Откуда берутся бляшки в сосудах?

Известно, что большая часть стволовых клеток (СК) взрослого организма находится в костном мозге, который считается плацдармом кроветворения. Но если о гемопоэтических СК в костном мозге известно достаточно много, то о стромальных значительно меньше, и пути их превращения ученые только-только начинают изучать.

Исследования, начатые более четверти века назад сотрудниками Российского кардиологического научно-производственного комплекса под руководством Э.Соболевой, показали, что, например, такое распространенное заболевание, как атеросклероз, приводит к увеличению в кровотоке стромальных клеток из костного мозга, которые  попадают оттуда в зоны уплотнений (атеросклеротических бляшек) на стенках сосудов. Было предположено, что стромальные "костные" клетки-предшественники играют серьезную роль в образовании атеросклеротических бляшек. Иными словами, между развитием атеросклеротических повреждений сосудов и наличием в крови потенциальных "костных" клеток существует определенная взаимосвязь.

Чем это объяснить? Тем, что стволовые клетки проникают из крови во внутреннюю оболочку артерии, где реализуют свои потенциальные возможности и способствуют таким образом возникновению бляшек разного типа: фиброзных, хрящевых, и даже кальцифицированных, содержащих костный матрикс? Или чем-то другим? Свои предположения высказывает ведущий научный сотрудник Российского кардиологического научно-производственного комплекса Зуфар Габбасов.

Красиво, но непонятно

- Сейчас уже не оспаривается тот факт, что стромальные стволовые клетки ответственны за восстановление или регенерацию многих тканей, - говорит Зуфар Ахнафович. - Но остался другой вопрос: возможность циркуляции стромальных СК в кровотоке. Ведь основное место их нахождения - костный мозг.  С гемопоэтическими стволовыми клетками все ясно: они выходят в кровоток по мере необходимости и восполняют количество тех или иных клеток, которые "отработали свое". Что же касается стромальных СК, то большинство исследователей считали их циркуляцию в крови невозможной. Такие клетки назывались оседлыми или резидентными стромальными СК  соответствующей ткани. Теперь же мы убеждены, что стромальные стволовые клетки могут циркулировать в кровотоке.

Странностей в концепциях исследователей атеросклероза на первых порах было очень много. Считалось, что атеросклеротическая бляшка растет за счет пролиферации гладкомышечных клеток, вызывая сужение сосудов. И совершенно невероятным оказалось появление внутри этой бляшки не только большой массы гладкомышечных клеток, но и клеток совсем другой структуры. Исследования, проведенные в РКНПК, показали, что, оказывается, внутри растущей атеросклеротической бляшки существуют еще и клетки, которые можно назвать стволовыми. Точнее - это стволовые колониеобразующие единицы, которые, при посадке их в культуру, создавали гемопоэтические и стромальные колонии клеток.

Это было чрезвычайно интересно. Еще несколько лет назад подобные эксперименты вызывали крайние сомнения: может ли вообще такое произойти? Даже Александр  Фриденштейн, заложивший основу науки о стромальных клетках, разводил руками:  "Красиво, заманчиво, но непонятно!" Ученых одолевали сомнения, возникало множество вопросов методического плана, вроде таких: мол, занесли что-то во время опыта, вот и получили "результат"...Тем не менее факты говорили сами за себя: костномозговые стромальные клетки вносят вклад в развитие атеросклеротической бляшки. А в последние годы это было показано уже в работах не только российских специалистов, но и американских и японских исследователей.

Издержки ремонта

- С помощью иммунных методов мы пытаемся выделить в кровотоке  именно те клетки, которые для здорового человека не характерны, - говорит З.Габбасов. - А именно - клетки-предшественники стромальной линии дифференцировки. Стволовые клетки, которым предстоит стать костными, несут на своей поверхности особый маркер - остеонектин, неколлагеновый белок костной ткани. Наши исследования показали, что в крови здоровых людей не существует и намека на клетки с остеонектином на их поверхности. Но как только мы видим перед собой пациента с ишемической болезнью сердца в тяжелом состоянии, констатируем следующее: процесс развития атеросклероза идет во много раз быстрее при наличии в крови клеток с остеонектином на их поверхности. И чем сильнее процесс - тем больше клеток, не- характерных для здорового человека. Вот и опровержение доводов по поводу того, что в крови циркулировать могут лишь гемопоэтические клетки, и, так сказать, " дети " этих клеток.

Для того, чтобы находить подтверждение своих доказательств или, наоборот, опровергнуть их, необходима долгая кропотливая работа.  В РКНПК группа специалистов - клеточных биологов под руководством академика РАМН Владимира Смирнова проводят исследования в тесном сотрудничестве с клиницистами. Необходимо обследовать большое количество пациентов, посмотреть с чем связано появление стромальных клеток, с чем это коррелирует и пр. Обследуются больные с коронарной недостаточностью разной степени тяжести: когда коронарные артерии или их магистральные ветви настолько сужаются атеросклеротическими  бляшками, что помочь пациентам может только аортокоронарное шунтирование. Этих больных много лет наблюдают в отделе хирургии, сравнивая их состояние как с дооперационным, так и на разных стадиях после выписки из стационара. 

Затем результаты анализируются и обсуждаются: какой атеросклеротический процесс затронул сосуды у определенного пациента, каким образом этот процесс развивается, с какой скоростью, какова степень поражения сосудов, и только ли сосуды сердца поражены. Атеросклероз  -  болезнь непредсказуемая, он может развиваться медленно - в течение 20-30 лет, а может проявиться и за полгода. Пока еще у исследователей вопросов гораздо больше, чем ответов.

Вот один из них: почему, получив сигнал о каком-либо сбое в работе организма, стромальные стволовые клетки тут же устремляются  к пораженному органу? Получается, что таким же образом они чинят сосуды, и, возможно, образование бляшек представляет собой издержки  "ремонтных работ"  организма. И тогда выходит, что наблюдаемое при атеросклерозе окостенение сосудов - это нормальная реакция стромальных клеток-предшественников на неполадки в сосудистой стенке. Да, но после "ремонта" поврежденной стенки сосуда возникает атеросклеротическая бляшка, которую практически невозможно убрать нехирургическим способом, поэтому крайне важно не допустить подобной ситуации.

Любопытно, что "истинно стволовая" клетка, которую никто еще и в глаза не видел, не несет на себе каких-то специфических маркеров или специфических антигенов. Она, по утверждению исследователей, начинает приобретать характеристики той или иной ткани по мере своего развития. И только тогда стволовую клетку, или, скорее, ее ближайших "потомков", как раз и можно выделить: "покрасить", "зацепить". Одним словом, понять, что это именно она - стволовая гемопоэтическая клетка.

Сколько людей - столько и мнений: если одни исследователи утверждают, что истинного самоподдержания у стволовой клетки не существует, то Зуфар Габбасов придерживается иной точки зрения. Он считает, что СК способна к самоподдержанию, и что она довольно своеобразно делится: одна, дочерняя, остается как бы сама собой, а другая, по мере необходимости, уходит в дифференцировку и также может еще некоторое время самоподдерживаться. Она становится колониеобразующей единицей и способна организовать скопления уже других клеток, среди которых, возможно, остается и сама. Потом такие клетки превращаются в более дифференцированные, постепенно теряя свою полипотентность и способность к самоподдержанию. Дело все заканчивается тем, что они, став клетками-предшественниками, могут превратиться лишь в какие-либо терминальные.

Кого мы обследуем?

- В настоящий момент у нас подобрана для обследования большая и достаточно однородная группа пациентов. Это больные с  ишемической болезнью сердца, которые в обязательном порядке идут на операцию. Все они очень хорошо обследованы, - рассказывает З.Габбасов. - Нам бы хотелось разобраться в тонкостях, попытаться спрогнозировать, пусть не сейчас, а со временем, - к какому развитию событий может привести появление в крови пациентов  большого количества стромальных клеток- предшественников, которых не должно быть у здоровых людей? Будем наблюдать таких больных на протяжении длительного времени, исследуя развитие атеросклеротического сужения сосудов.

     Когда-то в качестве единственных причин возникновения заболевания  назывались избыточный уровень холестерина в крови, лишний вес, злоупотребление табаком и алкоголем. И вдруг на горизонте замаячили какие-то стволовые клетки, существование которых у некоторых исследователей поначалу вызывало просто шок. Этот шок еще более усилился, когда стромальные СК стали связывать с ишемической болезнью сердца. Казалось бы, причем здесь они? Но потом стена неверия развалилась, о клетках заговорили, и в череде причин ишемии появились уже и причины, связанные с присутствием в организме стромальных стволовых клеток. Действительно, не странно ли: у здорового человека внезапно обнаруживается ишемическая болезнь сердца, а через 4-5 месяцев он попадает на больничную койку уже с инфарктом? Консилиум врачей констатирует: пациенту необходима операция, но нежданно-негаданно у него вдруг находят огромное количество стромальных стволовых клеток! Почему?

З.Габбасов приводит следующий пример: когда сравнили двух пациентов, которым было проведено 7-8 лет назад коронарное шунтирование, то в клеточном составе крови обнаружилось резкое несоответствие. Мужчины были примерно одинакового возраста, в примерно одинаковом предоперационном состоянии и послеоперационный период у них протекал тоже примерно одинаково. Но оказалось, что первый больной все это время чувствовал себя удовлетворительно, а у другого зарегистрировано критическое сужение всех шунтов и коронарных артерий. Встал вопрос о повторной операции. Естественно, ученые стали смотреть клетки. У первого пациента они присутствовали в каком-то умеренном количестве, у другого же это количество просто безумное. Смотрят третьего пациента, приблизительно такого же возраста: что же происходит у него? А этот человек, по всем показаниям и факторам риска, как раз входил в категорию больных с ИБС:  избыточный вес, повышенный уровень холестерина и мочевой кислоты, сахар "скачет", имеется артериальная гипертония, да вообще образ жизни далеко не идеальный - пациент курит и пр. Словом, присутствует все то, что медики называют "метаболическим синдромом". И что же? Стромальных стволовых клеток не оказалось вовсе! Коронография показала абсолютно чистые сосуды.

 Такие неожиданные результаты заставили ученых продолжать начатую работу: здесь что-то есть... Появилась уверенность в том, что костномозговые клетки все-таки участвуют в появлении атеросклероза. Ведь тяжелейшая ситуация складывалась именно у того больного, у которого в организме присутствовало огромное количество стромальных СК. Стали обследовать других больных - ситуация повторилась. Так, у четырех пациентов, которым в серьезных клиниках диагностировали ИБС, после анализа на присутствие в крови стромальных СК атеросклеротический процесс был поставлен под сомнение, а последующая коронография выявила чистые сосуды.

- Работы сейчас очень много, - говорит Зуфар Габбасов. - Мы ведь делаем только первые шаги. Нужно продолжать обследование пациентов с поражениями сосудов сердца и других органов, чтобы с еще большей уверенностью заявлять о своих результатах. Не так просто найти характерных больных, так как коронарный атеросклероз у большинства людей развивается медленно. Возможно, начинается он в 25 лет или раньше, а констатируется лишь к 50-60 годам. Нечасты ситуации, когда болезнь развивается, скажем, в течение полугода. Сейчас мы не стремимся к тому, чтобы выяснить первопричину атеросклероза,   главное другое: мы научились определять наличие в кровотоке остеогенных клеток-предшественников, и нам нужно для этого, как и при общем анализе крови, только небольшое количество венозной крови.

 В настоящее время наш основной метод диагностики - это всем известная коронография - метод дорогостоящий, который проводится далеко не во всех городах и не всегда безобиден для пациентов. Но до ее проведения  врач обращает внимание на клиническую составляющую: как часто беспокоят пациента сердечные боли, есть ли у него одышка, перебои в работе сердца, сможет ли он выдержать большую нагрузку или нет. Человека сажают на велоэргометр, снимая при этом ЭКГ, определяя уровень достигнутой нагрузки. И сердце само старается сообщить о своем плохом самочувствии. Хотелось бы, конечно, чтобы коронография выполнялась по строгим показаниям, включающим клинические данные, а использовался также простой, но информативный и неинвазивный тест определения стромальных СК, однако все это - дело будущего.

...Современные исследователи полагают, что атеросклеротическую бляшку можно смело уподобить медицинскому музею: чего в ней только нет! И разнообразные липиды, и белки, и разные клетки, и вирусы, а сейчас там уже находят и крошечные "окостенения." Медики шутят: сказочная Баба Яга - Костяная Нога, по всей вероятности, страдала атеросклерозом нижних конечностей.

В развитии атеросклеротической бляшки, конечно же, участвуют не только костномозговые клетки, есть и множество других составляющих, забывать об этом нельзя. Но дело в том, что костномозговые стволовые клетки - абсолютно новые участники процесса, о которых раньше никто не говорил, и о существовании которых даже не догадывался...

Татьяна КУЗИВ, корр. "МГ".