Дать человеку шанс...

В последние годы отмечается тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными новообразованиями органов брюшной полости и малого таза, и, в частности, выявлено значительное учащение рака толстой кишки. Заболеваемость раком ободочной кишки на 100 тыс. населения в России за период с 1991 по 2000 г. увеличилась с 13,4 до 17,93 (прирост 34,56%). Заболеваемость раком прямой кишки повысилась с 11,5 до 14,81 (прирост 28,6%).  В США ежегодно выявляется 150 тыс. новых случаев злокачественных новообразований толстой кишки,  причем у 43% больных диагностируют терминальную стадию заболевания.

Несмотря на улучшение методов диагностики среди впервые выявленных больных колоректальным раком преобладают запущенные формы. В  России ежегодно выявляется более 46 тыс. новых случаев  колоректального рака, при этом более  70% из них имеют III и IV стадию заболевания.

Большое число запущенных случаев колоректального рака объясняется многими причинами. Среди них прежде всего следует отметить позднее обращение больных за медицинской помощью, длительный период их обследования . Метастазирование колоректального рака происходит лимфогенным, гематогенным способом,  а также  имплантационным путем,  во время проведения радикальных и циторедуктивных оперативных вмешательств. Развитие канцероматоза брюшины является признаком далеко запущенного рака, и на его частоту оказывают влияние многие факторы, в том числе наличие свободных раковых клеток в содержимом брюшной полости. Достоверно доказано, что возникновение рецидива возможно из единичных жизнеспособных опухолевых клеток, что связано с угнетением  синтеза специальных клеточно-мембранных белков, необходимых для осуществления межклеточной адгезии. По нашим данным, при распространенном раке ободочной кишки  свободные раковые клетки в брюшной полости обнаруживаются в 57,4% случаев. При отсутствии в смывах с брюшины свободных опухолевых клеток, 5-летняя выживаемость у больных раком желудка с формой опухоли Т3 и Т4   составила  33,8%,  а при наличии опухолевых клеток этот показатель составил лишь  8,3%. Достаточно часто, в 52,1-64,5% случаев, канцероматоз брюшины встречается при внутрибрюшном рецидиве колоректального рака. В этих условиях важное место принадлежит циторедуктивным операциям.

Хирургические вмешательства, направленные на удаление только части опухолевой массы, с оставлением ткани злокачественного новообразования, шли в разрез с онкологическими требованиями радикального удаления опухоли, и в связи с этим необходимо было теоретическое обоснование их применения. Работами многих исследователей была подтверждена целесообразность выполнения циторедуктивных операций. Установлено, что уменьшение объема опухолевой массы: повышает чувствительность оставшейся опухолевой ткани к медикаментозной и радиационной терапии, увеличивает удельный вес пролиферирующих клеток, улучшает клеточное распределение кислорода, циторедукция снижает количество резистентных клонов,  снижает продукцию иммуносупрессорных факторов и деблокирует иммунную систему.

К циторедуктивным операциям мы относим хирургические вмешательства, которые выполняются при наличии отдаленных метастазов, канцероматоза, большого местного распространения опухоли. При этом не  всегда удается полностью удалить первичную опухоль вследствие ее распространения на жизненно важные органы, или  тяжелого общего состояния больного, или развития интраоперационных осложнений. Операции при наличии отдаленных метастазов независимо от того, остались они не удаленными либо они удалены в первый этап операции или впоследствии, мы  также относим к циторедуктивным.

После всех радикальных операций в брюшной полости остаются "свободно лежащие" раковые клетки. А при циторедуктивных операциях остаются, кроме того, и достаточно большие массы опухолевой ткани. Основным лечебным мероприятием, направленным на уничтожение этих злокачественных масс, является внутрибрюшная химиотерапия, и наиболее эффективный ее вариант -  внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия.

Возможность применения высоких температур для терапии различных заболеваний привлекала врачей с древности. Показательны слова Гиппократа: "Дайте мне способ вызвать лихорадку, и я буду лечить все болезни". В литературе описано большое число наблюдений регрессии злокачественных опухолей при высокой температуре тела у больного. В 1963 г. физик М. фон Арден в серии экспериментальных работ  показал, что при достижении температуры 42°С необратимая деструкция клеточных структур наступает в течение часа.

Патогенетический эффект локальной гипертермии основан на способности температурного фактора (42-43°С) вызывать стойкую денатурацию белковых структур опухолевых клеток, изменять реологические свойства крови с нарушением микроциркуляторного кровотока в зоне опухоли, а также увеличивать проницаемость цитоплазматической мембраны за счет перекисного окисления липидов, что приводит к пенетрации и депонированию цитотоксического агента внутри самой раковой клетки.

Большинство исследователей отмечают, что опухолевые клетки наиболее чувствительны к нагреванию в температурном диапазоне  от 42°С до  44°С. Установлено, что в нормальных тканях необратимая клеточная деструкция  возникает при температуре 45,7°С, а в опухолевых клетках - на 2-3 градуса ниже.

Экспериментальными и клиническими исследованиями доказано благотворное влияние гипертермии на параметры иммунитета и антиоксидантный статус. В качестве технических средств исследователи используют как современные достижения радиоэлектроники и радиологии, так и традиционные средства - теплые перфузионные растворы, термованны, горячие обертывания и др. 

Согласно аналитическому обзору, подготовленному по материалам Международного симпозиума по гипертермической онкологии (1996), применение различных методов локальной и общей гипертермии является одним из существенных способов лечения запущенных и рецидивирующих форм рака различной локализации. Первые попытки сочетания полихимиотерапии с гипертермией показали, что последняя  может усиливать противоопухолевое действие многих цитостатических химиопрепаратов. Так, установлен синергидный эффект комбинации цисплатин + 5-фторурацила,  способность митомицина С к увеличению общей цитотоксичности в 10-15 раз при нагревании до 43оС по сравнению нормальным температурным режимом.

Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия c митомицином С более чем в 2 раза увеличивает 5-летнюю выживаемость, а пациенты с резектабельным раком желудка III стадии имеют в 4,9 раза больше шансов пережить 5-летний период, чем пациенты с той же распространенностью заболевания после традиционного хирургического лечения.

Пенетрация химиотерапевтического средства в опухоль происходит двумя механизмами. При введении препаратов интравенозно цитостатики достигают цели через общий и капиллярный кровоток, а при внутрибрюшном введении они  абсорбируются непосредственно на  поверхности опухоли. Однако, экспериментальные работы показали,  что абсорбционная пенетрация препарата в опухоль при внутрибрюшном введении может быть ограничена слоями в несколько клеток (для доксорубицина) и,  возможно, 2-3 мм ткани (для цисплатина). Для повышения эффективности антибластического  действия этих препаратов необходимы длительный контакт цитоагентов непосредственно с опухолевыми клетками и их абсорбция на теле макро- и микроскопических опухолевых метастазов. Этому способствует специально разработанная у нас методика проведения внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (ВГХТ).

В наше исследование было включено 235 больных, находившихся на лечении в колопроктологическом центре госпиталя с апреля 1996 по июль 2004г. Мужчин было - 60%, женщин - 40%. Из них пациентов старше 60 лет - около 56%.  

Исследуемый контингент больных был распределен на 4 группы по видам оперативных вмешательств: I группа -  45 человек  (19,1%), которым выполнялись  радикальные операции с применением ВГХТ; II группа - 56 человек (23,8%), у них применяли циторедуктивные оперативные вмешательства также с использованием ВГХТ; III группа - 68 человек (28,9%), которым проводили  радикальные операции  без  гипертермической химиотерапии.  IV группа - 66 человек (28,1%), им выполняли циторедуктивные операции также без применения ВГХТ. Группы больных сопоставимы по распространенности опухолевого процесса, возрасту и полу.

Из 235 больных у 113 выполнены радикальные операции, в том числе у 45 (I группа) с применением ВГХТ. У  122    пациентов проведены циторедуктивные оперативные вмешательства, в то числе у 56 (II группа) с применением ВГХТ. Радикальными считались те операции, при которых у больных не было выявлено отдаленных метастазов рака и удавалось удалить первичный опухолевый очаг с регионарными лимфатическими узлами.

У 46% больных был рак прямой кишки и у 25% - рак сигмовидной кишки. Местно-распространенный опухолевый процесс наблюдался у 49,5% пациентов, первичная опухоль с канцероматозом брюшины диагностирована у 50,5% больных.

Характерная особенность циторедуктивных операций состоит в том, что практически все они являются сочетанными. Помимо вмешательства на первичной опухоли у 97% больных произведена расширенная лимфодиссекция, у 52,3% - перитонэктомия, у 19,3% - резекция мочевого пузыря или мочеточника, у 14,8% - резекция тонкой кишки, у 12,5% - экстирпация матки с придатками. Стремление к удалению максимального объема опухолевой массы привело к тому, что на одного больного в исследуемых группах  приходилось 3,5 операции, тогда как в группах контроля - 1,7. Наибольшее число операций у одного больного выявлено во II группе циторедуктивных операций с ВГХТ - 4,7.

Наиболее сложной частью циторедуктивных вмешательств является перитонэктомия, которая требует учитывать глубину инвазии и распространенность ракового процесса,  что определяется показателем перитонеального индекса рака, максимальное значение которого составляет 39 условных единиц.

На основании наших исследований установлено, что глубина проникновения опухолевых клеток в здоровые ткани  зависит от локализиции опухолевого процесса. При интраоперационном УЗИ выявлено,  что наибольшая глубина пенетрации канцероматозных узлов наблюдается в гипогастральном отделе (? 10 мм) и меньшая (? 5 мм) - в эпигастральной области.  Поэтому перитонэктомию в нижнем "этаже" брюшной полости надо проводить обязательно и дополнять ее аортоподвздошной лимфодиссекцией.

Мы считаем, что в большинстве случаев после выполнения циторедуктивных операций следует применять внутрибрюшную гипертермическую химиотерапию.

Показания к проведению ВГХТ при раке толстой кишки:

1) опухоли, прорастающие серозную оболочку кишки;

2) местно-распространенные формы опухоли;

3) наличие метастазов опухоли в регионарных и парааортальных лимфоузлах.

4) Интраперитонеально диссеминированный рак (в случае резектабельности первичного очага с возможным выполнением максимальной циторедукции). Тотальный канцероматоз не является противопоказанием к циторедуктивной операции, но при этом перитонеальный индекс рака не должен превышать 27 единиц. 

У нас разработана собственная технология проведения ВГХТ с использованием специального аппарата гипертермоперфузатора, созданного совместно с сотрудниками НПО  "Курчатовский Институт". После удаления первичной опухоли и всех видимых очагов рака брюшная полость и таз дренируются 4-6 силиконовыми дренажами. В дальнейшем процедура проводится в два этапа. Вначале выполняется тщательный лаваж брюшной полости растворами антисептиков в течение 15-20 минут. Затем (второй этап) через емкость термостата в брюшную полость через верхние дренажи вводится нагретый до  44-460С раствор Рингера - Локка с цитостатиками. В зависимости от распространенности ракового процесса и полноты циторедукции ВГХТ проводится в течение 60-120 мин, причем всегда входящими являются дренажи, устанавливаемые в верхних отделах брюшной полости.  Эвакуация раствора осуществляется через дренажи, установленные  в полости таза и подвздошных областях, температура перфузата на отводящих дренажах должна быть не ниже 420С. При этом необходимо проводить ручное механическое перемешивание раствора, что является обязательным условием, позволяющим равномерно распределять перфузат в брюшной полости, а также проводить визуальный и пальпаторный контроль его распространения. Температура тела и перфузионного раствора контролируется термодатчиками, установленными в контрольных точках. После проведения перфузии из брюшной полости удаляется перфузионный раствор. Вся процедура выполняется в условиях общей комбинированной анестезии. В послеоперационном периоде с 1-х по 5-е сутки продолжается проведение внутрибрюшной химиотерапии 5-фторурацилом.

Нами проведены гистоморфологические исследования по определению воздействия гипертермической химиотерапии на здоровую и пораженную брюшину. Установлено, что митотическая активность опухолевых клеток после ВГХТ прекращается на глубину до 3 мм, а  пролиферативные процессы на глубину до 10 мм снижаются в 2 раза при отсутствии вредного воздействия на здоровую часть брюшины.

Кроме того, гистоморфологическое изучение злокачественных очагов после ВГХТ показало уменьшение удельной площади паренхимы раковой клетки с 57 до 39% с одновременным увеличением площади стромы с 40 до 58%  и площади некроза с 1,8 до 2,5%. Митотическая активность в группе без ВГХТ была равной в среднем около 20 единиц, а при ВГХТ она уменьшилась до 11единиц. Полученные данные достоверно свидетельствуют об угнетении биологической активности опухолевых клеток при использовании метода ВГХТ.

При изучении гемодинамических и метаболических показателей установлено, что почти у 90% пациентов состояние гемодинамики как в интра-, так и в послеоперационном периоде оставалось стабильным. Показатели респираторного и метаболического  ацидоза при проведении расширенных операций с использованием гипертермической химиотерапии не выходили за пределы критических значений. ВГХТ также предупреждает охлаждение тела больного во время операции, что предотвращает развитие такого осложнения, как дисциркуляторная энцефалопатия.

Послеоперационные осложнения наблюдались у 76 больных, в том числе в группах с проведением ВГХТ   у  35% больных   и в группах без ВГХТ у 33,6%. Из числа хирургических осложнений следует отметить несостоятельность швов анастомозов, которая отмечена в исследуемых группах с применением ВГХТ в 9 случаях (8,9%), в контрольных группах у 21 больного (15,7%). Осложнения связанные с проведением ВГХТ наблюдались у 19 (18,8%) больных (лейкопения, токсический гепатит и нарушения моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта).

Послеоперационная летальность составила 12,3% (29 человек), из них в I группе (радикальные операции с ВГХТ) умерли 2 человека (4,4%), во II группе (циторедуктивные операции с ВГХТ) - 8 (14,3%), в III группе (радикальные операции без ВГХТ) -  9 (13%) и в IV группе (циторедуктивные операции без ВГХТ) - 10 больных (15,2%). Таким образом, количество осложнений и летальность в I группе значительно меньше (16,7 и 4,4%), чем в III группе больных (30,1 и 13,2%). Во II и IV группах больных различия в числе осложнений и летальности (14,3 и 15,2%) не существенны.

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что рецидив колоректального рака в течение 3 лет во всех группах диагностирован у 128 человек. В  I группе до 14 месяцев рецидив не был отмечен. В сроки от 14 до 36 месяцев рецидив развился у  17,5% больных. Следует отметить, что канцероматоз брюшины ни у одного из этих пациентов не был зафиксирован.  В III группе прогрессирование заболевания наблюдалось у 85%  пациентов в сроки от 3 до 24 месяцев, при этом у 21 (42%) из них обнаружен канцероматоз брюшины.

Во II группе рецидивы начали наблюдаться после 6 месяцев. Всего они возникли у 22 больных (45,8%), все они оперированы повторно. В IV группе  рецидивы отмечены у 89% больных, и возникали они через 3 месяца.

По поводу рецидивов опухоли повторно оперированы с ВГХТ 22 больных, при этом мы отметили такие особенности: 1) новые очаги рака были единичные, небольших размеров; 2) оставленные при ранее выполненных операциях по разным причинам очаги канцероматоза размерами до 5 мм (при муцинозных аденокарциномах - до 10 мм) полностью регрессировали и были замещены рубцовой тканью; 3) в брюшной полости  не наблюдалось спаечного процесса.

Анализ продолжительности жизни показал, что 5-летняя выживаемость в I группе (радикальные операции с ВГХТ) составила 66,5%, что в 6,9 раза превышает показатели контрольной III группы (радикальные операции без ВГХТ) (9,7%). При проведении циторедуктивных операций  5-летняя продолжительность жизни во II группе больных с ВГХТ составляет почти 22%, что в 2,4 раза выше в сравнении с IV контрольной группой - 9,1%.

Таким образом, метод внутрибрюшной гипертермической химиотерапии обладает высокой клинической эффективностью и способствует увеличению безрецидивного периода и продолжительности жизни пациентов как после радикальных, так и после циторедуктивных оперативных вмешательств.

Валентин ПЕТРОВ,

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ.

Александр КИТАЕВ,

кандидат медицинских наук.