении дегенеративных болезней мозга. Он стал возможным благодаря новейшим технологиям и крупнейшим научным открытиям, на этот раз - в области изучения генома человека, общей молекулярной генетики, клеточной и молекулярной биологии. Идентификация генетической и белковой природы ряда нейродегенеративных заболеваний позволила рассматривать каждое из них как непрерывный каскад событий, инициируемый определенным биохимическим дефектом и приводящий, через ряд взаимосвязанных промежуточных стадий, к конкретному клинически и патологически распознаваемому фенотипу. Параллельно развивающийся прогресс в области нейровизуализационных методов исследования позволил верифицировать строгую анатомо-функциональную стадийность нейродегенеративного процесса, в том числе в самых ранних и даже доклинических его стадиях. Наконец, наиболее впечатляющим результатом последнего десятилетия стало открытие тесной патогенетической взаимосвязи различных стадий нейродегенерации с особыми, весьма специфическими и закономерными изменениями физико-химических свойств нейрональных белков.
Такой прогресс привел к появлению в распоряжении исследователей ряда принципиально новых возможностей. Прежде всего теперь мы можем, образно говоря, "анатомировать" геном и обнаруживать любые повреждения генов при тех или иных формах нейродегенераций, в первую очередь наследственных. Успехи молекулярной медицины относятся не только к узкой области наследственных моногенных заболеваний нервной системы, а, напротив, имеют широкое общеклиническое значение и чрезвычайно важны для понимания патогенеза наиболее частых мультифакториальных болезней мозга. Моногенные болезни выступают здесь в качестве своеобразных моделей для изучения близких к ним спорадических форм соответствующих заболеваний. Так, в последние годы показано, что болезни Паркинсона и Альцгеймера почти в 10% случаев носят наследственный характер и обусловлены повреждениями нескольких недавно открытых ядерных генов, имеющих отношение к процессам нейронального транспорта и внутриклеточного протеолиза нейрональных белков.
Одним из важных достижений последних лет стало то, что мы от общего и несколько размытого понимания генетической предрасположенности к болезни Паркинсона перешли к конкретным методам определения этой предрасположенности, к конкретной количественной оценке риска развития паркинсонизма на протяжении жизни индивидуума, в зависимости от носительства у него определенных генов. То есть мы впервые получили в руки материальный субстрат наследственной предрасположенности, которая может теперь исследоваться как совокупность любых других лабораторных показателей.
- Каков же принцип этих исследований?
- Известно, что гены в организме могут существовать в виде самых различных вариантов (аллелей), отличающихся по своему нуклеотидному составу, и эти различия не являются сами по себе значимыми, не ведут к болезни. Но каждый вариант гена кодирует свою разновидность белка, свою изоформу, которая имеет собственные свойства. Одна изоформа может быть менее активна в ферментном отношении (если исследуемый белок является ферментом) или, например, по сравнению с другой она может быть более склонна к формированию фибрилл и нерастворимых комплексов, летальных для нейрона.
Представим теперь, что у какого-то человека имеется подобная "неэффективная" изоформа, которая в принципе ни к чему плохому не приведет. Но если мы наберем совокупность таких изменений - мелких, незначительных - в одном, другом, третьем белке (или в соответствующих генах), то вся эта комбинация из неблагоприятных вариантов уже способна привести к тому, что они суммируются, и риск развития болезни возрастает во много раз! Мы сейчас можем изучать и диагностировать такие варианты "генов риска", сравнивая их частоту в нормальных популяциях и в группах пациентов с болезнью Паркинсона. Таким образом, речь сегодня может идти о создании своеобразного "генетического паспорта" человека, в котором была бы отражена определенная палитра предрасполагающих и, напротив, защитных факторов в отношении определенной патологии.
- Сергей Николаевич, если можно уже сейчас активно формировать подобные "группы риска" и даже количественно оценивать вероятность развития болезни Паркинсона, что же конкретно можно предложить человеку с неблагоприятным генотипом?
- Конечно, каких-то сверхспецифических методов профилактики болезни Паркинсона для индивидуума из "группы риска" пока не существует, но тем не менее известно, что одним из неблагоприятных экзогенных факторов, способствующих развитию паркинсонических изменений в нейронах, являются фосфорорганические соединения - некоторые пестициды, инсектициды и прочее. Поэтому человеку, который имеет повышенный генетический риск болезни Паркинсона, мы будем не просто давать рекомендации избегать контакта с такими соединениями, а делать это в императивном режиме, настаивая, что это нельзя именно ему, а не кому-либо другому! Таковы лишь первые и очень предварительные примеры того, как получаемая нами генетическая информация может быть реализована в профилактической плоскости.
- Действительно ли болезнь Паркинсона в последние годы заметно помолодела?
- Безусловно. Если раньше считалось, что ею заболевают после 50-60 лет, то сейчас она может возникнуть и в 40, и даже в 35 лет. Это уже, к сожалению, не редкость. Здесь много факторов - и неблагоприятная экология, и стрессы, и пристрастие части молодежи к употреблению самодельных синтетических марганецсодержащих наркотиков (марганец - одно из сильнейших соединений, провоцирующих паркинсонизм). И все же на первое место я поставил бы генетическую составляющую.
- Сергей Николаевич, давайте перейдем к проблемам медико-генетического консультирования и прогностического тестирования, тем более что это заболевание напрямую связано с морально-этическими аспектами указанного вида медицинской помощи.
- Когда еще только зарождались и вырабатывались принципы генетического консультирования, вопросам морально-этического порядка не всегда уделялось должное внимание. Считалось, что врач-генетик в первую очередь обязан выполнять свой главный долг по отношению к обществу - проводить профилактику рождения физически неполноценных лиц в семьях, отягощенных тяжелой наследственной патологией. Первоначально во многих странах практиковался метод полного информирования лиц из "групп риска" о том, что их ждет в будущем, без учета психологического статуса тестируемых, в категоричной форме рекомендовалось прерывание беременности и так далее. Но постепенно основы концепции генетического консультирования были подвергнуты серьезному пересмотру. Непосредственным поводом к этому стало внедрение в практику методов, пригодных для пресимптоматического ДНК-тестирования лиц из "группы риска" при таких тяжелых неизлечимых заболеваниях, как, например, хорея Гентингтона.
Данное заболевание из-за специфических особенностей клиники, течения и генетики (поздний возраст начала, антиципация, эффект "отцовской передачи") стало эталоном при разработке вопросов медико-генетического консультирования и прогностического тестирования в современной нейрогенетике, а также в решении проблем морально-этического и юридического порядка. Хорея Гентингтона передается из поколения в поколение, она коварна тем, что начинается после 30-40 лет, когда люди уже обзаводятся детьми, а для каждого ребенка риск унаследовать болезнь составляет 50%. Болезнь, к сожалению, неизлечима, и вся терапия носит лишь симптоматический характер. Если хорея диагностирована в семье, есть возможность провести анализ мутации у всех клинически здоровых родственников. Мы можем выявить мутацию у плода, с тем чтобы предупредить рождение потенциально больного ребенка, и, наоборот, при отрицательном результате дородовой ДНК-диагностики мы гарантируем появление здорового потомства. Если же человек наследует мутацию, он, к сожалению, пока обречен на болезнь. Это, наверное, один из наиболее показательных примеров в клинической медицине, когда мы за 20-30 лет до начала болезни можем предсказать ее появление.
Может ли вообще врач-генетик брать на себя функцию вершителя человеческих судеб, выносящего в ряде случаев приговор пока еще клинически здоровому человеку? Сообщать ли тестируемому лицу результаты ДНК-диагностики, если он этого желает? Какой процент врачебной лжи "во имя спасения" допустим в данной ситуации? Эти и другие вопросы вызвали острейшую дискуссию не только среди генетиков, но и среди специалистов по этике и медицинской деонтологии, социологов, психологов, законодателей, непосредственно членов семей, отягощенных наследственной патологией.
Прежде всего скажу о том, что категорически не допускается пресимптоматическое ДНК-тестирование несовершеннолетних, как бы родители ни просили. Это нарушение прав человека. Только спустя годы, когда ребенок станет взрослым, он сам должен осознанно дать информированное согласие о том, что знает о неизлечимости заболевания, но все-таки готов услышать, что его ожидает в дальнейшем. При этом мы даем ему время подумать, и он имеет право в любой момент отказаться от ДНК-анализа. Мы проводим также тщательное предварительное тестирование и выявляем, нет ли у человека суицидальной готовности, депрессии или иных состояний, которые могут подтолкнуть его к суицидальным либо иным антисоциальным действиям при получении неблагоприятного результата ДНК-анализа. После предоставления результатов анализа мы должны оказать такому пациенту специальную нейропсихологическую поддержку и наблюдать в течение всей жизни. И задачу эту должен решать не только врач, но и психолог, психотерапевт, юрист, а может быть, еще и священник. Мы постоянно сталкиваемся с различными сложными жизненными ситуациями, требующими строгого соблюдения указанных норм. Бывает, что на проведении генетического тестирования несовершеннолетних настаивают (буквально требуют!) родители или опекуны, утверждая, что они имеют право знать о ребенке все. Как и предписывают правила, мы отказываем в этой просьбе, поскольку никто не может гарантировать, что при неблагоприятном результате вольно или невольно ребенок не будет в какой-то форме дискриминирован в отношении своего образования, вопросов наследства и так далее. К специалистам обращаются и работодатели, желающие нанять "абсолютно здорового сотрудника", но, разумеется, они тоже получают отказ, поскольку ДНК-анализ может проводиться только с согласия самого тестируемого лица.
В идеале для избежания двусмысленных трактовок моральных норм все должно регламентироваться юридически, и по этому поводу в мире проводятся целые конгрессы. Мы уже говорили о создании "генетических паспортов" (их плюсы очевидны), которые позволили бы человеку знать свои слабые места, с тем чтобы целенаправленно принимать соответствующие меры против высокой вероятности развития гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, болезней Паркинсона, Альцгеймера и так далее. Но как при этом добиться, чтобы такие паспорта не стали новым средством дискриминации? Весь этот круг вопросов - предмет особой и активно развивающейся этической области медицинской генетики.
Таким образом, говоря о поразительном прогрессе в молекулярной медицине, необходимо еще раз подчеркнуть: все без исключения медико-биологические исследования должны проводиться только при информированном согласии пациента. Сейчас слишком значительным стало влияние результатов этих исследований на судьбу и саму жизнь человека.
Беседу вела Татьяна КУЗИВ, корр. "МГ".