Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

“Золотая эра” подошла к концу

Инфекции, вызванные Streptococcus pneumoniae, остаются одними из наиболее частых в клинической практике. Пневмококки могут вызывать инвазивные инфекции (менингит, бактериемия и пр.), распространённость которых варьирует в пределах 15-24 на 100 тыс. населения (L.A. Burman, 1985), являясь максимальной у детей до 2 лет и лиц старше 65 лет. Среди неинвазивных инфекций наиболее частыми являются острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита и внебольничная пневмония. Кроме вышеуказанных заболеваний пневмококки могут вызывать и инфекции другой локализации, которые, однако, встречаются с гораздо меньшей частотой. К ним относятся: конъюнктивиты, септический артрит и первичный перитонит и др.

Суммируя клиническое и эпидемиологическое значение пневмококковых инфекций на современном этапе, следует привести следующие цифры (D.L. Klein, 1999):

- ежегодно в мире регистрируется около 20 млн. пневмококковых пневмоний, из которых более 1 млн заканчивается летальным исходом;

- ежегодно в мире 75 тыс. человек в год умирает от пневмококковых менингитов;

- общая летальность от всех видов пневмококковых инфекций составляет не менее 1 125 000 в год.

История резистентности к антимикробным препаратам

После внедрения промышленного производства пенициллина в 40-е годы XX века, началась «золотая эра» в развитии химиотерапии, сопровождающаяся открытием и внедрением в клиническую практику новых классов и групп антимикробных препаратов. Их широкое применение, наряду с улучшением санитарно-гигиенической обстановки, условий жизни, качества питьевой воды, питания, широкого внедрения иммунизации привело к значительному снижению летальности от инфекционных заболеваний.  Однако эти достижения в настоящее время находятся под серьезной угрозой вследствие появления и распространения антибиотикорезистентных бактерий, причем немалая роль в этом принадлежит именно пневмококкам.

Первый опыт использования химиотерапевтического препарата для лечения пневмококковой пневмонии относится к началу XX века, когда был применен аналог хинина – этилгидрокупреина гидрохлорид (оптохин). Однако уже в 1912 г. были получены данные о развитии устойчивости к этому препарату in vivo у мышей (J. Morgenroth, et al., 1912), а несколько позднее – и у людей (H.F. Moore, 1917), что наряду с тяжелыми нежелательными реакциями привело к прекращению использования этого препарата в клинической практике.

Знание генетической основы резистентности играет основную роль в понимании ее появления и распространения. Пневмококки обладают целым рядом биологических особенностей, отличающих их от других микроорганизмов с приобретенной резистентностью. Во-первых, резистентность у пневмококков очень редко обусловлена единичными мутациями или носительством плазмид. Во-вторых, основными источниками генов резистентности для пневмококков являются трансформация (захват и хромосомный обмен свободной ДНК от близкородственных видов) и конъюгативные транспозоны (перенос и генетическое встраивание небольших сегментов ДНК во время бактериального деления). В-третьих, пневмококки часто колонизируют ротоглотку, не вызывая заболеваний, что создаёт основу для развития резистентности. С клинической точки зрения следует помнить о том, что нечувствительные штаммы являются разнородной группой, которую подразделяют по степени резистентности на 3 категории: чувствительные, умеренно резистентные и резистентные. Подобная классификация имеет важнейшее клиническое значение. Отнесение штамма в категорию «чувствительный» означает, что лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом соответствующим антибиотиком в обычных терапевтических дозах, скорее всего, будет эффективным; «умеренно резистентный» - лечение может быть эффективным лишь при использовании повышенных доз препарата и/или при локализации инфекции в тех локусах человеческого организма, где антибиотик достигает высоких концентраций; «резистентный» - лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом, соответствующим антибиотиком даже в высоких дозах будет неэффективным.

Об уникальных возможностях пневмококков с точки зрения выработки резистентности к антимикробным препаратам говорит тот факт, что уже в 1945 г. в лабораторных условиях был получен штамм, нечувствительный к пенициллину.

В 1965 г. в Бостоне были выделены 2 клинических штамма с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) пенициллина 0,1 и 0,2 мг/л, однако исследователи не придали должного значения данной находке. В 1967 г. появилось сообщение о выделении пневмококка с МПК пенициллина 0,6 мг/л от пациентки с гипогаммаглобулинемией и бронхоэктазами в Австралии (D. Hansman, e.a., 1967); в 1974 г. – в США с МПК 0,25 мг/л (P.C. Appelbaum, 1992), а в 1978 г. – в ЮАР штаммов с высоким уровнем резистентности (МПК 4-8 мг/л) к пенициллину и полирезистентностью (резистентность к 3 и более классам антимикробных препаратов) (K.P. Klugman, 2001).

Первое сообщение о наличии пенициллинорезистентных пневмококков в нашей стране было сделано И.Стуке в 1979 г., а с середины 80-х гг. стали появляться сообщения о выделении полирезистентных штаммов (Л.Катосова, 1981; В.Молочко и соавт., 1989; В.Таточенко и соавт., 1999).

В настоящее время описаны пневмококки, обладающие резистентностью практически ко всем классам и группам антимикробных препаратов, включая b-лактамы, макролиды, линкозамиды, кетолиды, тетрациклины, хлорамфеникол, фторхинолоны, оксазалидиноны.

Итак, пневмококки обладают уникальными возможностями выработки резистентности к различным классам антимикробных препаратов. Существенные географические различия в распространенности, уровнях и механизмах снижения чувствительности диктуют необходимость проведения исследований динамики этого феномена на национальном, региональном и локальном уровнях в каждой стране. Именно на основании этих данных можно разработать рекомендации по эмпирической терапии пневмококковых инфекций в каждом регионе.

Состояние резистентности в России и выбор препаратов для лечения пневмококковых инфекций

Особенности резистентности в различных федеральных округах России за период с 1999 по 2003 гг. представлены в таблице.

b-Лактамы. В целом, нечувствительность к этому классу антимикробных препаратов находится на сравнительно низком уровне.

Так, например, частота умеренно резистентных и резистентных к пенициллину штаммов варьирует от 7,1% в Уральском до 13,3% в Приволжском федеральном округе при отсутствии статистически значимых различий между регионами.

Фармакодинамические преимущества амоксициллина и амоксициллина/клавуланата по сравнению с пенициллином проявляются в более высокой чувствительности с выделением только 1 высокорезистентного штамма в Сибирском федеральном округе в 1999 г. при отсутствии изолятов со сниженной чувствительностью в других регионах.

Цефалоспорины III-IV поколения с высокой антипневмококковой активностью (цефтриаксон, цефотаксим, цефепим) также обладали высокой активностью in vitro в отношении исследованных пневмококков при наличии только 3 умереннорезистентных штамма: одного - в Центральном и двух – в Сибирском федеральном округе.

Статистически значимых региональных различий в уровне резистентности к аминопенициллинам и цефалоспоринам III поколения выявлено не было.

Макролиды, линкозамиды и кетолиды

В целом необходимо отметить наличие существенных региональных различий в резистентности к различным представителям макролидов и линкозамидам.

Частота нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам штаммов значимо выше в Северо-Западном (p=0,04; 0,04 и 0,03 для эритромицина, азитромицина и кларитромицина) и Центральном (p, соответственно, 0,001; 0,002 и <0,001) федеральных округах по сравнению с Сибирским при отсутствии статистически значимых различий между другими регионами.

Ситуация имеет более комплексный характер для 16-членных макролидов (мидекамицина и спирамицина) и линкозамидов. Так, значимо более высокая нечувствительность к мидекамицину выявлена в следующих федеральных округах: Приволжском в сравнении с Северо-западным (p=0,02); Северо-западном – с Сибирским (p<0,001), Уральским (p=0,03), Южным (p=0,01); Центральном – с Сибирским (p<0,001).

 

Таблица  Резистентность S. pneumoniae к антимикробным препаратам в различных федеральных округах России (данные 1999-2003 гг.)

Антибиотик

Дальневосточный федеральный округ

Приволжский федеральный округ

Уральский федеральный округ

Центральный федеральный округ

Северо-западный федеральный округ

Сибирский федеральный округ

Южный федеральный округ

 

УР, %

Р, %

УР, %

Р, %

УР, %

Р, %

УР, %

Р, %

УР, %

Р, %

УР, %

Р, %

УР, %

Р, %

Пенициллин

11,1

0

13,3

0

7,1

0

5,3

3,3

7,7

0

10,7

0,8

9,6

1,9

Амоксициллин

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0,4

0

0

Амоксициллин/
клавуланат

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0,4

0

0

Цефотаксим и цефтриаксон

0

0

0

0

0

0

0,3

0

0

0

0,8

0

0

0

Эритромицин

0

0

0

4,4

0

3,6

0,3

11,4

0

15,4

0

4,1

0

9,6

Азитромицин

0

0

0

4,4

0

3,6

0,6

10,8

0

15,4

0,4

3,7

1,9

7,7

Кларитромицин

0

0

2,2

2,2

0

3,6

0,6

10,8

0

15,4

0

3,7

1,9

7,7

Мидекамицин

0

0

0

0

0

1,8

1,1

6,1

0

15,4

0

0,4

0

0

Клиндамицин

0

0

0

0

0

1,8

0,3

5,0

0

15,4

0

0,4

0

0

Тетрациклин

0

44,4

0

28,9

1,8

22,4

3,1

25,8

0

19,2

2,5

24,4

1,9

21,2

Ципрофлоксацин

0

0

6,7

0

0

0

1,9

0,3

7,7

0

3,7

0,4

1,9

0

Левофлоксацин

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Хлорамфеникол

0

0

0

6,7

0

5,4

0

8,6

0

3,9

0

7,0

0

11,5

Ко-тримоксазол

55,6

0

37,8

11,1

28,6

1,8

27,7

3,3

11,5

11,5

19,8

6,6

36,5

11,5

Ванкомицин

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

 УР – умереннорезистентные штаммы         Р – резистентные штаммы

Более низкая чувствительность к клиндамицину была определена в следующих федеральных округах: Приволжском в сравнении с Северо-западным (p=0,02); Северо-западном – с Сибирским (p<0,001), Уральским (p=0,03), с Южным (p=0,01); Центральном – с Сибирским (p<0,001).

Статистически значимых различий в нечувствительности к 16-членным макролидам и клиндамицину между другими регионами выявлено не было.

Фторхинолоны. Частота штаммов со сниженной чувствительностью к ципрофлоксацину варьирует от 0% в Дальневосточном федеральном округе до 7,7% в Северо-Западном при отсутствии статистически значимых региональных различий.

Умеренно резистентных или резистентных к левофлоксацину пневмококков ни в одном регионе выявлено не было.

Тетрациклин, ко-тримоксазол, хлорамфеникол и ванкомицин. Распространенность штаммов со сниженной чувствительностью к тетрациклину варьирует от 19,2% в Северо-Западном федеральном округе до 44,4% - в Дальневосточном при отсутствии статистически значимых региональных различий.

Нечувствительные к ко-тримоксазолу пневмококки выделялись значимо более часто в следующих федеральных округах: в Приволжском в сравнении с Северо-Западным (p=0,04), Сибирским (p=0,004), Центральным (p=0,02); Северо-Западном – с Южным (p<0,05); Южном – с Сибирским (p=0,004) и Центральным (p=0,02). Сравнительный анализ частот нечувствительности между другими регионами достоверных различий не выявил.

Частота встречаемости штаммов со сниженной чувствительностью к хлорамфениколу варьирует от 0% в Дальневосточном федеральном округе до 11,5% - в Южном при отсутствии статистически значимых региональных различий.

Пневмококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину в России, как и в других странах мира, обнаружено не было.

Учитывая вышеуказанные данные, рекомендации по эмпирической терапии инфекций предположительно пневмококковой этиологии могут быть сформулированы следующим образом.

При лечении нетяжелых инфекций дыхательных путей (внебольничной пневмонии, среднего отита, синусита) следует назначить пероральную терапию с использованием b-лактамов (амоксициллина, амоксициллина/клавуланата), макролидов (азитромицина, кларитромицина, мидекамицина, спирамицина, эритромицина), линкозамидов (клиндамицина) или респираторных фторхинолонов (левофлоксацина, моксифлоксацина).

При лечении тяжелых инфекций часто требуется парентеральная терапия. В качестве антибиотиков выбора можно использовать амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон или цефепим. Альтернативными препаратами могут служить левофлоксацин или моксифлоксацин.

При лечении инвазивных инфекций (например, менингита), препаратами выбора являются цефалоспорины III-IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон или цефепим), альтернативой которым (например, при их непереносимости) может являться ванкомицин в монотерапии и комбинации с рифампицином.

Учитывая сравнительно высокую частоту нечувствительных штаммов, следует ограничить использование ко-тримоксазола и тетрациклинов при лечении пневмококковых инфекций различной локализации.

В заключение, следует отметить, что резистентность к антимикробным препаратам является динамично изменяющимся показателем. Данный факт диктует необходимость проведения постоянного мониторинга чувствительности пневмококков на национальном, региональном и локальном уровнях с последующей обновлением (при необходимости) рекомендаций по эмпирической и этиотропной терапии. 

Роман КОЗЛОВ,

заместитель директора НИИ

антимикробной химиотерапии

 Смоленской государственной

 медицинской академии, профессор.

Смоленск.