ВРОЖДЕННЫЙ ТОКСОПЛАЗМОЗ

Актуальность проблемы врожденного токсоплазмоза (ВТ) обусловлена широкой распространенностью инвазии, простыми путями передачи инфекции и весьма ограниченными возможностями клинической диагностики из-за стертой картины инфекции. Немаловажно также отсутствие у большой части врачей четкого представления о своеобразии патогенеза этой патологии, особенностях диагностических и лечебных подходов, позволяющих избегать гипо- или гипердиагностики, а следовательно, отказа от терапии или назначения необоснованного лечения, что в обоих случаях чревато тяжелыми последствиями для матери и плода.

Эпидемиология

Врожденный токсоплазмоз   - инфекционная фетопатия, обусловлена трансплацентарным заражением плода облигатным внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii (Tg), распространенным во  всех странах мира. Численность инфицированных составляет до 500 млн человек в мире и сопоставима с общим числом инфицированных вирусом гепатита В. Во Франции серологическая распространенность в популяции - 50-60%, в англо-саксонских странах и на севере Европы - 30%, в странах Африки, Центральной и Южной Америки инфицированность достигает 90%. А.Казанцев в 1985 г. отмечал, что инфицированность населения нашей страны колеблется от 5 до 50% и при этом увеличивается с возрастом. Так, в 10-летнем возрасте она регистрируется у 15% детей, в 11-20-летнем - у 19,4%, в 20-30 лет - у 24,6%, в 31-40 лет - у 26%.  Инфицированность женщин старше 20 лет была в 1,5-2 раза выше, чем у мужчин. При этом у 90-95% инвазированных лиц не определялось значимых клинических проявлений.

Этиология

Паразит существует в трех основных формах (тропозоиты, цисты и ооцисты); имеет сложный жизненный цикл, промежуточных и основных "хозяев", половой и бесполый способы размножения.

Тропозоиты - образования полулунной формы, размером 4-7 мкм в длину и 2-4 мкм в ширину, размножаются внутриклеточно во всех клетках млекопитающих, за исключением безъядерных (эритроцитов), и в острой стадии инфекции могут обнаруживаться во всех тканях организма. Активно размножаясь внутри клетки, тропозоиты приводят ее к гибели и высвобождению большого количества молодых тропозоитов. В этот период паразитемии - выходе тропозоитов в кровяное русло беременной возникает потенциальная опасность заражения плода.

Часть молодых тропозоитов, попадая с током крови в матку, поражает миометрий и зачаток плаценты, приводя к их воспалению и снижению барьерной функции. В результате гематогенного заноса возбудителя на ранних сроках беременности плод может погибнуть, а при заражении женщины на более поздних стадиях ребенок может родиться с различными клиническими проявлениями ВТ. Другая часть молодых тропозоитов по мере развития локализуется в ограниченном количестве клеток, главным образом мышечной и центральной нервной систем, тканях глаза, обволакиваются соединительной тканью и кальцифицируются, образуя цисты.

Часть тропозоитов выделяется во внешнюю среду с фекалиями. Вне клетки и во внешней среде тропозоиты  не стойки, быстро погибают при дезинфекции, высушивании, прогревании или охлаждении, а в организме человека - при воздействии ряда лекарственных средств.

Цисты формируются в организме промежуточного (в том числе человека) или основного хозяина - домашней кошки и других представителей кошачьих; имеют собственную плотную кальцифицированную оболочку, под  которой содержатся 5 тыс. и более живых паразитов в латентной стадии. Размеры цист - до 100 мкм, через их плотную оболочку не проникают антипротозойные антитела и лекарства. В организме заразившегося субъекта они сохраняются пожизненно. Антитела  инкапсулированного паразита надежно защищают организм от  повторной агрессии Tg, поддерживая так называемый нестерильный иммунитет. Современные антитоксоплазмозные препараты неэффективны против цист.

Ооцисты - образования овальной формы диаметром 10-12 мкм - продукты половой стадии развития паразита. Они формируются в  слизистой оболочке тонкой кишки кошки и ряда представителей семейства кошачьих и выделяются с испражнениями. Сроки появления ооцист в испражнениях кошки составляют от 3 до 24 дней после ее заражения и на протяжении 7-24 дней продолжают выделяться во внешнюю среду. За сутки с испражнениями могут выделиться до 10 млн ооцист. Их споруляция в выделенных фекалиях происходит при благоприятных условиях (средняя температура 24оС) через 2-3 дня. При температуре ниже 4оС и выше 37оС споруляция не реализуется. Во внешней среде спорулированные высоковирулентные ооцисты могут сохраняться до года и более. Они  играют основную роль в передаче инфекции. Специфические токсоплазмозные вакцины для предупреждения инфекции у людей отсутствуют.

Человек заражается, пробуя на вкус мясной фарш, употребляя недостаточно термически обработанное мясо, содержащее цисты токсоплазмы, плохо вымытые овощи и фрукты или питьевую воду, загрязненную испражнениями кошки, содержащими ооцисты паразита.

Кошки заражаются токсоплазмами, поедая мясо, внутренние органы и ткани больных животных. Человек и другие промежуточные хозяева (собаки, сельскохозяйственные животные, грызуны) не являются источниками инфицирования человека. Кровь доноров также не опасна для реципиентов, акушеров-гинекологов, хирургов и других специалистов, за исключением лиц с резко ослабленным иммунитетом (больные СПИДом, лейкемией и др.).

Классификация

Общепринятой классификации токсоплазмоза не существует.  В нашей стране центром  диагностики и лечения токсоплазмоза при кафедре инфекционных болезней Российской военно-медицинской академии принято различать острый токсоплазмоз, возникший в результате первичного внедрения паразита в организм человека, хронический - отражающий реактивацию уже существующей в организме инфекции и латентный, являющийся наиболее частым исходом  острого процесса и протекающий наиболее благоприятно.

Параллельно вышеприведенной практикуется классификация, предложенная и опубликованная А.Казанцевым, и различающая первично-латентный, острый,  первично-хронический, вторично-хронический и вторично-латентный токсоплазмозы.

В зарубежных странах практикуется классификация токсоплазмоза, учитывающая состояние иммунной системы, определяющее течение инфекционного процесса у  зараженного субъекта. Выделяют врожденный токсоплазмоз, глазной у иммунокомпетентного и иммунокомпрометированного пациента.

Клиника

Особенности клинических проявлений заболевания зависят от степени вирулентности возбудителя, его способности к длительному персистированию в организме инфицированного, пути заражения (лабораторный, алиментарный, трансплацентарный, при трансплантации органов и тканей).

Течение заболевания может варьировать от бессимптомных латентных форм до тяжелого генерализованного, напоминающего сепсис процесса, приводящего к гибели больного. В периоде паразитемии возможно появление клинических симптомов острого токсоплазмоза.

Клиника первичного заражения токсоплазмой неиммунной к ней женщины не зависит от наличия беременности, у 90-95% заразившихся беременных токсоплазмоз протекает бессимптомно и часто не диагностируется.

У 5-10%  заразившихся беременных с доказанным лабораторно острым токсоплазмозом клиническая картина инфицирования малоинформативна, может напоминать гриппозную, кишечную инфекции, туберкулез, коллагенозы, ревматизм. Начало чаще всего постепенное, инкубационный период при пероральном заражении составляет от 10 дней до 3 месяцев. Первыми признаками являются увеличение и умеренная болезненность периферических лимфатических узлов, субфебрилитет, на 3-5-й день у всех заболевших увеличиваются мезентериальные железы, печень, у половины заболевших - селезенка, появляются умеренные непостоянные миалгии и артралгии без признаков воспаления. Общеклинические показатели крови малоинформативны, иногда отмечают умеренную лейкопению с относительным лимфоцитозом.

У 0,01%  больных при значительных изменениях иммунитета (перенесенные грипп, ОРЗ, длительное лечение цитостатиками, глюкокортикоидами, лучевая терапия, психоэмоциональный  стресс и другие факторы, способные вызвать иммуносупрессию) токсоплазмоз протекает тяжело, начинается  бурно, может закончиться летально. При этом клиническая картина часто напоминает менингит (менингоэнцефалит, энцефалит) с развитием неврита зрительных нервов, парезов, гемиплегий, через 3-4 недели - миокардита. В ряде случаев на 4-7-й день появляется обильная макулезная розовая или темно-красная сыпь.

Серологическая распространенность токсоплазмоза среди беременных весьма вариабельна. В Чехии инфицированы 21,6% беременных, в Словении - 37%, в Польше - 58,9%, в Швейцарии - 4,6%, в Испании - 13%. Точных данных о частоте сероконверсии у беременных, то есть появлении в крови специфических IgM и IgG нет, а имеющиеся сведения разноречивы. Во Франции, например, специальными исследованиями ее обнаруживали у 4-16 из 1 тыс. беременных, у 30% из них сероконверсия вела к трансплацентарному заражению плода.

В процессе жизнедеятельности паразита довольно быстро наступает аллергическая перестройка организма инфицированного субъекта в виде реакций  гиперчувствительности замедленного типа. В развитии иммунитета большое значение имеют как клеточные, так и гуморальные факторы. Наличие антитоксоплазмозных антител предохраняет  организм от нового заражения даже высоковирулентными штаммами паразита и обусловливает бессимптомное (латентное) течение токсоплазмоза у подавляющего большинства инфицированных.

При первичном заражении Tg установлены определенная закономерность появления в крови специфических IgM и IgG и их временная динамика. Специфические IgM начинают выявляться с 1-2-й недели после заражения женщины, их титр постепенно нарастает и  достигает максимальных значений к концу 1-го месяца, затем снижается. В 70% случаев антитела класса М циркулируют до 3 месяцев после заражения, в 10% случаев - больше года. Наличие специфических  IgM  характерно только для первичного заражения Tg.

Специфические IgG начинают определяться со 2-й недели, их содержание достигает максимальных величин через 1-2 месяца, затем волнообразно снижается, но сохраняется пожизненно. Последний факт не имеет самостоятельного значения, однако свидетельствует об инфицированности  субъекта и персистенции возбудителя.

Закономерность появления специфических иммуноглобулинов различных классов имеет большое практическое значение, помогая определять не только факт, но и время инфицирования  Tg, а следовательно, выбор врачебной тактики.

Диагностика

До сих пор в вопросах диагностики, лечения и профилактики ВТ отмечаются серьезные ошибки врачей амбулаторно-поликлинической сети, в том числе такие, как советы прервать беременность из-за обнаружения в крови антител к токсоплазмам. Такие советы могут нанести огромный ущерб здоровью женщин, особенно первобеременных, привести к бесплодию, хроническим заболеваниям органов половой сферы.

Для повышения качества диагностики токсоплазмоза важно знать анамнез беременной, наличие эпидемиологических предпосылок к инфицированию Tg (возможность контакта с возбудителем, его характер, давность и др.), срок гестации при первичном обследовании на Tg, характеристику применяемых для диагностики тест-систем, наличие возможных клинических проявлений токсоплазмоза во время текущей и предыдущих беременностей.

Избежать ошибки помогает максимально раннее обследование беременной на наличие специфических  IgM, IgG и определение времени  первичного инфицирования Tg.

Появление специфических IgM характерно  только для первичного заражения  Tg. Наличие в крови беременной женщины специфических  IgG свидетельствует лишь об имеющемся у нее хроническом токсоплазмозе, паразит существует фиксированным в тканях в виде цист, генерализации инфекции и заражения плода не происходит.

Лабораторные методы разделяются на две группы.

Первая - прямое обнаружение токсоплазм в биоптатах органов и в биологических жидкостях. Культура клеток  in vivo или заражение восприимчивых животных (мышей) позволяет увидеть паразита  при прямой микроскопии окрашенного препарата нативного мазка или обнаружить в обследуемом субстрате генетический материал токсоплазмы (ДНК, РНК) постановкой полимеразной цепной реакции (ПЦР). Выделение токсоплазм в чистом виде - очень трудоемкий процесс, требующий соблюдения ряда условий, что ограничивает его применение.

Вторая группа - непрямые (серологические) методы - выявление специфических антител в биологических жидкостях (кровь, слюна, ликвор, околоплодные воды). Существует около 40 методов определения антител разных классов к  Tg.

Высокочувствительным, специфическим и относительно недорогим методом иммуноферментного анализа (ИФА) количественно определяются специфические иммуноглобулины всех классов. Однако в отношении  IgM иногда при недостаточно точном соблюдении методики могут получаться ложноположительные результаты. Наиболее информативным считается определение специфических IgA методами иммунного твердофазного анализа в модификации "двойной сэндвич"  (ЕLISA)  и иммуносорбентного анализа  (ISAGA) - они не дают ложноположительных результатов,   но дорогостоящи, и в наших условиях не нашли широкого применения.

Высокоспецифична для диагностики токсоплазмоза реакция на внутрикожное введение токсоплазмина (внутрикожная проба), широко и успешно применяемая сотрудниками военно-медицинской академии.  Принцип реакции и ее учет аналогичны туберкулиновой пробе. В организме инфицированного субъекта на месте введения токсоплазмина появляется гиперемия. Реакция считается положительной при возникновении гиперемии через 24 и 48 часов диаметром более 10 мм.

Из инструментальных методов  наибольшее  применение получила ультразвуковая сонография плода, ее диагностическая ценность увеличивается по мере роста последнего. Информативен метод выявления антигенов  Tg в амниотической жидкости с помощью ПЦР. Однако метод амниоцентеза, широко распространенный в зарубежных  клиниках, у нас используется довольно редко.

Упомянутые диагностические методы, позволяющие достаточно точно установить факт и время инфицирования токсоплазмами, внедрены в нашей стране в высококвалифицированных учреждениях. Повсеместному их внедрению препятствуют высокие требования, предъявляемые к соблюдению технологии постановки и учета результатов, высокая стоимость, отсутствие ряда отечественных диагностических наборов.

Показания к обследованию беременной женщины, плода и новорожденного на наличие токсоплазмоза разработаны рядом отечественных и зарубежных авторов, они включают следующее:

- беременность, начиная с наиболее ранних ее сроков, затем систематически - для определения специфических IgM и  IgG количественным методом (ИФА);

- длительный, свыше 3 недель субфебрилитет у беременной женщины, отсутствие эффекта после санации очагов хронической инфекции, исключение онкологических, коллагеновых заболеваний, туберкулеза, тиреотоксикоза и др. (ИФА);

- наличие увеличенных шейных, затылочных, подмышечных, локтевых, мезентериальных, лимфатических узлов, если отсутствуют другие причины (ИФА);  

- медленно прогрессирующая нейроинфекция, сочетающаяся с лимфаденитом периферических желез и мезаденитом, увеличением печени, селезенки, глазными симптомами, миокардитом с 3-й недели заболевания;

- невынашивание беременности, бесплодие в анамнезе при наличии эпидемиологических предпосылок к заражению (ИФА, затем ВКП);

- у женщин с серонегативными пробами во время беременности для обнаружения возможной  сероконверсии, возникшей в последние дни перед родами, рекомендуется исследовать кровь в родах, кровь из пуповины, через 1 месяц после родов (прямая микроскопия околоплодных вод, плаценты, ИФА, ПЦР);

- при подозрении на наличие ВТ кровь у ребенка исследуют в день рождения, в возрасте 1-го месяца, потом каждые 2 месяца до года жизни, на 2-м году - каждые полгода (ИФА, ПЦР, иммуноблотинг, позволяющий дифференцировать в сыворотке ребенка антитела, переданные матерью, от синтезированных самим плодом).

В опубликованном Минздравом России в 1994 г. служебном письме "Перинатальная инфекция" (автор А.Чубуркин) приведен перечень симптомов  и синдромов, являющихся показанием для обследования новорожденного ребенка на токсоплазмоз: затянувшаяся желтуха; гепатоспленомегалия; септическое состояние (при отсутствии эффекта от антибиотиков); судороги, гидроцефалия; микрофтальм, хориоретинит; кальцификаты в веществе мозга, внутричерепная гипертензия; олигофрения в сочетании с поражением глаз; эпилептиформный синдром; лимфадениты; лихорадочное состояние с сыпью неясной этиологии; кардиомиопатия неясного генеза; подострый и хронический энцефалит, арахноидит; хориоретинит, увеит; субфебрилитет.

В нашей стране отсутствует утвержденная национальная программа по диагностике, лечению и профилактике ВТ. Имеющиеся методические рекомендации Минздрава СССР относятся к 70-80-м годам, а изданные в 1999 г. методические рекомендации "О выявлении и профилактике токсоплазмоза в Москве" неконкретны.

Необходимость разработки программы по профилактике ВТ в нашей стране имеет общегосударственную значимость. В США, где в 1985 г. насчитывалось около 3,3 тыс. детей с ВТ, расходы на их лечение, воспитание и образование составляли 221 млн долл., а в 2000 г. уже превысили 1 млрд. В Финляндии  подсчитали, что создание национальной  программы пролонгированного скрининга, определяющего вероятность рождения ребенка с ВТ,  позволило бы ежегодно экономить до 2,1 млн долл.

Ряд отечественных и зарубежных авторов полагают, что диагноз токсоплазмоза легче и проще сначала отвергнуть, а затем уже подтвердить, и приводят определенные критерии, позволяющие исключить диагноз.

Отрицательные серологические реакции - отсутствие специфических антител к Tg классов  М и G, отрицательные результаты ПЦР и ВКП с нативным токсоплазмином. При отсутствии иммунодефицита сочетание перечисленных признаков надежно позволяет исключить токсоплазмоз.

Повторные отрицательные серологические реакции и ВКП с токсоплазмином, выполненные с интервалом 2-3 недели, даже при наличии некоторых похожих клинических синдромов делают диагноз токсоплазмоза крайне маловероятным. Обнаружение специфических  IgG без клинических проявлений токсоплазмоза не является основанием для диагноза хронического  манифестного  токсоплазмоза и назначения антипротозойной терапии. Однократное обнаружение специфических  IgM без наличия клинических признаков свидетельствует лишь о том, что инфицирование произошло в последние 12 месяцев. При двукратном исследовании крови на IgM и положительном результате  для ориентировочного суждения о времени заражения важно их количественное определение.

Профилактика

Профилактика ВТ у ребенка начинается с воплощения в жизнь разработанной системы мер наблюдения  за беременной женщиной.

Важно помнить, что после первичного заражения токсоплазмозом генерализация инфекции происходит в течение первых 3-6 недель, позже возбудитель исчезает из внеклеточного пространства и фиксируется в органах-мишенях, где  формируются цисты, недоступные воздействию антипротозойных препаратов. Следовательно, только в периоде длительностью до 1,5 месяца после заражения имеется реальная возможность создания во внеклеточном пространстве максимально возможных концентраций антипротозойных препаратов, способных уничтожить возбудителя.

При хроническом токсоплазмозе, характеризующемся наличием в ИФА специфических  IgG, паразит  существует, как выше упомянуто, фиксированным в тканях в виде цист. Генерализации инфекции и заражения плода токсоплазмами не происходит, поэтому антипротозойная терапия не имеет смысла.

Современный арсенал лекарственных средств для лечения токсоплазмоза, в том числе врожденного, в нашей стране и за рубежом идентичен, и за последние десятилетия практически не изменился. Он базируется на применении  спирамицина и других макролидов, а также сочетаний пириметамина с сульфаниламидами.

Спирамицин  - разработан специально  для профилактики ВТ. Его преимущества перед ассоциацией пириметамин - сульфадимезин заключаются в хорошей переносимости и возможности назначения в ранние сроки беременности в связи с отсутствием эмбриотоксического и тератогенного эффектов. Кроме того, он проникает через плаценту, накапливается в тканях плода, в том числе внутри клеток, и может воздействовать на внутритканевые тахизоиты. Вместе с тем спирамицин менее активен по отношению к токсоплазмам и не проникает в мозговую паренхиму - орган-мишень для возбудителя. Комбинация пириметамина с сульфаниламидами короткого действия в эксперименте в 6 раз эффективнее подавляет токсоплазмы, чем отдельно взятый пириметамин.

Однако применение упомянутой ассоциации препаратов в некоторых случаях  чревато появлением  побочных кожных (синдром Лейла) и гематологических (тромбоцитопения, нейтропения) проявлений. Кроме того, пириметамин обладает тератогенными свойствами.

Кафедрой инфекционных болезней Российской военно-медицинской академии и кафедрой инфекционных болезней у детей С.-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, имеющими большой опыт диагностики и лечения токсоплазмоза, разработаны алгоритмы определения сроков инфицирования беременных и принятия соответствующего терапевтического решения.

Наличие симптомов острого манифестного токсоплазмоза с инфицированием, наступившим во время текущей беременности, является абсолютным показанием к проведению специфической антипротозойной терапии, которая, по сути, является медикаментозной профилактикой ВТ и, по данным отечественных и зарубежных авторов, в 2 раза снижает риск развития патологии плода.

Для медикаментозной профилактики ВТ при сероконверсии у беременной рекомендуется следующая схема.

Спирамицин назначается, согласно данным Ю.Лобзина и В.Васильева, в  разовой дозе 1,5-3 млн ЕД 2-3 раза в сутки в течение 3-6 недель, начиная с 16-й недели беременности. Со 2-й недели приема препарата рекомендуется назначение эубиотиков в среднетерапевтических дозах для профилактики кишечного дисбактериоза.

Альтернативой при плохой переносимости препарата или аллергии к макролидам может быть рекомендована классическая схема сочетанного приема пириметамина: в 1-е сутки по 0,025 г  2 раза, со 2-х суток в той же дозировке однократно с сульфадимезином по 0,5 г 4 раза в сутки в течение всего курса лечения и фолинатом кальция 10-20 мг/сут  5 суток. С 6-х суток пириметамин-сульфадимезин отменяется, прием фолината кальция следует продолжить. Перерыв в приеме пириметамина и сульфаниламидов продолжается 5-7 суток. Такой  режим приема препаратов (5 суток антипротозойных и 5-7 суток фолинатов) называют курсом. Его повторяют 3-6 раз, начиная с 20-й недели беременности. При этом не реже 1 раза в неделю проводят общие исследования крови и мочи (токсическое действие медикаментов на миелоидный росток, возможность развития нефропатии).

 Независимо от схемы медикаментозной профилактики необходимы контрольное УЗИ плода на 29-32-й неделях беременности и исследование крови новорожденного на специфические антитела к токсоплазме или ПЦР.

Беременные женщины с хроническим токсоплазмозом, как упоминалось выше, не нуждаются в специфическом  антипротозойном лечении.    Вместе с тем при его обострении, то есть манифестации, наблюдаемой у 5-6% беременных,  появляются относительные показания к антипротозойному лечению.    Они определяются совокупностью клинико-анамнестических данных, таких как наличие в анамнезе обострений хронического процесса, особенно в сочетании с повторными выкидышами в сроки до 12 недель      беременности, выраженные проявления интоксикации в сочетании с угрозой прерывания текущей беременности.

Краткий курс лечения беременной включает применение пириметанина-сульфадоксина по 1 таб. 2 раза в день в сочетании с сульфадимезином по 0,5 г  2 раза в сутки и фолинатом кальция 15 мг/сут. Все препараты применяют 7-10 суток. Повторные курсы авторы не рекомендуют  в связи с опасностью подавления собственных иммунных реакций макроорганизма и развития кишечного дисбактериоза.

Рекомендации зарубежной литературы по этой проблеме не идут вразрез с вышеприведенными отечественными, а в изменившихся экономических условиях РФ становятся доступными и заслуживают внимания. Ниже приводятся рекомендации по профилактике ВТ в ряде европейских стран, США и Канаде.

Неиммунизированным  Tg женщинам с целью исключения заражения рекомендуется употреблять в пищу хорошо проваренное мясо; избегать сырокопченых колбасных изделий, особенно ветчины; хорошо мыть кипяченой водой овощи и фрукты; пить только кипяченую воду.

Если в доме есть кошка, следует избегать контакта с предметами, которые могут быть заражены ее экскрементами, в первую очередь с подстилкой. Рекомендуется ежедневно по 5 минут дезинфицировать ее кипятком, при этом заниматься уборкой в перчатках. Не кормить кошку сырым мясом.

При наступлении беременности первый серологический контроль зарубежные авторы рекомендуют провести до 7-й недели и затем с целью своевременного выявления сероконверсии - ежемесячно в одной и той же лаборатории вплоть до родов, затем во время родов и спустя месяц - для исключения возможной сероконверсии, возникшей в самые последние дни беременности.

Если первая серологическая проба, взятая во время беременности, оказалась положительной, перед врачом возникает задача определения времени заражения женщины токсоплазмой (до наступления текущей беременности или после).

В первом случае - при наличии двух последовательных серопозитивных результатов анализа, проведенного в одной и той же лаборатории до наступления беременности, есть основания успокоить женщину: она не заразит плод в силу  имеющегося у нее нестерильного иммунитета. Исключение составляют редчайшие случаи или индивидуальные  особенности иммунного статуса женщины.

Заражение женщины более чем за 6 месяцев до наступления беременности, как правило, не приводит к поражению плода и, следовательно, не требует лечения, а менее этого срока в ряде случаев может повлечь выкидыш.

 По данным ряда авторов, во время беременности  Tg инфицируется в среднем 1% женщин. При этом в периоде паразитемии у 20% из них происходит  трансплацентарная передача  паразита плоду. По мере увеличения срока беременности возрастает проницаемость плаценты и повышается риск его заражения. При заражении в первом триместре беременности, когда проницаемость плаценты низкая, передача инфекции плоду наступает у 15%, во втором триместре - у 20%, в третьем -  у 50-65% женщин. Вместе с тем с повышением риска инфицирования снижается риск рождения ребенка с тяжелыми проявлениями врожденного острого токсоплазмоза в связи с начинающей функционировать развивающейся иммунной системой плода. По данным отечественной и зарубежной литературы, наиболее опасно для плода инфицирование в первые 8 недель гестации, нередко сопровождающееся его гибелью и выкидышем. При инфицировании в сроки беременности от 9 до 29 недель наиболее часто наблюдаются преждевременные роды, гидроцефалия плода, поражение мозга, глаз.

Выявленная у серонегативных беременных сероконверсия обязывает проводить лечение, характер которого зависит от срока беременности, при котором она зафиксирована.

Главным элементом наблюдения за состоянием плода является эхография, которая при необходимости может быть дополнена исследованием его мозга с помощью магнитно-резонансной томографии. Начиная со второго триместра беременности, у таких женщин показан амниоцентез, широко практикуемый за границей (для обнаружения паразита в амниотической жидкости с помощью ПЦР), и продолжение ежемесячного эхографического контроля. При обнаружении токсоплазм (антигенов, антител IgM) в амниотической жидкости и наличии грубых морфологических изменений, выявленных УЗИ, совместно с родителями следует решить вопрос о целесообразности дальнейшего сохранения беременности.

При родах токсоплазма может быть с помощью ПЦР обнаружена в плаценте. У женщины с серонегативными анализами, ежемесячно наблюдавшейся в течение всей беременности, оправдано назначение серологических проб спустя месяц после родов для исключения возможной сероконверсии, возникшей в самые последние дни беременности.

Меры, рекомендуемые при токсоплазменной  конверсии, выявленной во время беременности. Зарубежные авторы  выделяют 3 периода в течение беременности: от момента оплодотворения яйцеклетки до 7-й недели; с 8-й до 28-й недели и с 29-й недели вплоть до родов. В соответствии с каждым из этих периодов предусмотрены диагностические и терапевтические меры.

* При сероконверсии в период от момента оплодотворения яйцеклетки до 7-й недели гестации (1-й период) рекомендуется:

- лечение спирамицином 3 г/д или 9 млн ЕД вплоть до родов; эхография плода каждые 5 недель (12-я, 17-я, 22-я, 27-я, 32-я, 37-я недели)

* При сероконверсии, выявленной в период с 8-й до 28-й недели гестации (2-й период): лечение спирамицином 3 г/д вплоть до родов; эхография плода каждые 5 недель (с 12-й по 37-ю недели гестации); планирование амниоцентеза, начиная с 14-й недели, как минимум через 1 месяц после сероконверсии (20-40 мл околоплодных вод)  для поиска токсоплазменного ДНК с помощью ПЦР или токсоплазм в клеточной культуре и посредством инокуляции мышам.

При отсутствии токсоплазм в амниотической жидкости назначается лечение спирамицином (3 г/д) вплоть до родов, эхография плода каждые 5 недель (с 12-й по 37-ю недели).

При наличии токсоплазм в амниотической жидкости - лечение пириметамин-сульфадоксином,  2 ПЦР/неделю вплоть до 37-й недели гестации в ассоциации с ледерфолином или фолинатом кальция, эхография плода каждые 5 недель (с 12-й по 37-ю недели).

* При сероконверсии, выявленной в период с 29-й недели вплоть до родов (3-й период) -  лечение пириметамином-сульфадоксином, 2 ПЦР/неделю вплоть до 37-й недели в ассоциации с фолинатом кальция; эхография плода каждые 5 недель (32-я, 37-я недели).

При наличии аномалий, выявленных эхографически (увеличение желудочков мозга, и/или наличие печеночных кальцификатов, асцита) -антенатальное исследование с помощью МРТ; обсуждение с родителями целесообразности прерывания беременности по терапевтическим причинам; на  трупном материале, полученном в результате аборта (мозг, печень, асцитическая жидкость), поиск токсоплазм посредством ПЦР, посев на культуру клеток, инокуляция мышам.

Если беременность не прерывают, назначают лечение пириметамин-сульфадоксином (2 ПЦР/неделю) вплоть до 37-й недели гестации в сочетании с фолинатом кальция.

(Окончание следует.)

Евгения АНДРЕЕВА, профессор.

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.

Врожденный токсоплазмоз

(Окончание. Начало в № 38 от 20.05.05.) 

Рекомендации по выхаживанию новорожденных от матерей с токсоплазменной конверсией во время беременности

Для биологического контроля (поиск специфических антител, синтезированных в крови матери и/или плода, новорожденного, доказывающих их инфицированность) исследуют кровь из пуповины, кровь матери во время  родов; кровь ребенка в день появления на свет. Для определения вновь синтезированных плодом иммуноглобулинов  IgM и IgG проводят иммуноблотинг, позволяющий дифференцировать собственные иммуноглобулины  плода  от полученных материнских.

Для поиска токсоплазменного ДНК (ПЦР) и токсоплазм исследуют плаценту (минимум 200 г, помещенную в герметичную посуду хранить при температуре +4оС).

Если пренатальный диагноз был положительный, то поиск токсоплазм в  плаценте  бессмыслен.

Для клинического и неврологического заключения состояния новорожденного проводят измерение окружности черепа, исследование глазного дна, радиографию черепа, чрезродничковую эхографию.

При отсутствии аргументов в пользу врожденного токсоплазмоза лечение не проводится, но обязательно систематическое серологическое наблюдение и информирование о его результатах  родителей.

При наличии биологических аргументов в пользу врожденного токсоплазмоза проводят лечение пириметамин-сульфадоксином (пириметамин 1,25 мг - сульфадоксин 25 мг на кг в течение 10 дней, в желатиновой капсуле, сделанной в аптеке на заказ) в сочетании с ледерфолином  5 мг в течение 10 дней.

Лечение

В связи с тем, что в отечественной литературе вопрос лечения детей раннего возраста  с ВТ освещен недостаточно, считаем уместным привести обобщенный многолетний опыт зарубежных авторов.

У новорожденных в основном наблюдают хроническую, значительно реже манифестную формы ВТ, так как острая протекает еще внутриутробно.

 Нередко у новорожденного   с хронической латентной формой  признаки перенесенной внутриутробной инфекции выявляются офтальмологом в виде вяло протекающего хориоретинита с нарушением зрения или обнаруживаются в подростковом возрасте на фоне происходящих гормональных сдвигов. Редкие случаи хронического манифестного токсоплазмоза новорожденных в основном проявляются неврологическими и офтальмологическими нарушениями. Если заражение матери произошло в конце беременности, а иммунная система плода была еще неадекватна, при рождении возможно обнаружить у ребенка клинические проявления острого септического токсоплазмоза, который протекает как тяжелое генерализованное заболевание.  При этом характерны выраженная общая интоксикация, высокая лихорадка, экзантема, изменения во внутренних органах и нервной системе. Распространенная экзантема является признаком генерализации процесса. Элементы сыпи состоят из  небольших пятен розового или красного цвета, иногда возвышающихся над уровнем кожи.  Более выражена сыпь на ногах и нижней части живота, сохраняющаяся от нескольких дней до 2 недель. Часто увеличены печень, селезенка, периферические лимфатические узлы, отмечаются желтушность кожных покровов, хориоретинит.   На этом фоне может развиться энцефалит (отмечаются летаргия, приступы  опистотонуса, клонических и спастических судорог, парезы или параличи конечностей, поражение черепных нервов; при пункции отмечают повышенное давление ликвора, прозрачную, ксантохромную жидкость с повышенным содержание белка, цитозом в пределах  100-120 в 1 мкл с преобладанием лимфоцитов). Следует отметить, что изолированных поражений ЦНС без общеинфекционной симптоматики при ВТ не наблюдается. При прогрессировании заболевание может закончиться смертью в первые недели после рождения.

После стихания остроты процесса при ВТ могут сохраняться стойкие необратимые изменения в виде микроцефалии, отставания в умственном развитии, кальцинатов.

В ряде случаев, когда острота процесса стихает, заболевание переходит во вторично-хроническую форму. При этом эпизодически отмечаются обостряющиеся общеинфекционные симптомы, признаки поражения ЦНС и органа зрения (отставание в умственном развитии, парезы, параличи, эпилептиформные припадки, хориоретинит).

Главную роль в идентификации диагноза при подозрении на острую форму токсоплазмоза играет биологический диагноз. При этом следует иметь в виду, что если в сыворотке новорожденного обнаруживаются специфические антитела, которые он получил от матери трансплацентарно, то они исчезнут в течение 6-12 месяцев после рождения, подтвердив тем самым отсутствие врожденного токсоплазмоза. Наоборот, в случае врожденного токсоплазмоза специфические антитела будут персистировать и на 2-м году.  Иммуноблотинг позволяет, сравнивая сыворотки матери и ребенка, определить происхождение специфических иммуноглобулинов (синтезированы в сыворотке ребенка или получены трансплацентарно от  матери). Для этого кровь берется у женщины во время родов, из пуповины, у новорожденного - в день появления его на свет, затем между 7-м, 10-м днями  и в 1 месяц жизни. До возраста 3 месяцев совокупность серологических методик позволяет выявить ВТ у ребенка в 90% случаев.

При выхаживании новорожденного, младенца и ребенка, инфицированного внутриутробно, одной из основных задач является предупреждение у него возможных последствий заражения.

Лечение инфицированного Tg плода начинается антенатально и у новорожденного сразу  после рождения, если диагноз был установлен антенатально. При его отсутствии лечение назначают при наличии хотя бы одного показателя из проведенного после рождения биологического обследования, свидетельствующего о наличии ВТ. Назначают сочетанно пириметамин и сульфаниламиды. Лечение требует большой осторожности и предупреждения родителей о возможных побочных явлениях (нейтропения, тромбоцитопения, кожные - болезнь Лейла). Лечение продолжается в большинстве случаев до возраста 1 года.

 При выхаживании детей первых двух лет жизни, рожденных матерями с токсоплазменной сероконверсией, необходимо иметь биологическое заключение, после анализа которого принимается терапевтическое решение.

Для биологического заключения следует исследовать  кровь ребенка в возрасте до 1 месяца, затем каждые 2 месяца до достижения им возраста 1 года, на 2-м году жизни - каждые 6 месяцев. Иммуноблотинг проводить в 1 и 3 месяца жизни ребенка.

При принятии терапевтического решения рассматриваются следующие варианты:

- отсутствие аргументов в пользу персистирования токсоплазм (двукратные отрицательные серологические пробы с интервалом в 1 месяц);

- рекомендуется прекращение серологического контроля вследствие отсутствия   врожденного токсоплазмоза.

Наличие аргументов в пользу врожденного токсоплазмоза предусматривает лечение пириметамином-сульфадоксином (пириметамин 1,25 мг  - сульфадоксин 25 мг на кг курсами по 10 дней) в течение минимум 1 года в ассоциации с ледерфолином (5 мг). Через 3 месяца после прекращения лечения - повторение серологического контроля. При обнаружении виража ВКП - повторное исследование глазного дна. Возобновление лечения только при наличии клинических признаков заболевания.

В возрасте от 1 года до 2 лет в зависимости от клинического заключения могут быть назначены другие виды терапии. В течение первых 3 лет жизни зарубежные педиатры рекомендуют повторять серологические исследования каждые 3-6 месяцев. Ритм наблюдения офтальмологом и невропатологом определяется специалистами.

 В ряде европейских стран, США и Канаде систематическое выявление токсоплазм  in vitro и лечение плода ведутся на протяжении последних десятилетий, благодаря чему большинство инфицированных детей рождается со стертыми клиническими проявлениями, то есть без таких ярких синдромов, как тяжелое поражение центральной нервной системы, неврологические нарушения, мозговые кальцификаты, гепатоспленомегалия, хориоретинит с частичной или полной потерей зрения. Соблюдение разработанных протоколов  позволило в 2 и более раз уменьшить частоту проявлений ВТ.

Для иллюстрации результатов лечения приводим выдержки из публикации группы авторов службы неонатологии Института детства   (Париж) во главе с F.Kieffer   об опыте лечения в постнатальном периоде 46 детей обоего пола (44 доношенных, 2 родились в  сроки 36 и 37 недель гестации) с субклиническими, то есть со стертыми клиническими проявлениями или умеренными формами ВТ. По определению зарубежных педиатров, сюда относят детей с тремя изолированными внутричерепными кальцификатами и/или очагом хориоретинита. В целом во Франции на 1000 рождений приходится 1-2 случая врожденного токсоплазмоза, что в пересчете на 750 тыс. рождений в год составляет более 700 случаев, в основном серологически положительных, с субклиническими или умеренными формами ВТ (H.Pelloux et al.).

Средний гестационный возраст плода к моменту  сероконверсии у 46 матерей составлял 28 недель. Амниоцентез был осуществлен у 28 беременных, отказ от него остальных женщин мотивировался гестационным возрастом, превышавшим 36 недель. Из 28 проб 16 показали наличие в околоплодных водах Tg (ПЦР). Всем 16 женщинам было назначено непрерывное лечение плода сочетанием сульфадиацина 3 г/д с пириметамином  - 50 мг/д; 30 женщинам с сероконверсией проводили лечение, начиная со времени ее выявления. У  18 родившихся детей диагноз ВТ был поставлен после рождения на основании выявленных мозговых кальцификатов, наличия  специфических IgM и анализов иммунной нагрузки. 

Для лечения в постнатальном периоде авторы использовали комбинацию сульфадиацина с пириметамином. Пириметамины назначали в дозе до 1 мг/кг/д в 4 приема в течение 2 месяцев, затем в оставшиеся 10 месяцев -  в половинной дозе, сульфадиазин - по 100 мг/кг/д в 3 приема 12 месяцев, фолинат кальция - по 50 мг в неделю в один прием. Эта терапевтическая схема была предложена  McAuley et al. (Chicago Collaborative Tretment Trial)  еще в начале 90-х годов для лечения ВТ с умеренными и тяжелыми клиническими  и лабораторными проявлениями и с предполагаемым неблагоприятным прогнозом.

Лечение имело целью снижение частоты появления новых очагов хориоретинита и предупреждение слепоты.

До начала лечения всех родителей предупреждали о возможности преходящих побочных эффектов (тромбоцитопения, нейтропения, синдром Лейла). В ходе лечения и после его окончания в течение 3 лет детей активно наблюдали  (содержание специфических  IgM, IgG, иммунная нагрузка, то есть содержание специфических иммуноглобулинов по отношению к общим, проверка остроты зрения, гемограмма).

У 23 детей с началом лечения наблюдали снижение уровня полинуклеарных нейтрофилов от 1200 до 2500 мм, при этом, не прекращая лечения, временно снижали медикаментозную нагрузку. При наличии у одного ребенка нейтропении менее 1000 мм3 лечение прерывали на 3 недели и возобновляли в полном объеме  при показателе выше 1000 мм3. Ни один случай нейтропении не сопровождался инфекцией, случаев тромбоцитопении также не наблюдали. По окончании лечения (средний срок наблюдения - 27 месяцев) у 5 детей (10,9%) было выявлено по одному очагу хориоретинита в стадии неполного рубцевания, не сопровождавшихся виражом серологических проб и не требующих лечения кортикоидами. Титры специфических IgG и иммунная нагрузка с первого месяца жизни регулярно уменьшались, и в конце  года лечения стали почти нулевыми. Аналогичные результаты были получены при упомянутом терапевтическом режиме у F.Peyron et al.  при сроке наблюдения 12 лет и у J.Villena et al. - 10% при сроке наблюдения 16 лет. Возможно, посчитали упомянутые авторы, что некоторое количество очагов хориоретинита не было выявлено при первичном обследовании глазного дна у новорожденных.

В связи с обострением проблемы ВТ актуальны поиски новых лекарственных средств, способных воздействовать на токсоплазменные цисты, в том числе с локализацией в головном мозгу, тканях глаза. Необходимы дальнейшие поиски новых или модифицированных терапевтических методик, позволяющих при минимальной продолжительности лечения достигать максимальной эффективности.

Евгения АНДРЕЕВА, профессор.

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.