Генетика и рак органов женской репродуктивной системы

Бурное развитие теоретических и прикладных аспектов онкогенетики ставит перед здравоохранением ряд важных проблем. Научные достижения в  рамках онкологии, генетики и  молекулярной биологии заставляют пересмотреть с новых позиций ряд уже установившихся подходов в отношении профилактики этиологически гетерогенных злокачественных новообразований. Полученные за последние десятилетия неопровержимые доказательства существования наследственных форм рака требуют организации специализированной медико-генетической службы,  способной контролировать заболеваемость раком  в семьях с помощью специфических профилактических мероприятий, основанных на генетическом консультировании. Для создания и эффективной работы специализированных генетических консультаций необходима тесная связь с практическими врачами, которые,  к сожалению, еще не осведомлены об особенностях этого вида медицинской помощи.

Введение

Рак органов женской репродуктивной системы (молочной железы, яичников, эндометрия) является одной из самых крупных проблем в онкологии. Заболеваемость этими новообразованиями в среднем по  России  составляет 78  на 100 тыс. женщин (30% от общей заболеваемости  женщин  злокачественными опухолями).  В настоящее время практически у 70% больных диагноз рака органов женской репродуктивной системы (РОЖРС) впервые устанавливается в III-IV стадиях,  когда лечение оказывается неэффективным. И, как следствие, от этих опухолей  ежегодно умирают  44,2 на 100 тыс. женщин. 

За последние 10 лет в России заболеваемость РОЖРС возросла на 16%,  а смертность от них - на 19%.  Главными причинами столь неутешительных статистических тенденций являются: 

- прогрессирующее ухудшение экологической обстановки;

- наследование предрасположения к РОЖРС;

- отсутствие в общей системе здравоохранения системы ранней диагностики и  профилактики РОЖРС.

Но если полвека назад столь печальное положение в онкологии объяснялось недостаточной изученностью этиологии и патогенеза злокачественных новообразований, то сегодня благодаря научным достижениям в области вирусологии,  иммунологии и молекулярной генетики концепция об их происхождении и развитии практически сформировалась, получены убедительные доказательства потенциальных возможностей предупреждения большинства из них.  

К сожалению, слишком мало этих достижений нашло свое применение в практическом здравоохранении.  Как ни странно,  проблема злокачественных новообразований сегодня упирается в отсутствие организационной системы, способной контролировать заболеваемость населения с помощью превентивных  мероприятий,  уже  доступных на современном  уровне развития медицины.  

Решению этой проблемы во многом может способствовать самая молодая отрасль медицинской науки - клиническая онкогенетика.  Эта дисциплина,  совмещающая в себе две специальности - онкологию и генетику, уже по своему предназначению призвана интегрировать теоретические и прикладные достижения биологии и медицины, направляя их на предупреждение развития рака в семьях.

Генетические механизмы канцерогенеза

В основу современной концепции  канцерогенеза положены научные факты, доказавшие, что рак - болезнь генома.  Канцерогенез - многофакторный и многостадийный процесс, включающий в себя цепь генетических и эпигенетических повреждений клетки, приводящих в конечном итоге к выключению механизмов ответа клетки на нормальные ростовые ограничения со стороны организма-хозяина. Вначале клетка накапливает различные генетические изменения (мутации) вследствие хромосомных перестроек, амплификаций, точечных мутаций или вирусной интеграции. Эти события способствуют превращению нормальных генов (протоонкогенов) в онкогены.  Достаточно изменения (мутации) одного аллеля протоонкогена, чтобы он превратился в онкоген. 

Протоонкогены в норме выполняют ключевые функции регуляции клеточной пролиферации, стимулируя эти процессы. Противоположную функцию выполняют гены-супрессоры, так называемые антионкогены.  Именно эти семейства генов подвержены различным генетическим поломкам, которые, в свою очередь, могут стать причиной бесконтрольного размножения клетки. Онкогены ведут себя как доминантные трансформирующие гены, а  гены-супрессоры, напротив, как рецессивный признак, проявляясь только в гомозиготном состоянии. К нарушению пролиферации и дифференцировки клетки может привести инактивация обоих аллелей гомологичных генов-супрессоров.

Процесс канцерогенеза проходит 5 стадий.

Стадия 1. Первичная мутация гена, которая активизирует ростовые факторы, стимулирующие деление клетки и дающие ей метаболическое преимущество, а также инактивирует функции антионкогенов  и  другие генетические структуры,  отвечающие за  контроль над клеткой со стороны других клеток.

Стадия 2. Селективный рост клона из одной клетки, получившей в результате первичной мутации ростовые преимущества и подверженность последующим мутациям.

Стадия 3. Селекция клеток, получивших ростовые преимущества, способствующая переходу от доброкачественной гиперплазии тканей к автономному злокачественному росту.

Стадия 4. Появление множественных злокачественных клонов в результате дополнительных генных мутаций, обеспечивающих еще большую автономию от контролирующего действия гормонов и ростовых факторов.

Стадия 5. Появление сверхчувствительности злокачественных клеток к дополнительным генным мутациям, которые позволяют приобретать им свойства инвазии и автономного метастазирования.

Факторы, вызывающие генные мутации, которые, в свою очередь,  приводят к малигнизации клетки,  называют  канцерогенами.  Существует несколько классов канцерогенов: 

- наследственные генетические дефекты, обусловливающие различные наследственные синдромы, ассоциированные с развитием злокачественных новообразований;  

- ксенобиотики: промышленные, профессиональные, бытовые вредности (асбестовые волокна,  бензолы, табак, алкоголь);

- хроническое воспаление (неспецифический язвенный колит и др.);

- ятрогенные факторы (цитостатики, облучение, эстрогены и др.);

- ионизирующая радиация;

- естественные пищевые загрязнители (токсины плесеней, грибы и др.)

Следует отметить, что непосредственно факторами окружающей среды, по-видимому, вызвано менее 10%  злокачественных  опухолей.   Канцерогенез же - процесс комплексный. Он может продолжаться много лет и прогрессировать лишь у некоторых людей,  подверженных риску.

Наследственный и спорадический рак

О возможном существовании наследственных форм рака впервые  предположил  А.Warthin еще в 1913 году.  Он описал 4 семьи, в которых рак желудка наблюдался в пяти поколениях в соответствии с сегрегацией простого менделирующего признака. Автор впервые ввел специальный термин в отношении таких случаев - "раковая семья".

В 40-50-е годы ХХ века количество публикаций, констатирующих факт семейной агрегации рака, как одной и той же, так и разных анатомических локализаций, заметно увеличилось. Некоторые клиницисты интуитивно расценивали подобные ситуации как показание для профилактической операции у непораженных членов семьи. Например, выполнялась мастэктомия или оофорэктомия здоровым женщинам, достигшим возраста 35 лет и имевшим детей, чьи матери и/или сестры страдали  раком молочной железы или яичников. Такая процедура иногда действительно оправдывала  себя,  поскольку  позволяла  выявить  начальные признаки малигнизации в удаленных органах.

В эти же годы был установлен наследственный характер редких синдромов, предрасполагающих к развитию злокачественных новообразований:  Гарднера, Коудена, Пейтца - Егерса, невоид-базально-клеточной карциномы, нейрофиброматоза и др.

Анализируя накопленные сведения,  лишь некоторые авторы отстаивали мнение о существовании наследственного предрасположения к злокачественным новообразованиям. Большинство же исследователей объясняли феномен "раковой семьи" как статистический артефакт, связанный с избирательностью сообщений. С их точки зрения, семейная агрегация рака в некоторых семьях происходит случайно, из-за широкой распространенности злокачественных новообразований в популяции или влияния определенных внутрисемейных факторов, и никак не связана с наследственностью.

Для выяснения вопроса об истинной роли наследственных факторов в происхождении злокачественных новообразований требовались специальные генетические исследования, которые были проведены в 60-90-е годы ХХ века. В результате анализа тысяч родословных было показано,  что в семьях пробандов, страдающих раком определенных локализаций, аналогичные опухоли встречаются в 3-4 раза чаще,  чем в общей популяции или контрольной группе.

В 1972 г. А.Knudson и I.Strong выдвинули гипотезу о многоступенчатом мутационном процессе, лежащем в основе малигнизации клетки. На основе анализа данных литературы о детских  эмбриональных  новообразованиях авторы пришли к выводу,  что опухоли одной и той же локализации могут быть наследственными и ненаследственными (спорадическими), поскольку первоначальная мутация, необходимая для инициации канцерогенеза, может произойти  как в половой  (герминальной), так и в соматической клетках.  Герминальная мутация с большой вероятностью может быть унаследована и присутствовать во всех  соматических клетках потомков. Соматическая же мутация  унаследованной быть не может. 

Авторы предположили, что герминальная  мутация обусловливает наследственное предрасположение к возникновению злокачественной опухоли, однако для малигнизации  клетки единственного мутационного события не достаточно. Необходима как минимум еще  одна мутация,  которая должна произойти в том  же аллеле гомологичной хромосомы, что и первоначальная, но уже на уровне соматической клетки - зиготы или "постзиготы". Спустя 11 лет гипотеза о необходимости двух мутаций для малигнизации клетки была подтверждена в эксперименте. 

К настоящему времени доказано, что опухоли практически всех анатомических локализаций могут быть наследственными и ненаследственными (спорадическими).  Наследственные формы рака составляют 5-10% от всех случаев рака конкретных локализаций.  В основе их  происхождения  лежат герминальные генные мутации, которые могут передаваться из поколения в поколение как простой менделирующий признак.  

Наследственные опухоли проявляют тенденцию скапливаться в семьях - отсюда и термин  "семейный рак". Около 18%  здоровых лиц имеют двух и более родственников, пораженных раком. Однако не  во всех таких семьях опухоли имеют наследственный характер.  В некоторых семьях  рак может "скапливаться" и случайно. 

К  настоящему времени четко идентифицирован наследственный опухолевый фенотип, который можно определить по следующим признакам:

- молодой возраст пациентов ко времени клинического проявления опухоли;

- первично-множественное поражение разных органов;

- двустороннее  поражение парных органов;

- менделевский тип наследования.

Следует отметить, что не все эти признаки могут встречаться одновременно. Возможны большие вариации в их проявлении даже  среди членов одной семьи. Тем не менее без учета этих кардинальных признаков  распознавание  наследственных форм рака не представляется возможным.

Классификация

К настоящему времени идентифицировано по крайней мере  8 наследственных синдромов,  проявляющихся семейной предрасположенностью к возникновению рака органов женской репродуктивной системы. Три из них  проявляются семейной предрасположенностью к раку одной и той же локализации:

- семейный рак яичников;

- семейный рак эндометрия;

-  семейный рак молочной железы.

 Пять синдромов характеризуются системной  предрасположенностью к возникновению рака яичников, молочной железы, эндометрия и некоторых других локализаций:

-  синдром семейного рака молочной железы/яичников;

- синдром семейного рака молочной железы/яичников/эндометрия;

- синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/яичников/толстой кишки (синдром Lynch2);

-синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта/легких;

- синдром семейного рака эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта.

К наследственным формам также относятся случаи рака у лиц с наследственными и хромосомными синдромами, при которых рак является  одним из проявлений генетического дефекта:   

- синдром Гарднера;

- синдром Пейтца - Егерса;

- нейрофиброматоз;

- синдром Шерешевского -Тернера;

- синдром тестикулярной феминизации;

- синдром невоид-базально-клеточной карциномы.

Все указанные варианты наследственного РОЖРС являются генетически гетерогенными с точки зрения конкретных генных дефектов, лежащих в основе их происхождения. 

Молекулярно-генетические аспекты

Одним из значительных достижений молекулярно-генетических исследований наследственных форм рака яичников и молочной железы явилось открытие генов BRCA1 (Breast Сancer Associated Gene) и BRCA2,  герминальные мутации которых обусловливают наследственное предрасположение к этим новообразованиям.

Ген BRCA1 был выделен в 1994 г.  в области хромосомы 17q21.  Спустя 2 года был клонирован второй ген - BRCA2 в области хромосомы 13q12. Первоначально потери нормальных (немутированных) аллелей участков хромосом, содержащих гены BRCA1 и BRCA2, были выявлены в образцах тканей опухолей молочной железы и яичников, полученных от больных членов семей с синдромами семейного рака молочной железы и семейного рака яичников и молочной железы. Эти находки позволили классифицировать эти гены как гены-супрессоры опухоли  в соответствии с гипотезой Кнудсона.

К настоящему времени получена существенная информация о структуре и функции генов BRCA1 и BRCA2.  В частности,  установлено, что эти гены участвуют в контроле целостности генома. Потеря такой роли  вследствие инактивации гена может быть ключевым событием, приводящим к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клетки. 

В настоящее время идентифицировано более 300 мутаций, обнаруживаемых во всех участках генов BRCA1 и BRCA2. Выявлены популяционные особенности распространенности определенных мутаций. Так, установлено, что делеция двух нуклеотидов в экзоне 2 BRCA1 - 185delAG является мажорной мутацией в популяции евреев ашкенази (большинство евреев Европы и Северной Америки). У 16% евреек ашкенази, страдающих раком молочной железы, и 39%  женщин, страдающих  раком молочной железы и яичников, проявившихся в возрасте до 50 лет, обнаруживается эта мутация. У 8% евреек ашкенази, страдающих раком молочной железы и/или яичников, выявлена другая мутация - 6174delT в гене BRCA2. В то же время в популяции Великобритании эти мутации обнаруживаются только у 3% женщин, заболевших раком молочной железы в возрасте до 35 лет. В России, Польше, Венгрии  наиболее частой является мутация 5382 insC в гене BRCA1.  В целом в Европе популяционная частота мутаций в генах  BRCA1 и BRCA2 составляет 0,2-2%. Это означает, что около 2% населения Европы подвержены риску развития рака молочной железы только за счет этих мутаций.

В настоящее время большинство авторов пришли к заключению, что герминальные мутации генов BRCA1 и BRCA2 обусловливают предрасположенность к раку молочной железы и яичников в 80-90% случаев при двух синдромах - синдроме семейного рака молочной железы и  синдроме семейного рака молочной железы/яичников. Также установлено, что в семьях с мутациями гена BRCA1 повышена вероятность появления рака яичников, в то время как мутации гена BRCA2 характерны для семей с заболеваниями только раком молочной железы.

Вместе с тем выяснилось, что герминальные мутации BRCA1 и BRCA2 не объясняют весь спектр наследственных форм рака органов женской репродуктивной системы. У 20-55% больных с другими семейными синдромами эти гены не выявляются.

Кроме генов BRCA1 и BRCA2, по-видимому, существуют и другие  гены, мутации в которых также участвуют в генезе этих новообразований. Одним из наиболее распространенных синдромов наследственного рака органов женской репродуктивной системы является синдром Lynch2.  Выявлен ряд мутаций генов, связанных с этим синдромом,  которые  в норме исправляют поломки ДНК -  hMLH1 и hMLH2. Определена группа мутаций гена-супрессора р53, расположенного в коротком плече хромосомы 17,  имеющих отношение к формированию предрасположенности к РОЖРС, в частности при переходе аденомы в аденокарциному в тканях толстой кишки, молочной железы, яичников, легких. Этому гену в настоящее время отводится важная роль в индукции и прогрессии опухолевого роста рака молочной железы. В норме ген-супрессор р53 участвует в регуляции клеточного апоптоза, его мутация регистрируется практически во всех видах опухолей. Этот ген стал одним из первых, утрата нормальной функции которого обнаружена при наследственном онкосиндроме Ли-Фраумени.

Получены интересные данные о полиморфизме гена, расположенного на коротком плече хромосомы 10,  кодирующего фермент цитохрома Р450с17(. Этот фермент в норме потенцирует действие ключевых катализаторов стероидогенеза,  в частности 17(-гидроксилазы и 17,20-лиазы.  Он имеет два аллеля, один из которых обусловливает повышенную скорость процессов транскрипции. Гомозиготное носительство данного аллеля связано с более ранним наступлением менархе, усилением метаболизма стероидов и увеличением риска возникновения рака молочной железы.

Вместе с тем  действие генов предрасположенности к РОЖРС в значительной мере находится под влиянием других генов - генов-модификаторов, поскольку канцерогенез является результатом взаимодействия многих генов,  в котором онкогенам и генам-супрессорам отводится главная роль.  Другие гены, в том числе и гены детоксикации, играют роль модификаторов функций главных генов.

Клинические особенности

В серии собственных исследований было установлено, что семейные формы РОЖРС, в частности  рак яичников (РЯ) и рак молочной железы (РМЖ), имеют клинические особенности, отличающие их от  спорадических форм этих новообразований.

Конституциональной особенностью женщин, наследственно предрасположенных к развитию РЯ и РМЖ, является более раннее половое созревание (наступление менархе до 12 лет).

В анамнезе у больных наследственными формами РОЖРС достоверно чаще регистрируются эндокринные расстройства (сахарный диабет, климактерический синдром),  воспалительные и диспластические процессы в органах репродуктивной системы (диффузные и узловые формы мастопатии,  эндометриоз,  воспалительные заболевания органов малого таза).

Семейные формы РЯ и РМЖ возникают в более раннем возрасте:  РЯ - в среднем в  48,5 ( 2,6 года (спорадические - в 58,3 ( 3,2 года); РМЖ - в среднем в  45 ( 2,8  года (спорадические в  50,9 ( 1,9 года).

При семейном РЯ и РМЖ часто наблюдаются билатеральный первично-множественный процесс и более ограниченная распространенность опухолевого процесса при той же стадии.

Общая выживаемость больных семейными формами РЯ и РМЖ является достоверно  лучшей по сравнению с выживаемостью больных спорадическими формами этих новообразований независимо от стадии и примененных методов лечения:

* 5-летняя выживаемость при РЯ - 44% против 16% соответственно;  при РМЖ - 100% против 68,8% больных соответственно;

* 10-летняя выживаемость при РМЖ составляет 90% против 36,4% больных соответственно;

* 15-летняя выживаемость при РМЖ составляет 83,3% против 21,8% больных соответственно.

Нами установлено, что выживаемость больных семейными формами  РЯ и РМЖ,  менструировавших ко времени клинического проявления заболевания,  является значительно лучшей по сравнению с таковой у больных, находившихся к этому времени в постменопаузе.  При спорадическом РЯ  отмечается обратная тенденция - выживаемость больных, менструировавших ко времени клинического дебюта заболевания,  значительно ниже по сравнению с теми, кто находился в постменопаузе. Вероятно, сохраненная менструальная функция играет значимую роль в поддержании противоопухолевого гомеостаза.  

Ранняя диагностика и профилактика

5-10% больных РОЖРС страдают семейными формами этих новообразований. Для непораженных раком родственников таких больных (сестер, дочерей) - носителей герминальных мутаций  вероятность развития  этих новообразований может достигать 100%.

В Москве РОЖРС ежегодно впервые выявляется примерно у 7 тыс. женщин, у 700 из которых имеются наследственные формы.  Если предположить, что у каждой больной имеется 4 родственницы,  унаследовавших  ген предрасположенности к РОЖРС, становится очевидным, что не менее 2,8 тыс. молодых жительниц Москвы ежегодно пополняют когорту потенциальных больных,  крайне нуждающихся в специализированной профилактической помощи. Кроме того, эти женщины способны передать герминальные онкогенные мутации своим детям. 

В онкологии понятие профилактика рассматривается в трех аспектах: первичная, вторичная и третичная.

- Первичная профилактика - комплекс мероприятий, направленных на ликвидацию факторов, способствующих развитию рака. В связи с тем, что многие экзогенные факторы, связанные с неблагополучной экологической обстановкой, устранить  практически невозможно, говорить о возможностях первичной профилактики в настоящее время нецелесообразно, хотя и в этом отношении существуют некоторые перспективы.

- Вторичная профилактика - комплекс мероприятий, направленных на снижение риска и выявление рака в начальных стадиях.  Стратегия вторичной профилактики онкологических заболеваний строится на применении специфических оздоровительных  мер,  направленных на повышение естественной резистентности организма. Отказ от курения,  соблюдение диеты, способствующей уменьшению риска, добавки микроэлементов в пищу, коррекция гормонального дисбаланса,  санация очагов воспаления, доброкачественных опухолей и предраковых заболеваний могут играть свою роль на любой стадии канцерогенеза.

- Третичная профилактика - комплекс мероприятий, направленных на стабилизацию опухолевого процесса у радикально леченных больных.

К настоящему времени еще не создана даже теоретическая модель общей системы ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний, несмотря на все усилия эпидемиологов, клиницистов и организаторов здравоохранения. В то же время уже четко разработаны организационно-методические принципы системы ранней диагностики и профилактики наследственных форм рака, именно на примере семейного РОЖРС. Эта система должна строиться на проведении поэтапных скрининговых мероприятий,  включая:

- выявление и регистрацию семей, отягощенных РОЖРС;

- идентификацию среди них лиц с наследственным онкологическим риском;

- специализированный клинический мониторинг состояния здоровья лиц с наследственной детерминацией онкологического риска.

Первый этап скрининга включает комплекс организационных мер,  направленных на привлечение  семей, отягощенных РОЖРС,  в генетическую консультацию. В качестве показаний для генетического консультирования следует использовать известные клинико-генеалогические признаки наследственного РОЖРС, в частности:    

- отягощенный семейный анамнез (наличие двух и более родственниц,  пораженных РОЖРС  любой локализации);

- вертикальный вид передачи заболевания в семье (мать - дочь);

- наличие в семье больных с первично-множественными опухолями,  включая двустороннее поражение парных органов; 

- наличие  в семье лиц, заболевших в молодом  возрасте  - до 40 лет;

- наличие в семье больных с необычно благоприятным течением заболевания,  даже при запущенных  стадиях;

- наличие в семье признаков наследственных синдромов Гарднера, Пейтца - Егерса, невоид-базально-клеточной карциномы, Штейна - Левенталя, Тернера,   нейрофиброматоза.

 Идентификация лиц с наследственной детерминацией предрасположения к РОЖРС реально может осуществляться  только на уровне специализированного генетического консультирования. Именно на этом уровне может быть установлен правильный генетический диагноз,  сделан достоверный генетический прогноз, а также строго соблюдены этические и психологические нормы сообщения консультируемому о наследственном риске развития рака.

 Установление генетического диагноза основывается на применении  клинико-генеалогического и синдромологического методов.

 Уточнение генетического диагноза осуществляется с помощью молекулярно-генетических методов. С этой целью оправданным подходом является выявление мутаций 185delAG (BRCA1), 5382insC (BRCA1), 2080delA (BRCA1), 4154delA (BRCA1)  и 6174delT (BRCA2),  мутаций в генах hMLH1 и hMLH2, а также других известных генных мутаций,  имеющих отношение к наследственному предрасположению к РОЖРС.  Молекулярно-генетические методы существенно увеличивает шансы предиктивного тестирования на наличие предрасположенности к РМЖ и РЯ.  Для этих целей уже разработаны как относительно дешевые скрининговые методы ДНК-диагностики, так и более сложные и дорогие методы уточняющей ДНК-диагностики (тест прямого секвенирования всех кодирующих последовательностей BRCA1 и BRCA2 в течение нескольких недель в сочетании с новым методом детекции мутации по аномальному белковому продукту гена). Весьма перспективным для этих целей представляется использование метода биочипов, позволяющего оперативно, в течение нескольких минут провести тестирование всех известных мутаций этих генов.

 Генетический прогноз является основой  для выбора индивидуальной тактики и алгоритма последующего клинического мониторинга. Основными критериями отбора лиц для профилактического  мониторинга являются: 

- соответствие семейной ситуации проявлениям известных синдромов наследственного  РОЖРС; 

- 1-я и 2-я степень родства с пораженными раком членами семьи;

- носительство генов предрасположения к РОЖРС (абсолютное показание); 

- возраст женщин  (18-55 лет).

Специализированный клинический мониторинг направлен на раннюю диагностику рака у лиц с генетически детерминированным риском и его  предупреждение. На этом этапе следует использовать весь арсенал современных диагностических и лечебно-оздоровительных  мероприятий, в частности:

1. Наиболее достоверные методы выявления опухолевой и предопухолевой патологии женской репродуктивной системы:

-  физикальное  исследование органов малого таза и молочных желез;

- определение опухолевых маркеров;

- маммография;

- компьютерная томография;

- магнитно-резонансная томография;

- позитронно-эмиссионная томография;

- трансабдоминальная и трансвагинальная сонография с допплерометрией кровотока.

2. Рекомендации по реализации репродуктивной функции.

3. Соблюдение диеты, способствующей уменьшению риска. Американским раковым обществом было предложено 6 основных принципов питания, соблюдение которых дает реальный противораковый эффект:

- уменьшение потребления высококалорийной пищи;

- уменьшение потребления жира;

- включение в ежедневный пищевой рацион различных овощей и фруктов;

- потребление пищи, обогащенной клетчаткой (цельные зерна злаковых, овощи, фрукты);

- ограничение потребления алкогольных напитков;

- ограничение потребления копченой и нитритсодержащей пищи. 

4. Коррекция гормонального профиля.

Скринингу должны подвергаться каждые 6 месяцев все пациенты, относящиеся к группе риска, начиная с 25 лет, либо на 10 лет ранее того возраста, в котором развилась опухоль у самой молодой родственницы первой  степени родства.

Задачи, связанные с разработкой новых технологий  ранней диагностики и профилактики РОЖРС, сегодня приобретают первостепенное значение во всем мире. В  настоящее время  определены четыре главных  стратегических аспекта:

- разработка скрининговых программ с использованием молекулярно-генетических методов;

- разработка показаний к выполнению профилактических хирургических вмешательств (оофорэктомия и мастэктомия);

- разработка показаний для использования лекарственных препаратов, в частности   оральных  контрацептивов,  агонистов гонадных релизинг-гормонов, антиоксидантов и др.;

- разработка методов генной терапии.

Что  касается  нынешнего  состояния проблемы, то,  к сожалению, приходится констатировать,  что с помощью клинического обследования органов женской репродуктивной системы рак яичников, например, удается выявить только в 15% случаев.

Такие методы,  как КТ, МРТ, ПЭТ позволяют с высокой точностью определить объем  и  распространенность опухолевого процесса, оценить эффективность проводимой терапии и выявить  рецидив опухоли,  однако эти методы неприемлемы  для проведения скрининга из-за своей дороговизны.

Наиболее приемлемой является лишь сонография, но и она, являясь высоко чувствительным и специфичным методом,  позволяет установить наличие рака яичников  I стадии  только в 1,5 - 2%  всех наблюдений.     

К сожалению,  пока не найден идеальный опухолевый маркер для диагностики  ни рака яичников,  ни рака молочной железы,  ни рака эндометрия.   Наиболее изученным является антиген гликопротеиновой структуры, локализованный на поверхности эпителиальных новообразований яичников - Ca-125. Однако определение его уровня позволяет диагностировать I стадию рака яичников только в 50% случаев.

Хирургические методы профилактики РОЖРС у носительниц патологических генов также не обеспечивают надежной гарантии. Так, J.K.Tobacman еще в 1982 г/ сообщил о развитии канцероматоза брюшины,  не отличающегося по гистологической структуре от рака яичников,  в среднем через 5 лет после выполненной профилактической оофорэктомии у 11% больных, отнесенных к группе наследственного риска развития рака яичников.  Исследователи еще не пришли к единому мнению по поводу того,  в каком возрасте необходимо выполнять профилактическую оофорэктомию, так как рак яичников редко развивается в возрасте до 45 лет  (11 на 100 тыс. женщин в группе риска),  а  риск развития осложнений, связанных с посткастрационным синдромом,  может превышать риск развития рака.  

Длительная заместительная терапия гормональными препаратами, по мнению некоторых авторов,  ведет к увеличению риска развития рака молочной железы, особенно у носительниц патологического гена BRCA1. Другие авторы считают что, наоборот, непрерывная терапия эстрогенами и прогестинами резко снижает риск развития повторного рака молочной железы у пациенток,  уже имевших его в анамнезе.

В настоящее время наиболее ясной представляется система профилактики в отношении  наследственно обусловленных опухолей яичников.  Она включает в себя:

- формирование групп риска;

- назначение таким пациенткам оральных контрацептивов по достижении ими полового созревания,  вплоть до планируемого зачатия;

- полноценную лактацию, по окончании которой вновь назначение оральных контрацептивов;

- по достижении возраста 35 лет и выполнении детородной функции   профилактическая оофорэктомия с последующим назначением заместительной гормональной терапии.

 Система профилактики рака молочной железы в отношении носительниц патологических генов включает в себя:

- профилактику в виде реализованной репродуктивной функции и диеты с пониженным содержанием жиров животного происхождения;

- скрининг (клиническое обследование молочных желез; определение уровня опухолевых маркеров; маммография и другие  указанные выше методы;

- профилактическую  мастэктомию;

- коррекцию нарушений гормонального гомеостаза.

 Заключение

Если до недавнего времени не могло быть и речи о первичной профилактике наследственного рака, то сегодня благодаря появлению новых диагностических молекулярно-генетических технологий эта задача может решаться в отношении будущих поколений отягощенных раком семей. Членам таких семей,  планирующим потомство, может быть предложено использование вспомогательных репродуктивных технологий с преимплантационной генетической диагностикой носительства известных мутаций, ответственных за наследственное предрасположение к различным формам рака. По крайней мере, это касается тех форм наследственного рака, для которых клонированы мажорные гены наследственной предрасположенности.

Успешное решение задач, связанных с ранней диагностикой, эффективным лечением и профилактикой наследственных форм рака молочной железы, яичников,  эндометрия, других наследственных опухолей,  возможно лишь при условии создания организационной системы, способствующей  выявлению и регистрации среди населения семей, отягощенных этими новообразованиями, и оказанию им  высококвалифицированной медицинской помощи. 

    Лариса АКУЛЕНКО,

заведующая кафедрой медицинской генетики  Московского

 государственного медико-стоматологического  университета, профессор.