Клинический смысл гендерной медицины

Гендерная кардиология - особо актуальная проблема. Прежде всего, имеются половые особенности физиологии и патологии функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС). У женщин  частота сердечных сокращений (ЧСС) в среднем на 8-10 ударов больше, чем у мужчин, продолжительность сердечного цикла варьирует в зависимости от фазы менструального цикла и удлиняется во время менструации, более короткий период восстановления активности синусового узла. Размер сердца и толщина миокарда у женщины меньше, чем мужчины. Как утверждает журнал "Time", в современном обществе убийца женщин № 1 - это не рак молочной железы, а заболевания ССС. В 50% случаев женщина может умереть от первого коронарного события, а в 38% - умирает в течение первого года, тогда как у мужчин эти цифры значительно ниже - соответственно 30 и 25%. После перенесенного инфаркта миокарда 46% женщин становятся нетрудоспособными в результате развития сердечной недостаточности, у мужчин этот показатель равен 22%.

С 80-х годов сердечно-сосудистая  смертность заметно уменьшается среди мужчин, а у женщин продолжается ее рост. В 1998 г. в Германии, например, было 94 700 смертей от ишемической болезни сердца (ИБС) среди женщин (225,3 на 100 тыс.), но только 84 015 - среди мужчин (210,1 на 100 тыс.).

Одной из причин возникшей демографической ситуации является то, что в последние 30-40 лет ИБС рассматривается как "мужская болезнь". В клинические исследования включают, главным образом, мужчин, вопросы профилактики и разработки терапевтических подходов преимущественно направлены также на мужской пол. Поэтому данные, полученные в исследованиях на мужчинах, не могут автоматически быть перенесены на женщин. Более того, существующие факторы риска ССЗ далеко не всегда присущи и мужчинам и женщинам в одинаковой степени. В основном это касается так называемых неспецифических факторов риска (возраст для мужчин >55 лет, для женщин >65 лет, курение, холестерин >6,5 ммоль/л, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, сахарный диабет, снижение холестерина ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин), повышение холестерина ЛПНП, ожирение (объем талии более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин), малоподвижный образ жизни и др. Специфическими факторами риска развития ССЗ у женщин являются  АГ и метаболические нарушения при  беременности, гормональная контрацепция, менопауза, гистеровариэктомия, а у мужчин - дефицит тестостерона, мужской климакс, эректильная дисфункция.

Хорошо известны половые различия в липидном статусе, зависящие от менопаузального состояния. До менопаузы уровень холестерина и ЛПНП ниже, а ЛПВП выше у женщин, чем у мужчин. После менопаузы холестерин и ЛПНП возрастают у женщин и достигают максимума в возрасте 55-65 лет, примерно на десятилетие позже, чем у мужчин. У женщин ИБС развивается на 10-15 лет позже, чем у мужчин. Риск сильно возрастает после менопаузы, что является следствием уменьшения количества эндогенных половых стероидов, особенно эстрогенов.

ЛПВП среди женщин старше 20 лет примерно на 10 мг/дл выше, чем среди мужчин. ЛПВП остается более высоким, чем у мужчин и после менопаузы, хотя некоторые исследования  описывали постменопаузальное снижение ЛПВП. Фракция 2ЛПВП, которой придается особое кардиопротективное действие, уменьшается после менопаузы. С другой стороны, в этот период увеличиваются ЛПНП и ЛП (а). Анализ четырех проспективных исследований - Framingham Study, Lipid Research Prevalence Mortality Follow-Up Study, Coronary Primary Prevention Study, Multiple Risk Factor Intervention Trial - показал, что увеличение ЛПВП на 1 мг/дл снижало риск ИБС на 2% для мужчин и на 3% для женщин.

Распространенность артериальной гипертензии  невелика среди молодых женщин, но существенно возрастает после менопаузы. У женщин с гипертензией риск развития ИБС в 3,5 раз выше, чем у женщин с нормальным артериальным давлением. Тем не менее результаты  Framingham Study показали, что у женщин с гипертензией прогноз лучше, чем у мужчин, и что у них реже развитие ИБС. Nanchanal et al. в исследовании, включавшем 14 тыс. здоровых женщин, показали, что риск развития ИБС в течение последующих 10 лет их жизни тесно связан с уровнем АД, начинаясь даже с нормотензивных пределов. Риск для женщин с высоким нормальным АД был в 4 раза больше, чем для женщин с низким нормальным АД. У женщин с АГ, даже получавших удовлетворительную гипотензивную терапию, риск ИБС был в 8 раз выше. Для женщин с неадекватной терапией риск был почти в 19 раз выше.

Результаты исследования Nurses` Health Study (NHS) показали определенную дозозависимую связь между потреблением никотина и коронарным риском среди женщин. Результаты 25-летнего периода выявили возрастание риска ИБС в 1,5 раза у женщин - бывших курильщиц, в 3 раза у женщин, выкуривающих в день от 1 до 14 сигарет, в 5,5 раза  у женщин, выкуривающих свыше 14 сигарет в день. Наряду с изменениями в стенке сосудов и свертывающей системе крови, характерными для обоих полов, курение оказывает ряд специфических эффектов на организм женщины. Они заключаются в более раннем наступлении менопаузы (Stampfer, 1990) и специфическом антиэстрогенном эффекте никотина (Khaw, 1988). Таким образом, курение дополнительно усиливает гипоэстрогенемию, являющуюся мощным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин.

Сахарный диабет (СД) у женщин - один из наиболее важных  предикторов ИБС, он ассоциируется с более тяжелыми последствиями, чем у мужчин. У мужчин и у женщин СД манифестирует в одном и том же возрасте. По сообщению Laakso et al., у женщин с СД  риск ИБС в 8 раз выше, чем у женщин без СД, тогда как у мужчин только в 3 раза. Мета-анализ 10 проспективных исследований, преимущественно больных СД 2-го типа, показал: риск ССЗ для женщин - 2,58 и для мужчин - 1,85. British Diabetic Association Cohort Study (включало 23 тыс. пациентов) за период наблюдения  в течение 21 года подтвердило, как и для СД 2-го типа, больший кардиоваскулярный риск для женщин с СД 1-го типа. При сравнении сердечно-сосудистой смертности в группах, сопоставимых по полу и возрасту риск ИБС для женщин был в 7 раз выше в первые две декады жизни, в 11,3 раза выше на третьем и четвертом десятилетии и в 7,8 раза выше на пятом. Никакой другой фактор не демонстрирует столь драматические гендерспецифические различия. Этот фактор крайне  неблагоприятен для женщин и сводит на нет благоприятное влияние пременопаузы.

Исследование NHS, включавшее почти 116 тыс. женщин, которых наблюдали 14 лет, установило связь между индексом массы тела (ИМТ) и ИБС: коронарный риск возрастал с увеличением ИМТ до значения в 3,6 раза больше для женщин с ИМТ больше 29 по сравнению с ИМТ менее чем 21. Аналогичный результат получен в  Buffalo Health Study. Но исследование PROGRAM, например, включавшее не менее 7300 женщин с периодом наблюдения 8 лет, обнаружило, что ИМТ не является репрезентативным независимым фактором риска. В дополнение к ИМТ как абсолютной величине прирост веса в процессе развития ожирения должен подвергнуться специальному рассмотрению. В исследовании NHS коронарный риск монотонно возрастал с приростом веса. Женщины с приростом веса до 20 кг имели риск в 2,7 раза больше, чем женщины с прибавкой веса около 4,9 кг. Повторяющиеся потеря и прибавка веса - весовые циклы - хорошо известный феномен.

Женщины с осложненной беременностью имеют более высокий риск метаболических и кардиоваскулярных заболеваний в последующей жизни. Известно, что осложнения беременности и ИБС имеют общие патогенетические механизмы. Женщины с гестационным диабетом в анамнезе должны проходить скрининг для выявления СД 2-го типа и модифицировать свой образ жизни. Женщины, родившие детей с низким весом, имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смертности и должны обследоваться для выявления факторов риска уже после 30 лет. В постменопаузе происходит естественное уменьшение образования эстрогенов в организме женщины. В трех крупных проспективных исследованиях (Framingham Study - изучены 1234 женщины в возрасте 53-83 лет, Nurses' Health Study - 32 317 женщин 30-50 лет, Lipid Research Clinic Study - 2269 женщин 40-69 лет) получены убедительные сведения о связи между уровнем эстрогенов и сердечно-сосудистой заболеваемостью, в первую очередь ИБС.

У женщин имеются физиологические особенности, которые могут влиять на фармакокинетику, и следовательно, на эффективность и безопасность  лекарственных препаратов. У женщин меньше ИМТ, меньше размер внутренних органов, больше относительное количество жира. Содержание воды в организме женщины меняется в зависимости от фазы менструального цикла. Эстрадиол задерживает натрий и воду. У женщин ниже гломерулярная фильтрация и ниже клиренс креатинина. Менструальный цикл, менопауза, беременность сопровождаются колебанием содержания половых гормонов, изменением содержания воды в организме. Имеются различия в активности ферментов системы цитохрома Р450 у мужчин и женщин (у мужчин более высокая активность ферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, у женщин более высокая активность фермента CYP3A4). Кроме того, у женщин частота нежелательных лекарственных действий на 50-70% выше, чем у мужчин.

Плазменная концентрация статинов у женщин выше, чем у мужчин. Но это не требует изменения режима дозирования. У пожилых женщин плазменный уровень церивастатина на 30% выше, чем у пожилых мужчин (J.Isaacsohn, M.Zinny, 2001). В исследованиях по первичной и вторичной профилактике было установлено, что статины снижают риск кардиоваскулярных событий в степени, сравнимой у мужчин и женщин. В этих исследованиях участвовало приблизительно 25% женщин. (D.R.Shepard, H.Jenid, 2003). Метаанализ, включивший 79 494 пациентов,  оценил относительный риск тяжелых коронарных событий - 0,73 для мужчин и 0,77 для женщин, принимающих статины (B.M.Y.Cheung, I.J.Lauder, 2004). Статины для первичной и вторичной профилактики ССЗ у женщин используют реже, чем у мужчин.

Повышение функциональной активности  ?-рецепторов миокарда наблюдается при эстрогенном дефиците. Заместительная терапия эстрогенами и прогестинами может предупреждать это повышение симпатоадреналовой активности (K.W.Kam, J.S.Qi, M.Chen, 2004). Так как половые гормоны могут модулировать регуляцию ?-адренорецепторов миокарда и сосудов, гендерспецифические различия в фармакодинамике ?-блокаторов ожидаемы. Метаанализ пяти рандомизированных исследований, включивших 5474 человек (4353 мужчины и 1121 женщина), по изучению влияния метопролола на смертность после ИМ, обнаружил сопоставимое снижение смертности от кардиоваскулярных причин у мужчин и у женщин (G.Olsson, J.Wikstrand, 1992). При ХСН терапия ?-блокаторами у мужчин обеспечивает лучший прогноз, чем у женщин.  Но исследования по влиянию ?-блокаторов на прогноз при ХСН  также включали заметно меньше женщин, чем мужчин. В исследованиях  MERIT-HF, COPERNICUS снижение смертности у женщин было недостоверным.  Только при проведении анализа post hoc, по данным исследования CIBIS 11, показано достоверное благоприятное влияние на прогноз у женщин, даже более высокий, чем у мужчин. В целом результаты у женщин выглядят менее благоприятными, чем у мужчин. Значение может иметь не только меньшее количество женщин в исследовании, но и то, что в сравнении с мужчинами они были старше и с более тяжелой ХСН.

Известны гендерспецифические особенности для некоторых блокаторов кальциевых каналов (D.Kang, D.Verotta, 2003). Эти лекарственные вещества подвергаются первичному метаболизму при прохождении через печень и являются субстратами для CYP3А4, активность которого у женщин выше, чем у мужчин (M.M.Cotreau, L.L. von Moltke, 2005). Соответственно, у женщин  более высокий клиренс и ниже сывороточная концентрация блокаторов Са-каналов, например нифедипина, чем у мужчин. (M.E.Krecic-Shepard, K.Park, 2000). У женщин также выше клиренс верапамила при внутривенном введении. Клиренс верапамила замедляется у женщин с возрастом. Это объясняет,  почему  у пожилых женщины (>60 лет) снижение АД под его влиянием более эффективно, чем у молодых (от 20 до 30 лет).

Эстрогены оказывают влияние на  уровень ангиотензина II в плазме посредством механизма обратной связи. Соответственно, женщины в пременопаузе демонстрируют меньшую активность РААС, чем в постменапаузе. Это различие исчезает при проведении заместительной гормональной терапии.  Кардиопротективный эффект эндогенных эстрогенов частично может быть эффектом снижения активности РААС. Не установлено, изменяют ли эти гормональные влияния эффективность терапии ингибиторами АПФ. Метаанализ 30 исследований показывает уменьшение смертности и госпитализации мужчин с сердечной недостаточностью на 37%, а женщин  - на 22% (R.Garg, S.Yusuf, 1995). Метаанализ терапии ингибиторами АПФ после перенесенного инфаркта миокарда с развитием левожелудочковой недостаточности показал сравнимый благоприятный эффект у мужчин и женщин (M.D.Flather, S.Yusuf, 2000). Побочные  эффекты в виде кашля при терапии ингибиторами АПФ возникают чаще у женщин, чем у мужчин. Гендерспецифических различий по частоте встречаемости ангионевротических отеков или крапивницы не описано (F.J.Mackay, G.L.Pearce, 1999).

Post hoc анализ результатов исследования DIG, в котором изучали эффекты дигоксина при ХСН, выявил четкие гендерспецифические различия. У женщин достоверно выше смертность под влиянием дигоксина по сравнению с плацебо: 33,1% против 28,9% (S.S.Rathore, Y.Wang,  2002). Причина связана с относительной передозировкой дигоксина у женщин (несмотря на более низкие вводимые дозы, у женщин выше плазменный уровень дигоксина). Дополнительный ретроспективный анализ результатов исследования DIG показал важность уровня дигиталиса в плазме, так как более высокие уровни, в том числе и у мужчин, ассоциируются с увеличением смертности (S.S.Rathore, J.P.Curtis, 2003).

Биодоступность аспирина у женщин выше, чем у мужчин благодаря более медленному клиренсу и достоверно более длительному периоду полувыведения (P.C.Ho, E.J.Triggs, 1985). Так как пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм аспирина, различия в его биодоступности исчезают у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. Исследования in vitro подтвердили, что аспирин в большей степени ингибирует агрегацию тромбоцитов у мужчин, чем у женщин. Тестостерон in vitro усиливает аспирининдуцированное ингибирование агрегации тромбоцитов, тогда как у эстрадиола такого влияния нет (M.Spranger, B.S.Aspey, 1989). Не ясно, имеют ли эти гендерспецифические различия клиническое значение. Благоприятные эффекты приема аспирина для женщин и мужчин доказаны во вторичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний. Аспирин снижает частоту ИМ, инсультов и сердечно-сосудистой смерти на 25% и у мужчин и у женщин. Положительные эффекты приема аспирина полностью доказаны для мужчин и женщин в остром периоде ИМ. В отличие от мужчин эффективность приема аспирина в первичной профилактике для женщин менее ясна. В эпидемиологическом исследовании Nurses' Health Study выявлено достоверное снижение риска инфаркта миокарда у женщин, принимавших аспирин 1-6 раз в неделю (J.E.Manson, M.J.Stampfer, 1991).

Таким образом, не вызывает сомнений тот факт, что биологические и социальные различия между мужчинами и женщинами могут иметь существенное значение в развитии и лечении ССЗ. В настоящее время этот факт необходимо учитывать при планировании научных исследований и разработке практических рекомендаций.

Этот подход очень интересно реализован в Рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, основанных на доказанном (AHA Scientific Statement, Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women, 2004). В этих рекомендациях использован новый показатель - степень обобщения  (возможность распространения данных научных исследований на женщин): 1 - вполне вероятно, что результаты распространяются на женщин, 2 - в определенной степени результаты распространяются на женщин, 3 - маловероятно, что результаты распространяются на женщин, 0 - невозможно определить, распространяются ли результаты на женщин. Вероятно, этот подход может быть использован и в нашей стране.

Аркадий ВЕРТКИН, профессор.

Елена ПРОХОРОВИЧ, профессор.

Ольга ТКАЧЕВА, профессор.

Кафедра клинической фармакологии Московского государственного медико-стоматологического университета.