ЦИТОКИНЫ при гастроэнтерологической патологии
Цитокины - низкомолекулярные белки, эндогенные биологически активные медиаторы, обеспечивающие передачу сигнала, обмен информацией между разными видами клеток внутри одного органа, связь между органами и системами, как в физиологических условиях, так и при действии различных патогенных факторов. У здоровых лиц цитокины содержатся в минимальных количествах, достаточных для проявления биологического эффекта. При патологических состояниях общее число и содержание отдельных цитокинов многократно возрастает.
Индукторами повышенного синтеза цитокинов являются инфекционные микроорганизмы (вирусы, бактерии, паразиты, грибы), продукты их жизнедеятельности, токсины, метаболиты, а также измененные, модифицированные клетки, белки собственного организма, пищевые, лекарственные аллергены и другие вещества.
Цитокины продуцируются преимущественно активированными лимфоцитами, моноцитами, макрофагами. Разные клетки, например макрофаги, лимфоциты, эндотелиоциты, могут синтезировать одни и те же цитокины. С другой стороны, разные цитокины могут вырабатывать одни и те же клетки. Синтез цитокинов запрограммирован генетически, кратковременен, регулируется ингибиторами.
Классификация. В настоящее время идентифицировано более 100 цитокинов, и их число продолжает пополняться. Среди цитокинов выделяют следующие основные группы: интерлейкины (ИЛ-1, ... -25), интерфероны (ИНФ-(, -(, -(), факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы, факторы роста, хемокины и др.
Механизмы действия. Цитокины реализуют свой биологический эффект посредством связи с рецепторами, локализующимися на мембранах клеток-мишеней - иммунокомпетентных, эндотелиальных, эпителиальных, гладкомышечных и других. Вне клетки цитокины связываются с растворимыми рецепторами, которые транспортируют их в очаг поражения и выводят из сосудистого русла. Синтез рецепторов протекает более интенсивно и длительно, чем синтез соответствующих цитокинов, что обусловливает более полную реализацию их биологического эффекта в очаге поражения и быстрое удаление из организма.
Функциональные свойства. Цитокины обладают широким спектром биологических свойств: индуцируют и регулируют такие физиологические и патологические процессы, как рост, пролиферация, старение клеток, метаболизм, воспаление, иммунный ответ. Цитокины многофункциональны, универсальны, плейотропны. Одни и те же цитокины могут взаимодействовать с рецепторами разных клеток, при этом цитокины со сходным строением могут оказывать различное биологическое действие, а разные в структурном отношении цитокины вызывать одинаковый эффект. Цитокины и воспаление. Провоспалительные цитокины характеризуются широким диапазоном действия и многочисленными клетками-мишенями. Группа провоспалительных цитокинов, стимулирующих процессы воспаления, включает ИЛ-1?, ИЛ-6, -8, -12, ИФН-?, ФНО-?. Противовоспалительные цитокины - ИЛ-4, -10, -13, -17 - ингибируют воспаление, снижая синтез провоспалительных цитокинов. Воспаление - универсальная реакция, развивающаяся в организме в ответ на действие самых различных повреждающих факторов. Большинство болезней обусловлено развитием воспаления в разных органах - гепатит, холецистит, панкреатит, гастрит, миокардит, нефрит, артрит и др. Цитокины регулируют интенсивность и продолжительность воспаления.
Цитокины и иммунный ответ. В тех случаях, когда повреждающий фактор является носителем генетически чужеродной информации, воспалительные процессы включают иммунные механизмы. Цитокины играют ведущую роль в регуляции основных этапов иммунного ответа. Разные типы лимфоцитов продуцируют цитокины с различными функциональными свойствами, одни из которых стимулируют развитие клеточного иммунного ответа, другие - гуморального. В зависимости от характера патогенного агента, интенсивности, продолжительности антигенной стимуляции, исходного состояния иммунной системы организма цитокины могут действовать как антагонисты и как синергисты, дополняя друг друга. Нарушение баланса между цитокинами играет значительную роль в хронизации, прогрессировании заболеваний, развитии аутоиммунных, иммунодефицитных состояний.
Цитокиновый статус при болезнях органов пищеварения
Результаты многолетних исследований, проводимых в ЦНИИ гастроэнтерологии, позволили представить развернутую характеристику цитокинового статуса при заболеваниях органов пищеварения, выявить общие закономерности в его изменениях в зависимости от этиологического фактора, вариантов течения, продолжительности, стадии заболевания, проводимой терапии.
Для хронических рецидивирующих заболеваний, таких как язвенная, желчнокаменная болезнь, панкреатит, независимо от пораженного органа характерно многократное (в 10-20 раз, а у отдельных больных с выраженной активностью заболевания - в 30-60 раз, до 1200-3000 пг/мл, у здоровых лиц - до 50 пг/мл) относительно кратковременное увеличение в периферической крови содержания широкого спектра цитокинов, отражающее динамику патологического процесса, временную последовательность синтеза разных цитокинов. На ранних сроках и пике обострения, в фазу альтеративно-деструктивных процессов преобладает повышение уровня ИЛ-1, -6, -8, -12, ИФН-(, ФНО-(, при нарастании регенераторно-восстановительных процессов - ИЛ-4, -10. При переходе в ремиссию у большинства больных концентрация цитокинов приближается к нормальным значениям. Следовательно, содержание цитокинов с различными функциональными свойствами, их соотношение претерпевают существенные изменения в динамике патологического процесса.
По мере увеличения продолжительности заболевания, частоты рецидивов синтез цитокинов снижается в результате угнетения функциональной активности иммунной системы, истощения ее ресурсов, развития вторичного иммунодефицита, обусловленного прогрессированием самого заболевания, а также ингибирующим эффектом интенсивной медикаментозной терапии.
Для хронических прогрессирующих заболеваний, таких как хронические гепатиты, циррозы печени, язвенный колит, характерно умеренное, стойкое, относительно монотонное увеличение концентрации ключевых про- и противовоспалительных цитокинов, которое возрастает при действии неблагоприятных факторов, развитии осложнений, сопутствующих заболеваний.
Цитокины регулируют интенсивность как системных, так и местных, локальных патологических процессов. Изменение содержания цитокинов непосредственно в очагах тканевого повреждения, прилегающей зоне и на расстоянии имеет место при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом вирусном гепатите, циррозе печени, болезни Крона и других поражениях. Выраженное увеличение содержания цитокинов в периферической крови является отражением системной реакции организма, в частности иммунной, гемопоэтической систем, на локальные повреждения органов и служит одним из показателей интенсивности воспаления, иммунного ответа, активности, прогрессирования заболевания.
Повышение уровня цитокинов при хронических вирусных, бактериальных, аутоиммунных воспалительных заболеваниях более выражено, нежели при злокачественных новообразованиях, нарушениях обмена.
Заболевания органов пищеварения сопровождаются повышенным синтезом цитокинов, которые обладают как провоспалительным, так и противовоспалительным эффектом, и в зависимости от конкретных условий могут выполнять роль фактора как агрессии, так и защиты. Механизм защитного действия цитокинов связан с активацией врожденного и приобретенного иммунитета, путем стимуляции неспецифических реакций и специфических звеньев иммунитета.
При заболеваниях разных органов и систем различной этиологии изменения цитокинового статуса различаются количественными параметрами, каких-либо качественных, специфических особенностей при этом выявить не удается. В связи с этим не представляется возможным говорить о непосредственной диагностической ценности определения цитокинового статуса, что не исключает его опосредованного значения. Например, увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в желчи свидетельствует о наличии холецистита.
Базисная терапия при заболеваниях разных органов у большинства больных сопровождается достоверным снижением увеличенных концентраций сывороточных цитокинов по сравнению с уровнем, предшествующим лечению. Эти данные отражают положительную динамику заболевания, улучшение показателей клинической, биохимической активности, иммунного статуса, эффективность применяемой терапии. Стойкое продолжающееся повышение уровня провоспалительных цитокинов на фоне проводимой терапии, наблюдаемое преимущественно при хронических прогрессирующих заболеваниях, свидетельствует об отсутствии выраженных позитивных изменений, прогрессировании патологического процесса.
Терапевтическое значение
Достижения современной молекулярной биологии, биотехнологии, иммунологии, генетики в изучении структурной организации цитокинов, их функциональных свойств, разработка технологии получения рекомбинантных цитокинов служат основанием для использования цитокинов, их индукторов и ингибиторов в качестве терапевтических средств при заболеваниях различных органов и систем, в том числе и пищеварения.
Цитокины могут применяться в качестве как заместительной, стимулирующей, так и угнетающей функциональную активность иммунной системы терапии. Терапевтическое действие ряда цитокинов обусловлено их способностью усиливать общую реактивность организма, неспецифическую защиту и специфический иммунитет, оказывать антивирусный, антитоксический и антисептический эффект. Показаниями для проведения заместительной, компенсаторной терапии цитокинами служит снижение их содержания, что достаточно часто встречается при хронических прогрессирующих инфекционных, воспалительных, аутоиммунных заболеваниях. Включение в комплексную лекарственную терапию вторичных иммунодефицитных состояний рекомбинантных цитокинов сопровождается улучшением клинического течения, качества жизни больных.
Позитивные результаты отмечены при использовании рекомбинантных препаратов интерферонов, интерлейкинов, ингибиторов цитокинов, активирующих местный и системный иммунитет. Обширный фактический материал получен в отношении терапевтического эффекта рекомбинантных препаратов интерферона-(, используемых в качестве универсального неспецифического противовирусного средства, в частности при вирусных гепатитах. В ЦНИИ гастроэнтерологии применение комбинированной противовирусной терапии, включающей рекомбинантные препараты интерферона-(2, сопровождалось у больных хроническим вирусным гепатитом С снижением показателей клинической, гистологической, биохимической, вирусологической активности, иммунного статуса.
Мощным активатором неспецифической защиты, естественной резистентности организма и специфического иммунитета являются препараты ИНФ-(, индукторы его синтеза, стимулирующие неспецифическую защиту, цитотоксическую, фагоцитарную активность, способствуя тем самым разрушению и удалению из организма инфицированных, опухолевых, дефектных клеток.
В случаях продолжительного, стойкого увеличения синтеза цитокинов при хронических прогрессирующих заболеваниях применяются их ингибиторы, антагонисты. Так, препараты, содержащие моноклональные антитела к ФНО-(, повышают местные защитные иммунные реакции. Их внутривенное введение больным неспецифическим язвенным колитом, находившимся на стационарном лечении в ЦННИ гастроэнтерологии, сопровождалось снижением содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, изменением цитокинового статуса, системного иммунного ответа организма. Применяемая в настоящее время терапия цитокинами, их индукторами и ингибиторами в ряде случаев снижает интенсивность инфекционных, воспалительных, аутоиммунных процессов при хронических прогрессирующих заболеваниях органов пищеварения, однако позитивный эффект носит временный характер.
Резюмируя изложенный материал, можно сказать, что заболевания органов пищеварения сопровождаются повышением содержания цитокинов, нарушением цитокинового баланса, выраженным в различной степени в зависимости от этиологического фактора, вариантов течения, фазы патологического процесса, продолжительности, стадии заболевания, характера проводимой терапии. Определение цитокинового статуса имеет большое прогностическое значение, поскольку позволяет судить об интенсивности воспалительных, иммунных, метаболических процессов, активности заболевания, его прогрессировании, прогнозе, а также эффективности проводимой терапии.
Тамара ЦАРЕГОРОДЦЕВА,
заведующая лабораторией иммунологии ЦНИИ гастроэнтерологии,
доктор медицинских наук.