Спасительные мутации
Ученые нашли гены, мутации в которых либо снижают вероятность заражения, либо в случае заражения на несколько лет продлевают период до проявления симптомов СПИДа. Одна из таких мутаций встречается только у европейцев, тогда как две другие преобладают в Юго-Восточной Азии. Как же распределены спасительные мутации у разных народов? Кто в более выгодном положении и почему? В чем состоит защитное действие каждой мутации? Об этом мы беседуем с научным сотрудником лаборатории анализа генома Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН Светланой Боринской.
- Разные люди в разной мере восприимчивы к ВИЧ-инфекции, что отчасти обусловлено их генетическими особенностями. В 1996 г. генетики в сотрудничестве с врачами обнаружили мутацию, защищающую ее обладателей от заражения вирусом иммунодефицита человека при половом контакте. Мутация была найдена при обследовании партнеров ВИЧ-инфицированных лиц. Оказалось, что некоторые люди остаются здоровыми, несмотря на наличие инфекции у партнеров и на то, что они не пользовались защитными свойствами. У таких людей отсутствовал белок, называемый хемокиновым рецептором и являющийся "посадочной площадкой" при проникновении макрофаготропного вируса в CD4-клетки. Этот хемокиновый рецептор присутствует в мембранах лимфоцитов и некоторых других клеток, участвует в воспалительном ответе и прочих процессах.
Отсутствие белка обусловлено утратой части гена CCR5, кодирующего этот хемокиновый рецептор. Гомозиготы по такому дефектному варианту гена (аллель CCR5delta32) остаются неинфицированными даже при длительной экспозиции инфекции (наличие ВИЧ у их партнеров без использования защитных средств при половых контактах). Однако при инъекционном пути заражения такой генетической защиты недостаточно, чтобы предотвратить инфицирование. У гетерозигот, то есть лиц, несущих один мутантный и один нормальный аллель, инфицирование происходит, но у них пролонгирован период от инфицирования до развития СПИДа. Как показали дальнейшие исследования, мутантный вариант гена CCR5delta32 встречается у европейцев и практически отсутствует у других народов.
- Светлана Александровна, от какого рода генетических и негенетических факторов зависят эпидемиологические показатели распространения ВИЧ-инфекции?
- К негенетическим факторам относятся прежде всего следующие: демографические особенности населения (доля сексуально активных индивидов), социально-экономический уровень общества (в том числе уровень развития системы здравоохранения и просвещения), особенности поведения населения (распространенность наркомании, число сексуальных партнеров, использование защитных средств).
Что же касается генетически обусловленной восприимчивости или устойчивости человека к ВИЧ-инфекции и развитию СПИДа после инфицирования, то за последние годы кроме гена CCR5 найдено более десятка новых генов. Среди них ген другого хемокинового рецептора CCR2 и ген хемокина SDF1.
- В чем заключается защитное действие и на чем была основана оценка протективного действия?
- Согласно данным американских исследователей, быстрая (менее чем за три года) прогрессия СПИДа после инфицирования ВИЧ примерно у 40% пациентов может быть приписана наличию у больных только нормальных аллелей генов CCR2 и CCR5, тогда как медленная прогрессия, при которой на протяжении 16 и более лет симптомы СПИДа не развиваются, в 30% случаев может быть объяснена носительством мутантных аллелей этих генов.
Данные получены при наблюдении за ходом развития ВИЧ-инфекции у более чем 2,5 тыс. человек в течение 15 лет (с начала 80-х до середины 90-х годов). В изучаемых когортах фиксировали время проявления симптомов СПИДа или наступления смерти. Заболевание диагностировалось согласно критериям Центра контроля за заболеваемостью США. По системе классификации 1993 г. такими критериями являются наличие ВИЧ-инфекции в сочетании с развитием симптомов СПИДа или снижением уровня Т-лимфоцитов СD4 ниже 2х10 5 клеток/мл или смерть. У 97% умерших за период наблюдения имелись симптомы иммунодефицита, то есть можно считать, что именно СПИД явился причиной их смерти. У всех обследуемых был определен генотип по генам CCR5, CCR2 и SDF1. Наличие хотя бы одного мутантного аллеля генов CCR5 или CCR2 пролонгирует период между сероконверсией и проявлением СПИДа, тогда как мутация в гене SDF1 оказалась рецессивной, то есть для проявления защитного эффекта необходимо наличие мутаций в обеих копиях гена. Наибольший защитный эффект - увеличение продолжительности жизни на несколько лет - обнаружен при сочетании гомозиготности по протективному аллелю гена SDF1 с носительством мутации в одном из генов CCR. Однако такое сочетание встречается достаточно редко - у одного из нескольких сотен человек.
На основе полученных данных был рассчитан относительный риск развития СПИДа после инфицирования для носителей того или иного сочетания аллелей, то есть степень генетически обусловленной защиты от синдрома приобретенного иммунодефицита у индивида. Знание частот генотипов по данным генам в той или иной группе дает возможность оценить степень генетической защиты популяции.
- Насколько распространены эти защитные мутации, в том числе в России и сопредельных странах?
- Наиболее детально изучено распределение аллеля гена CCR5, который возник относительно недавно из-за потери фрагмента ДНК в данном гене. Встречается этот аллель преимущественно у европейских народов. Его частота максимальна (15-18%) у русских и народов финно-язычной группы (эстонцы, финны, мордва). У народов юга Европы и Индии его частота значительно ниже (2-5%), а в Африке, Южной и Восточной Азии и в Новом Свете этот аллель практически не встречается. Предполагается, что мутация в гене CCR5 распространилась у европейцев из-за того, что она обладала защитным действием против оспы или другой инфекции, уносившей жизни людей во время эпидемий.
Протективный аллель гена CCR2 распределен более равномерно. Его частота в европейских популяциях составляет 6-18% , а у эвенков, монголов, тибетцев, китайцев и некоторых народов Юго-Восточной Азии достигает 20-30%. Мутация в гене SDF1 максимальна (60-70%) у народов Океании, достигает 30-40% в Юго-Восточной Азии, а у немногих изученных в этом отношении народов Европы варьирует от 15% до 28%.
Отбор протективных мутаций под действием широко распространенных инфекций в популяциях человека давно известен. Например, в тропическом поясе значительная часть населения обладает различными мутациями, защищающими от малярии.
У народов европейской части России частота протективного аллеля гена CCR5 составляет около 15%, снижается в азиатской части до нуля, на Дальнем Востоке. Другие гены изучены не так подробно - известны частоты лишь для немногих групп, например для москвичей. Мы исследовали частоты трехлокусных генотипов и соответствующих ВИЧ-протективных мутаций в выборках, представляющих русских, украинцев и белорусов. Эти народы довольно близки по частотам мутаций, хотя у русских несколько выше частота CCR5delta32, а у белорусов немного чаще встречается протективный аллель гена SDF1. В целом частоты протективных аллелей в изученных группах характерны для европейских народов: 11-15% для гена CCR5, 7-12% для CCR2 и 18-26% для гена SDF1. Доля индивидов, несущих хотя бы один из протективных аллелей, составила 51% среди русских, 35% среди украинцев и 39% среди белорусов. Гомозиготы по защитному аллелю гена CCR5, потенциально не инфицируемые при половом контакте, встречаются с частотой 1-2%.
Мы рассчитали коэффициенты относительного риска развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов в каждой выборке. Частоты изученных аллелей, протективных в отношении синдрома приобретенного иммунодефицита, а также частоты соответствующих генотипов и величин относительного риска развития СПИДа в изученных выборках восточных славян близки значениям этих параметров, установленных для других европейских народов. У русских значения относительного риска несколько ниже, чем у большинства европейских народов. Это связано с тем, что у русских сочетаются относительно более высокие частоты протективных аллелей.
Полученные нами данные о частотах аллелей и коэффициентах относительного риска у русских, украинцев и белорусов могут быть использованы при оценке потенциального риска развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных лиц в исследованных популяциях.
Однако в оценке относительного риска мы опирались на данные, полученные для американских популяций. Относительный риск для одних и тех же генотипов может зависеть от генетического фона и отличаться в разных этнических группах. Следует учитывать также, что и другие гены могут влиять на уровень восприимчивости к ВИЧ и развитие СПИДа. Поэтому, на наш взгляд, необходимы дальнейшие исследования роли протективных аллелей в развитии ВИЧ-инфекции и генетически обусловленной устойчивости к вирусу в восточно-славянских и других российских популяциях.
Беседу вела Татьяна КУЗИВ, корр. "МГ".