ТРОМБАСТЕНИЯ ГЛАНЦМАННА
К патологии коагулологической системы (гемостаза) организма человека относится большое число заболеваний и синдромов, проявляющихся различного рода повышенной кровоточивостью; индуцированными или спонтанными тромбозами; проблемами нарушения заживления ран и пролонгации трофических периферических расстройств.
Коагулологическая система представляет собой сложный многокомпонентный клеточно-биохимический комплекс, обеспечивающий сохранение целостности организма за счет постоянного поддержания жидкого состояния крови, формирования направленного тромбоза (по требованию), активации репаративных заживительных процессов в местах сосудистых и тканевых повреждений.
Процессы нормального гемостаза в организме обеспечивают сосуды и непосредственно сосудистая стенка, клетки крови и, в частности, кровяные пластинки (тромбоциты), система адгезивных молекул плазмы крови, свертывающая система крови, система фибринолиза, система первичных и вторичных антикоагулянтов-антипротеаз, система первичных репарантов-заживителей.
Процесс тромбообразования подразделяется на первичный и вторичный гемостаз.
Важнейший компонент системы гемостаза представляют специфические клетки крови - тромбоциты. Тромбоциты являются основными клетками, участвующими в процессах свертывания крови.
Первичный гемостаз активизируется и осуществляется при повреждении целостности сосудистой стенки. После повреждения эндотелия структуры базальной мембраны сосудов, содержащие тромбогенные факторы (коллаген, ламинин), начинают непосредственно контактировать с циркуляторным руслом. Далее цепь реакций системы гемостаза следующая. С базальной мембраной сосудов взаимодействуют адгезивные молекулы плазмы крови, такие как фактор Виллебранда и фибронектин. Эти адгезивные молекулы прочно фиксируют в поврежденных участках сосудистой стенки тромбоциты, которые сначала прилипают (адгезируют) к месту повреждения, затем - распластываются на поврежденной поверхности и агрегируют между собой. Формирование сосудисто-тромбоцитарного тромба обозначается как первичный, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз.
После формирования тромбоцитарных агрегатов на их поверхности экспонируется 3-й пластиночный фактор (мембранные фосфолипиды), который резко стимулирует свертывание крови (в 500-700 тыс. раз) как по внутреннему механизму (с формированием теназного комплекса - состоящего из IХ фактора -VIII фактора - Са++-3-го платиночного фактора), так и по общему механизму (с формированием протромбиназного комплекса - состоящего из Х фактора- V фактора - Са++-3-го пластиночного фактора). В результате активации свертывания образующийся в большом количестве тромбин приводит к образованию из фибриногена фибрина, который при участии XIIIфактора прочно стабилизирует (армирует) тромбоцитарно-фибриновый тромб. Механизм образования стабильного фибринового тромба обозначается как вторичный гемостаз. Тромбоциты принимают участие не только в первичном и вторичном гемостазе, но и активно содействуют процессам заживления и репарации сосудистых и тканевых повреждений (ран, трофических периферических расстройств и др.). Тромбоциты активно стимулируют заживительные процессы благодаря выбросу ростовых факторов из своих специфических альфа-гранул (плазменного фибронектина, фактора роста тромбоцитов, трансформирующего фактора роста-бета и др.).
При появлении у пациента любых проявлений геморрагического синдрома - повышенной кровоточивости (петехиальная сыпь, синяки, экхимозы, носовые кровотечения, кровотечения после экстракции зубов, повышенные меноррагии, почечные кровотечения и др.) обязательным является подсчет у него количества тромбоцитов в периферической крови. В норме число тромбоцитов в крови составляет 150- 375 тыс. в мкл.
Тромбоциты производятся специализированными клетками костного мозга - мегакариоцитами. Известно, что один мегакариоцит может продуцировать до 4-8 тыс. тромбоцитов. В тромбоцитопоэзе участвует специфический фактор - тромбопоэтин, который вырабатывается в печени. При снижении числа тромбоцитов уровень тромбопоэтина в крови резко возрастает, что, в конечном итоге, приводит к стимуляции тромбоцитопоэза.
Продолжительность жизни тромбоцитов у человека составляет 8-10 дней.
Тромбоциты отличаются определенными морфологическими особенностями. Нормальный размер тромбоцитов колеблется в пределах 2-3,5 мкм. Необходимо подчеркнуть, что тромбоциты хорошо видны в обычный микроскоп. Нормальные тромбоциты в мазках периферической крови выглядят как округлые клетки, насыщенные фиолетово-красными включениями - альфа-гранулами (белково-содержащими гранулами).
При исследовании функциональных особенностей тромбоцитов используется метод определения агрегационной активности тромбоцитов при помощи специальных приборов - агрегометров. Для верификации концентрации мембранных рецепторов тромбоцитов, большинство из которых являются гликопротеинами (ГП), используются специфические моноклональные антитела. Оценка белкового состава тромбоцитов осуществляется иммуноблотингом. Определение структурных особенностей тромбоцитов - состояние специфических гранул тромбоцитов, митохондрий, системы плотных трубочек, открытой канальцевой системы - проводится при помощи электронной микроскопии.
Если обобщить функциональные особенности тромбоцитов, то их можно распределить на реакции, обусловленные мембранными структурами тромбоцитов, процесс активации кровяных пластинок - метаболизм-превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, реакции выброса определенных гранул тромбоцитов.
Наследственные и приобретенные нарушения молекулярно-функциональных параметров тромбоцитов обозначаются как наследственные и приобретенные тромбоцитопатии. Учитывая хорошо известные сегодня молекулярные и функциональные параметры тромбоцитов, наследственные тромбоцитопатии классифицируются на следующие групповые формы:
- мембранозные (патология мембранных рецепторов тромбоцитов);
- обусловленные дефектом метаболизма арахидоновой кислоты (аспириноподобные формы);
- связанные с патологией реакции выброса и повреждением-отсутствием специфических гранул тромбоцитов;
- смешанные;
- трудно классифицируемые формы.
Тромбастения Гланцманна представляет собой наследственную тромбоцитопатию так называемого мембранозного типа. При ней повреждены определенные мембранные рецепторы тромбоцитов. Эта форма тромбоцитопатии наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому ею страдают как мужчины, так и женщины. Тромбастения впервые описана в 1918 г. исследователем E.Glanzmann. Клинически заболевание проявляется повышенной, иногда тяжелой, кровоточивостью микроциркуляторного типа. У больных легко образуются синяки, экхимозы. Нередко бывают десневые кровотечения. Часты носовые трудно останавливаемые кровотечения, длительные кровотечения при травмах и порезах, а также обильные, длительные меноррагии. Почечные кровотечения редки. При осмотре пациентов - по органам и системам без особенностей. Однако симптом "щепка" - положительный. Время кровотечения при различных пробах (проба Айви, проба Дьюка) резко удлинено. Характернейшим признаком тромбастении Гланцманна является отсутствие или резкое снижение ретракции кровяного сгустка. Уровень тромбоцитов в крови при тромбастении Гланцманна сохраняется нормальным. Однако при эпизодах тяжелых кровотечений с большой кровопотерей может наблюдаться выраженная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов иногда составляет 50-100 тыс. в мкл). Кровотечение при тромбастении Гланцманна может носить катастрофический характер. Известен случай, когда при небольшом порезе губы кровотечение было настолько сильным, что пациентка, девочка 10 лет, погибла от тяжелейшего, быстро развившегося геморрагического шока.
Морфология тромбоцитов при тромбастении Гланцманна нормальная. Размер тромбоцитов колеблется от 2 до 3,5 мкм, насыщенность тромбоцитов альфа-гранулами такая же, как и у здоровых людей.
Функциональные нарушения тромбоцитов при тромбастении Гланцманна отличаются высокой специфичностью. Наблюдается отсутствие агрегации тромбоцитов на все физиологические активаторы (агонисты). Отсутствует агрегация в ответ на добавление АДФ, коллагена, тромбина, арахидоновой кислоты. Сохраняется нормальная агрегация тромбоцитов в ответ на ристоцетин. Характерным признаком и причиной развития тромбастении Гланцманна является отсутствие или резкий дефицит мембранного рецептора тромбоцитов GP IIb-IIIa. В норме рецептор GP IIb-IIIa ответственен за агрегацию тромбоцитов, опосредованную молекулами фибриногена, то есть рецептор GP IIb-IIIa является рецептором фибриногена. Необходимо подчеркнуть, что помимо фибриногена с GP IIb-IIIa могут взаимодействовать и фактор Виллебранда, и фибронектин. Прямым диагностическим методом, подтверждающим тромбастению Гланцманна, является тест связывания моноклональных антител с GP IIb-IIIa. При тромбастении специфическое взаимодействие моноклональных антител с GP IIb-IIIa полностью отсутствует или резко снижено.
Выделяется 2 типа тромбастении Гланцманна: I тип - число рецепторов GP IIb-IIIa на поверхности тромбоцитов составляет менее 5% от нормы; II тип - число рецепторов GP IIb-IIIa на поверхности тромбоцитов составляет более 5% (6-25% от нормы). Необходимо отметить, что при I типе тромбастении Гланцманна в альфа-гранулах тромбоцитов отсутствуют молекулы фибриногена. При II типе тромбастении Гланцманна - фибриноген в составе альфа-гранул определяется. Естественно, что тяжесть течения тромбастении при I типе значительно превалирует над II типом.
Лечение тромбастении Гланцманна проводится в том случае, если у больных имеет место активный геморрагический синдром. Больным противопоказаны физические напряжения. Диета должна отличаться повышенным содержанием фосфолипидов (орехи, семечки и др.); могут оказаться полезными продукты, содержащие большие количества витамина К (зеленый чай, шпинат, зеленый салат и др.). При активном носовом кровотечении показана передняя тампонада носа масляными тампонами с антифибринолитиками (эпсилон-аминокапроновая кислота и др.). При любых типах геморрагического синдрома показано: пить отвар крапивы по 1/2 ст. ложки 2 -3 раза в день; в/м инъекции с АТФ; аскорутин по 1-2 таблетки 2-3 раза в день; дицинон 1-2 таблетки 3 раза в день; антифибринолитики - препараты могут назначаться как парентерально, так и внутрь; десмопрессин - либо капли в нос по 1-2 капли в каждую ноздрю (300 мкг) 1 раз в день, либо подкожно по 0,3 мкг/кг массы тела 1 раз в день. При тяжелом геморрагическом синдроме высокой гемостатической эффективностью обладают внутривенные введения.
Основным способом остановки кровотечений при тромбастении Гланцманна являются трансфузии концентрата тромбоцитной массы. Как правило, переливается 4-8 доз тромбоконцентрата. Если кровотечение продолжается, трансфузии тромбоконцентрата повторяют. Однако необходимо особо подчеркнуть, что к трансфузиям тромбомассы надо прибегать только в крайних случаях, по жизненным показаниям. Это связано с тем, что трансфузии концентрата тромбоцитов не только являются небезопасными в плане наличия вирусов, но и при тромбастении Гланцманна приводят к иммунизации больных с появлением большого количества аллоантител к дефицитному при тромбастении мебранному рецептору тромбоцитов GP IIb-IIIa. Аллоантитела к GP IIb-IIIa блокируют этот рецептор на донорских тромбоцитах, делая неэффективными трансфузии тромбоконцентрата. Лечение геморрагического синдрома у пациентов с тромбастенией Гланцманна, имеющих большие уровни аллоантител к тромбоцитам, представляет трудности. В этих ситуациях приходится назначать стероидные гормоны, иммуносупрессанты, проводить процедуры лечебного плазмафереза, вводить большие дозы внутривенного человеческого иммуноглобулина. В купировании геморрагического синдрома у пациентов с большим уровнем аллоантител к GP IIb-IIIa может оказаться высокоэффективным рекомбинантный активированный VII фактор.
Однако при прямых показаниях (катастрофические кровотечения, тяжелые травмы, послеоперационный период и др.) наиболее эффективным методом лечения при тромбастении Гланцманна остаются трансфузии концентратов тромбоцитной массы. Предварительные трансфузии тромбоцитной массы показаны также пациентам с тромбастенией, которым планируются большие хирургические вмешательства.
Кардинально излечить тромбастению Гланцманна можно путем проведения родственной аллогенной трансплантации костного мозга. Описания таких случаев в литературе - не единичные. Большие надежды на излечение тромбастении Гланцманна возлагаются на проведение неродственной трансплантации стволовых клеток периферической крови.
Сегодня диагностика наследственной тромбоцитопатии - тромбастении Гланцманна опирается не только на клинические и лабораторные коагулологические признаки, но и достаточно точно эта форма патологии подтверждается на молекулярном уровне. Точная верификация диагноза тромбастении Гланцманна, его типов, позволяет избежать развития осложнений из-за непродуманной трансфузионной тактики, помогает правильно выбрать адекватные способы ее медикаментозного лечения.
Сергей ВАСИЛЬЕВ,
руководитель лаборатории клинической коагулологии, профессор.
Гематологический научный центр РАМН.