Малярия

Малярия остается одной из важнейших проблем здравоохранения почти для 100 стран Азии, Африки и Южной Америки.

Страны, эндемичные по малярии. Таблица 1.

 Ежегодно в мире возникает  от 300 до 500 млн клинических случаев малярии, и от 1,5 до 2,7 млн человек, преимущественно дети до 5 лет, ежегодно от нее умирают. Несмотря на существенные успехи в области изучения биологии, эпидемиологии и клинических проблем болезни, в настоящее время от малярии умирает больше людей, чем 30 лет назад. Наибольший уровень заболеваемости и смертности приходится на регионы  Африки, расположенные южнее Сахары. Страны эпидемичные по малярии перечислены в таблице 1. Жирным шрифтом выделены страны, где  распространены штаммы P.falciparum, резистентные к хлорохину. Во многих странах, в основном в регионах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки, резистентные штаммы встречаются не на территории всей страны, а только в определенных районах.

В последние годы  во многих районах мира с политической и экономической нестабильностью, ростом миграции и осуществлением ирригационных мероприятий отмечается рост заболеваемости малярией и возврат ее  в те регионы, где она была практически искоренена. Ежегодно тысячи больных малярией приезжают в неэндемичные страны, вызывая риск укоренения инфекции. Многие завозные случаи являются причиной местной передачи и распространения малярии.  Эпидемии малярии возникли в Азербайджане, Армении, Таджикистане, Туркменистане и Турции. Высокий риск возврата малярии отмечается в Грузии, Казахстане, Кыргызстане, России и Узбекистане.  Анализ ситуации по малярии в России показывает, что она ухудшается - растет как число случаев местной передачи, так и число завозных случаев.

В странах Европы и Северной Америки, где малярия ликвидирована, ежегодно регистрируются около 10 тыс. завозных случаев среди туристов, вернувшихся  из эндемичных регионов, при этом около 1% из числа больных тропической малярией умирают.  Выявление и своевременное лечение малярии у туристов осложняется тем, что значительную часть составляют больные со слабой выраженностью клинических проявлений болезни, очевидно обусловленных недостаточно эффективным лечением острых приступов.

Смертельные исходы тропической малярии регистрируются и в Российской Федерации, что связано в основном с неправильными рекомендациями по химиопрофилактике для отъезжающих в тропики, поздней диагностикой и назначением неэффективных противомалярийных препаратов и рядом других факторов.

В последние годы в связи со значительным расширением авиарейсов в страны эндемичные по малярии в Европе и США начали отмечаться случаи "аэропортной" малярии среди лиц, работающих в аэропортах или проживающих в непосредственной близости от них, связанные с завозом в самолетах  малярийных комаров из эндемичных регионов. В связи с развитием у комаров резистентности к инсектицидам современные мероприятия по дезинсекции авиатранспортных средств не устраняют полностью риск завоза переносчиков инфекции.

     БИОЛОГИЯ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ

Малярия у человека обусловлена инфицированием паразитов рода Plasmodium, относящимся к четырем видам:

• P. vivax - возбудитель трехдневной малярии; широко распространен в странах Южной и Центральной Америки, Азии и Океании;

• P. ovale  (овале-малярия) - возбудитель малярии типа трехдневной; распространен  преимущественно в Экваториальной Африке; отдельные случаи зарегистрированы на некоторых островах Океании и в Таиланде;

• P. malariae - возбудитель четырехдневной малярии; встречается внутри мирового ареала во всех регионах;

• P. falciparum  - возбудитель тропической малярии, основной вид возбудителя в Экваториальной Африке, широко распространен в некоторых странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки.

Жизненный цикл развития возбудителей малярии происходит со сменой хозяев. Половой цикл (спорогония) происходит в организме комаров рода Anopheles, где образуются спорозоиты, вызывающие заражение человека. Спорозоиты при укусе зараженного комара с его слюной попадают в организм человека, достигают печени, внедряются в гепатоциты и превращаются в шизонты. В результате развития паразита в гепатоцитах (тканевая или преэритроцитарная шизогония) образуются мерозоиты, которые поступают в кровоток и внедряются в эритроциты. Тканевая шизогония не сопровождается клиническими проявлениями.

Эритроцитарная шизогония, с которой связаны клинические проявления, обусловлена бесполым циклом развития паразитов в эритроцитах. При развитии паразита в эритроците образуются бесполые формы (трофозоиты и шизонты) и половые формы (мужские и женские гаметоциты). Длительность одного цикла эритроцитарной шизогонии у  P. falciparum, P. vivax  и P. ovale -  48 часов, у P. malariae - 72 часа. Для P. vivax  и P. ovale характерно два типа тканевых шизонтов - одни шизонты относительно быстро развиваются в гепатоцитах и выходят в кровоток, другие шизонты (получившие название гипнозоиты) длительно сохраняются в тканях печени в состоянии покоя. У штаммов с короткой инкубацией гипнозоиты активизируются и выходят в кровоток через 6-8 месяцев после первичных проявлений, обусловливая развитие отдаленных рецидивов. У штаммов с длительной инкубацией активация гипнозоитов может происходить  через 6-14 месяцев  (или позже, вплоть до  3 лет), приводя к появлению первичных приступов.

У P. vivax,  P. ovale  и P. malariae в периферической крови обнаруживаются все стадии развития паразита. В то же время у P. falciparum  в периферической крови, как правило, имеются только кольцевидные стадии трофозоитов и гаметоциты, а остальные стадии проходят свое развитие в кровеносных сосудах внутренних органов, в частности в головном мозгу. При "злокачественном" течении тропической малярии вследствие нарушения микроциркуляции в периферической крови выявляются зрелые шизонты P. falciparum.

Заражение малярией может произойти не только естественным путем через укусы зараженных комаров, но и при гемотрансфузиях от зараженного донора, использовании нестерильных шприцев. В этих случаях развитие паразитов в организме человека происходит без тканевой стадии. Передача малярии может также произойти от зараженной матери плоду во время родов.

ПАТОГЕНЕЗ

Лихорадка при малярии обусловлена  выходом мерозоитов в плазму и гемолизом эритроцитов. При этом, как правило, всегда развивается анемия.

P. vivax и  P. ovale инфицируют преимущественно молодые эритроциты, а P. malariae - зрелые, в то время как  P. falciparum инфицирует эритроциты различной степени зрелости. Это ведет к тому, что при инфекции P. falciparum может быть поражено 30% эритроцитов и более, что способствует значительному гемолизу. Помимо внутрисосудистого гемолиза, в развитии анемии при малярии имеют значение фагоцитоз клетками селезенки как инфицированных, так и неинфицированных эритроцитов, секвестрация эритроцитов в костном мозге, а также иммунные механизмы.

Болезнь, обусловленная инфицированием  P. vivax,  P. ovale  и P. Malariae, протекает обычно доброкачественно. Инфицирование P. falciparum в случаях позднего или неправильного лечения может принимать "злокачественное" течение.  В пагогенезе имеют значение " механические" и "иммунологические" факторы, ведущие к высвобождению  цитокинов и про-оксидантов, повреждающих эндотелий сосудов, способствующих секвестрации и адгезии эритроцитов, гемолизу, нарушению микроциркуляции и метаболизма.

Клиника

Клинические проявления малярии определяются не только видом возбудителя, но и состоянием иммунного статуса. У коренных жителей эндемичных регионов или лиц, неоднократно перенесших малярию и лечившихся от нее, может развиться частичный иммунитет, и в этих случаях инфекция может протекать как паразитоносительство без клинических проявлений. Однако  развитие клинических проявлений болезни возможно и у паразитоносителей  под воздействием ряда факторов, снижающих протективный иммунитет, в частности  наличие тяжелой органной патологии, присоединение ВИЧ-инфекции, беременности и других факторов. При выезде паразитоносителей из эндемичной зоны и длительном пребывании вне ее приобретенный иммунитет утрачивается, и возвращение в эндемичный регион может вести к острым проявлениям болезни.

Трехдневная и овале-малярия. Существенных различий в клинических проявлениях малярии при инфицировании P. vivax или P. ovale не отмечается. Заболевание начинается через 10-17 дней в случаях инфицирования штаммами с короткой инкубацией или через 6-14 месяцев  при инфицировании штаммами с длительной инкубацией. У некоторых больных еще до выявления паразитов в крови могут отмечаться головная боль, светобоязнь, боли в мышцах, тошнота, снижение аппетита. В то же время в ряде случаев возбудители малярии могут выявляться в крови  и до появления первых симптомов болезни.

В течение первых дней болезни может не быть типичного малярийного приступа, а лишь незначительное повышение температуры или инициальная лихорадка неправильного типа.

Типичный приступ  протекает с чередованием фаз: озноб, жар, пот. Приступ обычно начинается в первой половине дня с озноба длительностью от 15 мин до 2-3 ч. Температура повышается до ³ 39⁰ и озноб сменяется жаром, который обычно сохраняется до 6 ч. Затем температура начинает снижаться в течение 1-2 ч, что сопровождается профузным потоотделением. Следующий пароксизм начинается через день.

При отсутствии лечения приступы повторяются в течение от 3 недель до 2 месяцев или больше, затем они становятся неправильного типа и самостоятельно прекращаются.

Поскольку P. vivax и P. ovale  инфицируют преимущественно молодые эритроциты, обычно поражено не более 2-5% общего числа эритроцитов. В течение первых двух недель болезни при отсутствии лечения развивается анемия, увеличиваются печень и селезенка. В начале болезни пальпируется мягкий край селезенки, и при лечении на начальных стадиях болезни она  возвращается к нормальным размерам. В случаях хронической инфекции, если лечение малярии не проводится,  селезенка становится твердой, значительно увеличивается в размерах и уже не возвращается к нормальным размерам после лечения.      Обычно отмечается лейкопения, но в период лихорадки может отмечаться лейкоцитоз.

Редким, но серьезным осложнением трехдневной малярии является разрыв селезенки, требующий хирургического лечения.

Овале-малярия, как правило, протекает более легко, чем  трехдневная малярия, рецидивы отмечаются реже, а спонтанное выздоровление наступает через 6-10 пароксизмов.

Четырехдневная малярия. P. malariae поражает преимущественно зрелые эритроциты, поэтому количество инфицированных эритроцитов незначительно. Инкубационнный период колеблется от 3 до 6 недель. Паразиты могут выявляться в крови за несколько дней до первичного приступа, а симптомы продромального периода такие же, как при трехдевной малярии и овале-малярии.

Начало болезни острое, и с первого приступа устанавливается их периодичность - через 2 дня на 3-й.  По сравнению с трехдневной малярией и овале-малярией период озноба и жара более длительный. Через 2 недели от начала заболевания при отсутствии лечения развивается анемия и выявляется сплено- и гепатомегалия.

При отсутствии лечения через 8-14 приступов клинические проявления самостоятельно купируются. В дальнейшем возможно развитие 1-3 рецидивов после коротких (2-14 недели) периодов ремиссий. Особенностью четырехдневной малярии является длительная в течение многих лет эритроцитарная шизогония с низким уровнем паразитемиии без клинических проявлений. Это существенно затрудняет лабораторную диагностику и увеличивает риск заражения реципиентов при переливании крови или использовании инфицированных игл и шприцев.

Четырехдневная малярия обычно протекает доброкачественно. Вместе с тем в эндемичных районах Африки выявлена связь между инфицированием P. malariae и развитием нефротического синдрома у детей.

Тропическая малярия. Это наиболее тяжелая форма малярии. P. falciparum инфицирует как молодые, так и зрелые эритроциты, и уровень пораженности эритроцитов может достигать 50% и более.

Инкубационный период колеблется от 8 до 16 дней. За 3-4 дня до развития клинических симптомов могут отмечаться головная боль, утомляемость, тошнота, снижение аппетита. Начальные проявления болезни характеризуются выраженным ознобом, чувством жара, сильной головной болью. В ряде случаев приступы малярии (пароксизмы) наступают без озноба. Лихорадка в начале заболевания может быть постоянной без выраженных пароксизмов, что существенно затрудняет диагностику. Как правило, отмечается полиморфизм температурных кривых при тропической малярии от типичных пароксизмов через день до ежедневных и даже наступающих дважды в день приступов. Возможна постоянная лихорадка, а вместо периодов апирексии отмечается субфебрильная температура.

Через неделю от начала заболевания выявляется гепато- и спленомегалия, анемия. Возможно появление желтухи  и диарея. У маленьких детей часто отмечаются возбуждение, отказ от еды и рвота.

При поздней диагностике и задержке с лечением тропическая малярия может принять "злокачественное" течение. Особенно увеличивается риск развития "злокачественной" малярии при задержке с лечением более 6 дней от начала болезни. Летальность при тропической малярии колеблется от 10 до 40% в зависимости от времени начала лечения, правильного подбора противомалярийных препаратов и оснащенности клиники. Дети, беременные женщины и неиммунные взрослые более подвержены развитию тяжелой тропической малярии.

Основные показатели неблагоприятного течения  тропической малярии.

 1.Клинические показатели:

• возраст до 3 лет;

• глубокая кома;

• судороги;

• отсутствие корнеальных рефлексов;

• децеребрационная ригидность или опистотонус;

• острая почечная недостаточность;

• острый отек легких;

• коллапс, шок, септицемия ("малярийный алгид");

• нарушение дыхания (ацидоз);

• отек диска зрительного нерва  и/или отек сетчатки;

• кровотечение;

• желтуха;

• гемоглобинурия;

• высокая лихорадка.

2. Лабораторные показатели:

• гиперпаразитемия (> 250 000 паразитов в 1 мкл крови или > 5 % пораженных эритроцитов);

• различные возрастные стадии паразита в периферической крови, наличие гаметоцитов в периферической крови; 

• лейкоцитоз (> 12 ^. 10⁹);

• зрелые шизонты (> 20% от общего числа паразитов) в периферической крови;

• лейкоциты в периферической крови с малярийным пигментом (> 5%);

• гематокрит (< 15 %);

• гемоглобин (< 50 г / л);

• глюкоза в крови менее 2,2 ммоль / л;

• мочевина в крови более 10 ммоль / л;

• креатинин более 265 мкмоль / л;

• низкий уровень глюкозы в цереброспинальной жидкости;

• высокий уровень молочной кислоты в ЦСЖ (> 6 ммоль / л);

• высокий уровень молочной кислоты в венозной крови (> 5 ммоль / л);

• повышение в плазме уровня 5 – нуклеотидазы;

• низкий уровень антитромбина 3;

• высокий уровень в плазме фактора некроза опухоли (TNF);

• более чем трехкратное увеличение уровня сывороточных аминотрасфераз.

 При первичном заражении тропической малярией обнаружение гаметоцитов в периферической крови - неблагоприятный прогностический признак, свидетельствующий о давности болезни не менее 10-12 дней

Церебральная малярия - наиболее частое осложнение тропической малярии. Глубину нарушения сознания рекомендуется определять по шкале Glasgow. В течении церебральной малярии выделяют стадии сомноленции, сопора и комы. Характерны судороги, децеребрационная ригидность, кровоизлияния в сетчатку. В периферической крови выявляются паразиты на всех стадиях развития. Если причины комы недостаточно ясны, следует проводить дифференциальный диагноз с другими наиболее рапространенными энцефалопатиями, в частности с менингоэнцефалитами бактериальной, вирусной или грибковой этиологии.

Анемия -  типичное проявление тяжелой тропической малярии. Степень развития анемии зависит от интенсивности и длительности паразитемии. Анемия усиливает проявления церебральной анемии, и ее развитие особенно опасно у детей и беременных. Анемия у беременных может способствовать материнской и детской смертности и тяжелому послеродовому кровотечению.          Острая почечная недостаточность чаще развивается у взрослых, чем у детей. Вначале отмечается увеличение креатинина и мочевины в сыворотке крови; затем развивается олигурия   иногда полиурия. В результате острого некроза канальцев может развиться анурия.

Гипогликемия является существенным проявлением тяжелой тропической малярии. Наиболее часто гипогликемия развивается у маленьких детей и беременных, а также при лечении хинином или хинидином вследствие хинин-индуцируемой гиперинсулинемии. Типичные симптомы гипогликемии - беспокойство, потливость, расширение зрачков, учащение дыхания, олигурия, тахикардия. При отсутствии лечения - нарушение сознания, шок и кома. Гипогликемию сложно распознать, поскольку вышеуказанные симптомы характерны для тяжелой тропической малярии. Поэтому при возможности необходимо исследовать уровень глюкозы в крови, особенно в группах повышенного риска.

Нарушения водно-электролитного баланса.  У больных с тяжелой тропической малярией часто отмечаются симптомы гиповолемии (низкое венозное давление, ортостатическая гипотензия, олигурия с высоким удельным весом мочи) и дегидратации (сухость слизистых и снижение тургора кожи). У тяжелых больных с гипогликемией  или почечной недостаточностью может отмечаться глубокое дыхание с гипервентиляцией, что ведет к ацидозу и накоплению  молочной кислоты в крови и ЦСЖ.

Острый отек легких  - одно из самых серьезных осложнений тропической малярии со смертностью до 80%. В основе развития отека легких  лежит повышение проницаемости легочных капилляров за счет выделения эндотоксинов. Причиной его развития также может быть введение больному избыточного  количества жидкости. Вышеуказанные факторы, способствующие развитию отека легких,  могут отмечаться одновременно у одного и того же больного. Первый признак угрозы развития отека легких - учащение дыхания. Гипоксия способствует развитию судорог и нарушению сознания, и больной может погибнуть в течение нескольких часов. Отек легких может развиться через несколько дней от начала химиотерапии, когда общее состояние больного улучшается, и одновременно снижается уровень паразитемии.

Шок/коллапс (“малярийный алгид”). У некоторых больных развивается коллапс с АД менее 80 мм рт.ст. В ряде случаев развитие коллапса связывают с септицемией, обусловленной грам-отрицательной флорой.

Кровотечения и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС). Могут отмечаться кровоточивость десен, петехии и кровоизлияния под конъюнктиву глаза. У 10% больных  может развиться ДВС-синдром с кишечным кровотечением.

Гипертермия. Высокая температура (39-40⁰ С) чаще отмечается у детей и может способствовать развитию судорог и нарушению сознания. 

Гемоглобинурия возникает в результате массивного внутрисосудистого гемолиза, который в ряде случаев может быть спровоцирован назначением примахина лицам с дефицитом Г6ФД. Гемоглобинурия является редким осложнением, чаще развивается у взрослых, ведет к анемии и почечной недостаточности. Основным симптомом гемоглобинурии является моча красного или черного цвета.

Для детей младшего возраста и беременных тяжелая тропическая малярия представляет особо опасную проблему. Наиболее часто отмечаются церебральная малярия, тяжелая анемия, метаболический ацидоз и гипогликемия. У беременных серьезные последствия возможны как для матери, так и для плода - выкидыши, задержка роста и гибель плода.

                                  ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Для малярии характерна неспецифическая клиническая симптоматика, в основном проявляющаяся повышением температуры. Поэтому на основании клинических данных можно лишь предположить заражение малярией. Любое повышение температуры в течение 3 дней у лиц, находившихся в эндемичных очагах в течение последних 3 лет, требует обследования на малярию. Дополнительную информацию о возможности инфицирования дает географический анамнез, указывающий на пребывание больного в эндемичных по малярии районах. В связи с тем, что лихорадка у лиц, находившихся в эндемичных очагах малярии, может быть обусловлена  множеством других бактериальных и вирусных инфекций, только лабораторное исследование позволяет окончательно установить диагноз.

До настоящего времени основным методом лабораторной диагностики малярии является микроскопирование толстых капель и тонких мазков крови, окрашенных по Романовскому - Гимзе. Однако этот метод требует соответствующего оборудования, опытных специалистов,  существенной затраты времени и обладает низкой чувствительностью. Это особенно опасно у больных, инфицированных P. falciparum, когда шизогония происходит в сосудах внутренних органов, паразитемия в периферической крови может быть незначительной, а задержка с диагнозом и лечением может вести к летальному исходу. У неимунных лиц, беременных, детей, больных с тяжелой сопутствующей патологией, детей, первые приступы малярии могут протекать при низкой паразитемии, не выявляемой микроскопически. В этих случаях  при наличии факторов, указывающих на риск заражения малярией, исследование крови следует повторить через 12 и 24 часа или провести иммунологическое исследование.  

Как правило, чем больше число паразитов в периферической крови, тем выше риск развития тяжелых осложнений. Однако в связи с тем, что при тропической малярии отмечается секвестрация инфицированных эритроцитов в сосудах внутренних органов, у некоторых больных тяжелая тропическая малярия с возможным летальным исходом может развиться и при низком количестве паразитов в периферической крови. Поэтому в течение первых 2-3 дней лечения необходим мониторинг за уровнем паразитемии каждые 4-6 часов. Прогноз течения тропической малярии становится более серьезным при увеличении числа зрелых шизонтов более 20%, а также если более 5% нейтрофилов содержит малярийный пигмент.

В связи с вышеуказанными проблемами, возникающими при лабораторной диагностике малярии путем микроскопирования, в последние годы существенное развитие получили методы иммунодиагностики с использованием моноклональных антител.л.       Достоинством экспресс-методов является возможность срочной диагностики малярии в ситуациях, когда отсутствуют условия для микроскопирования, в частности  у военнослужащих, туристов.

                                       ЛЕЧЕНИЕ

Противомалярийные препараты в зависимости от их воздействия на тканевые или эритроцитарные стадии развития паразита делятся на гематоциды и тканевые шизонтоциды. Для лечения острых проявлений малярии назначают гематоциды, а с целью профилактики отдаленных рецидивов, обусловленных гипнозоитами P. vivax  или P. Ovale, - тканевые шизонтоциды.

     Для лечения острых проявлений P. vivax, P. ovale и P. malariae назначают препараты из группы 4-аминохинолинов (хлорохин и др.).   

Лечение больных малярией, инфицированных P. vivax, P. ovale и P. malariae

 Хлорохин назначают в дозе 25 мг основания / кг на курс лечения в течение 3 дней:     

1. 1-е и 2-е сутки -  по 10 мг основания / кг однократно, 3-и сутки - 5 мг основания / кг однократно
   или

2. 1-е сутки - 15 мг основания / кг  (10 мг/кг и 5 мг/кг с интервалом 6 часов), 2-е и 3-и сутки - по 5 мг основания / кг.

С целью предупреждения отдаленных рецидивов при P. vivax и P. ovale, обусловленных гипнозоитами, применяют тканевой шизонтоцид - примахин. Его  назначают в дозе 0,25 мг основания / кг в сутки в течение 14 дней.

Для лечения резистентных штаммов рекомендуется  использовать другие схемы лечения примахином:      0,25 мг основания / кг в сутки в один прием в течение 21 дня или 0,5 мг основания / кг в сутки в 2 приема в течение 14 дней    или      не применять примахин, а при всех последующих рецидивах (обычно 3-6) проводится  терапия       только хлорохином. 

Лечение больных малярией, инфицированных  P. Falciparum.     В настоящее  время проблема лечения тропической малярии существенно осложняется широким распространением штаммов, резистентных к противомалярийным препаратам. Наряду с повсеместным распространением хлорохинустойчивых штаммов и широким распространением штаммов, резистентных к сульфадоксин-пириметамину и дапсон-пириметамину, нарастает число наблюдений о выявлении штаммов P. falciparum, резистентных к другим противомалярийным препаратам. 

Лечение неосложненной тропической малярии.  В связи с тем, что нарастание интенсивности инвазии P. falciparum  происходит очень быстро и преимущественно в сосудах внутренних органов, риск развития серьезных осложнений в течение короткого времени после заражения очень высок. 

 В настоящее время для лечения неосложненной малярии, обусловленной P. Falciparum,  рекомендуется использовать мефлохин, сульфадоксин-пириметамин,  хинин, препараты из группы артемизининов.

     Мефлохин.  Используется 2 схемы лечения: 15 мг основания / кг  или 25 мг основания / кг  на курс лечения

1. 15 мг основания / кг в  2 приема с интервалом 6-8 часов
                            или

2. 15 мг основания / кг в  2 приема с интервалом 6-8 часов.             Через 6 - 24 часа - 10 мг основания / кг в  в 1 прием. 

Вторая схема рекомендуется для больных, у которых можно предполагать инфицирование штаммами P. falciparum, резистентными к мефлохину, в частности у лиц, заразившихся на границе Таиланда и Камбоджи.  

Мефлохин не рекомендуется для лечения детям в возрасте до 3 лет и весом менее 5 кг.

     Сульфадоксин-пириметамин  (таблетки содержат 500 мг сульфадоксина + 25 мг пириметамина). Дозы указаны в таблице 2.

                                                                                              Таблица 2. 

          Дозы сульфадоксин-пириметамина для лечения тропической малярии

 Хинин.

 Хинин назначают по 8 мг основания  / кг на прием - 3 раза в день  в течение 7 дней.

 Если предполагается, что больной заразился штаммами P. falciparum, резистентными к хинину, в частности в регионах Юго-Восточной Азии, рекомендуется проводить лечение хинином в сочетании с доксициклином, тетрациклином или клиндамицином: 

хинин:  8 мг основания  / кг на прием - 3 раза в день  в течение 7 дней

                                                         +

доксициклин: 100 мг в день в течение 7 дней (противопоказан детям до 8 лет и беременным)

                                                         или

тетрациклин:  по 250 мг - 4 раза в день в течение 7 дней (противопоказан детям до 8 лет и беременным)

                                                           или

клиндамицин: 10 мг/кг в сутки  2 приема в течение 7 дней.  

Артемизинины. Для лечения неосложненной тропической малярии используют таблетированные формы, а для лечения тяжелой тропической малярии - лекарственные формы для внутримышечного, внутривенного и ректального введения. Для предотвращения рецидивов тропической малярии лечение препаратами из группы артемизининов рекомедуется проводить в сочетании с мефлохином или другими противомалярийными  препаратами. 

Артемизинины не оказывает влияния на гипнозоиты. Поэтому при лечении артемизининами лиц, инфицированных P. vivax  или P. ovale, следует также назначать примахин. 

Артесунат  (в таблетках):

1-й день - 4 мг/ кг в сутки в 2 приема

2-5-й день - 2 мг/ кг в сутки в 2 приема

                              или

4 мг/ кг в сутки в 2 приема в течение 3 дней.

После лечения артесунатом провести лечение мефлохином (cм. выше).

Противопоказание: беременность, особенно первые 3 месяца. 

В последние годы разработаны комбинации новых противомалярийных препаратов, которые начинают выпускаться в фиксированных сочетаниях 

Артеметер-лумефантрин  (таблетки содержат 20 мг артеметера + 120 мг лумефантрина). В среднем на курс лечения - 9,6 мг/кг артеметера и 57,9 мг/кг лумефантрина.

Для взрослых (весом более 35 кг): по 4 таблетки  2 раза в день - 3 дня (6 доз).

Детям (весом до 15 кг): по 1 таблетке 2 раза в день - 3 дня (6 доз).    

Проводятся исследования и других комбинаций противомалярийных препаратов для лечения и профилактики тропической малярии, обусловленной резистентными штаммами, в частности:  пириметамин/cульфадоксин + артесунат, артеметер + лумефантрин,  амодиахин + артесунат, хлорпрогуанил/дапсон + артесунат. Наиболее перспективным по эффективности, переносимости и фармакокинетическим параметрам является сочетание хлорпрогуанил/дапсон + артесунат.

(Окончание следует.)

Терапияе осложненной тропической малярии (тяжелого, “злокачественного” течения)

Для лечения тяжелой тропической малярии используются лекарственные формы препаратов, предназначенные для парентерального введения. Препаратом выбора в течение многих лет являлся хинин, а при отсутствии хинина – хинидин. Выпускаются также лекарственные формы кинимакса, содержащего несколько алкалоидов хинина, для внутримышечного введения.

Помимо хинина в последние годы получены другие лекарственные формы, в том числе артемизинин для парентерального введения (внутривенно и внутримышечно).

Наряду с инъекционными лекарственными формами артемизининов завершены клинические испытания ректальных суппозиториев - артемизинина и артесуната. Ректальные суппозитории целесообразно назначать в случаях, когда введение препаратов перорально и в виде инъекций невозможно, например, у детей младшего возраста, в отдаленных сельских населенных пунктах, при отсутствии квалифицированного медицинского персонала и необходимого медицинского оборудования. Введение ректальных суппозиториев позволяет предотвратить развитие и прогрессирование тяжелых осложнений и создает резерв времени, позволяющий при необходимости транспортировать пациента в клинику.  

Терапия тяжелой тропической малярии. 

Хинин (взрослым): 20 мг соли дигидрохлорида хинина на 1 мг массы тела (20 мг / кг) развести в 10 мл изотонического раствора на 1 кг массы тела (10 мл / кг) и вводить внутривенно в течение 4 ч; через 8 ч от начала введения 1-й  дозы перейти на поддерживающий режим введения хинина - 10 мг/кг в течение 4 ч. Последующие дозы хинина  - 10 мг/кг вводить внутривенно через каждые 8 ч от начала введения хинина.  Внутривенное введение хинина продолжать до тех пор, пока пациент  не сможет  глотать  таблетки.  Продолжить  прием  хинина  в  таблетках - 10 мг/кг соли дигидрохлорида хинина каждые 8 ч. Общая длительность лечения хинином - 7 дней.

ХИНИН (детям): 20 мг соли дигидрохлорида хинина  на 1 кг массы тела (20 мг/кг)   развести  в  10 мл   изотонического   раствора   на  1 кг  массы  тела (10 мг/кг) и вводить внутривенно в течение 4 ч: через 12 ч от начала введения 1-й дозы перейти на поддерживающий режим введения хинина  - 10 мг/кг  в течение 2 ч. Последующие дозы хинина  - 10 мг/кг вводить внутривенно через каждые 12 ч. Внутривенное введение хинина продолжать до тех пор, пока пациент не сможет глотать таблетки. Продолжить прием хинина в таблетках - 10 мг/кг соли дигидрохлорида хинина каждые 8 часов. Общая длительность лечения хинином - 7 дней.

Если внутривенное введение хинина невозможно, хинин можно вводить внутримышечно  в наружную часть бедра (не в ягодицы). Общая доза хинина должна быть поделена на 2 части

и каждая введена в разные бедра. Если возможно,  для внутримышечного введения хинин должен разводиться физиологическим раствором до концентрации  60-100 мг/мл. 

Первая доза хинина может вводиться в 2 приема: в начале 7 мг/кг внутривенно в течение 30 мин, затем 10 мг/кг в течение 4 ч.

Если больной заразился в тех районах, где 7-дневный курс хинина недостаточно эффективен (например, в Таиланде), следует дополнительно назначить антибиотики сразу же, как больной сможет глотать таблетки:

• тетрациклин - 4 мг/кг  в сутки в 4 приема (кроме детей до 8 лет););

• доксициклин  - 3 мг/кг в сутки в 1 прием (кроме детей до 8 лет);

• клиндамицин - 10 мг/кг в сутки в 2 приема.

 Антибиотики назначают в течение 3-7 дней.

Если клиническое улучшение не наступило в течение 48 часов после парентерального введения хинина, доза препарата должна быть уменьшена вначале на 1/3, затем в 2 раза, то есть до 5-7 мг/кг хинина дигидрохлорида.

Общая суточная доза хинина, назначаемого внутривенно у больных, у которых не отмечено улучшения через 48 часов, парентеральное введение составляет:

     Взрослые: 1-й день лечения: 30-40 мг/кг веса;

                        2 - й день лечения: 30  мг/кг;

                        3 - й день и последующие дни лечения: 15 - 21 мг/кг веса.

     Дети:          1 - й день лечения: 30-40 мг/кг веса;

                        2 - й день лечения: 20  мг/кг;

                        3 -й день и последующие дни лечения: 10-14 мг/кг веса. 

Обычно лечение хинином путем внутривенных вливаний проводят не более 4-5 дней. Если все же необходимо продолжить внутривенные вливания хинина, то в этом случае лучше постоянное внутривенно введение со скоростью 5 мг/кг веса в час.

Первое введение хинина в дозе 20  мг/кг не должно назначаться, если за период до 12 ч до этого введения пациент уже получал хинин или мефлохин

Больные с тяжелой тропической малярией должны госпитализироваться в отделения интенсивной терапии, имеющие оборудование для гемодиализа

Во всех случаях независимо от проводимой патогенетической терапии, немедленно назначаются противомалярийные препараты. 

В связи с широким рапространением в различных регионах мира штаммов тропической малярии, резистентных к используемым противомалярийным препаратам, при химиотерапии необходим контроль уровня паразитемии. Если через 48 ч от начала лечения уровень паразитемии существенно не уменьшается, следует заменить препарат. При резистентности P. falciparum рецидив заболевания может наступить в более поздние сроки (до 1,5 мес.).

Контроль  эффективности  лечения проводится путем исследования толстой капли крови с подсчетом паразитемии в 1 мкл крови. Эти исследования проводятся ежедневно с 1-го по 7-й дни от начала специфического лечения. В случае исчезновения паразитов в пределах этого периода последующие исследования препаратов крови проводятся на 14-й, 21-й и 28-й дни от начала лечения. При выявлении резистентности и, соответственно, неэффективности  лечения  противомалярийный препарат заменяют на специфический препарат другой группы, и исследование крови вновь повторяют по схеме, указанной выше.

Также целесообразно в течение 1-1,5 месяцев после завершения  курса химиотерапии с интервалом 1-2 недели исследовать препараты крови на наличие возбудителей малярии.

          ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика малярии и осложнений основана на 4 принципах:

• выявление риска возможного заражения;

• защита от укусов комаров;

• профилактический прием противомалярийных препаратов;

• срочная диагностика и лечение при подозрении на заболевание.

Выявление риска заражения. До выезда следует выяснить опасность заражения малярией в стране и конкретном регионе, куда планируется поездка, а также на какой сезон приходится наибольший риск заражения.

Защита от укуса комаров:

• с сумерек до рассвета (в период наибольшей активности комаров) при нахождении на открытом воздухе одеваться так, чтобы не оставлять открытыми руки и ноги и наносить репелленты на открытые участки кожи;

• спать в комнатах, где окна и двери затянуты сеткой, или под сетчатым пологом, желательно пропитанным инсектицидом;

• в вечернее и ночное время использовать инсектициды в комнатах, предназначенных для сна.

Профилактический прием  противомалярийных препаратов. В связи с тем, что малярийная вакцина находится на стадии разработки, профилактический прием противомалярийных препаратов является одним из путей профилактики заболевания. Профилактический прием противомалярийных препаратов рекомендуется лицам, выезжающим в очаги средней и высокой эндемичности. Не рекомендуется посещать районы, эндемичные по малярии неиммунным женщинам в период беременности в связи с более тяжелым течением малярии у беременных, угрозой нормальному развитию плода и проблемами, связанными с приемом противомалярийных препаратов с целью профилактики и лечения.

     В настоящее время препаратам выбора для профилактики малярии в районах, где отмечается резистентность P. falciparum к хлорохину, является мефлохин. Его  рекомендуется принимать 1 раз в неделю по 250 мг (детям из расчета 5 мг/кг однократно, 1 раз в неделю) в течение всего времени пребывания в очаге, но не более 6 месяцев. Начинать прием мефлохина за 2 недели до выезда в очаг и продолжать прием в течение 4 недель после выезда. Детям весом менее 5 кг в возрасте до 3 месяцев мефлохин не рекомендуется. Побочные реакции при приеме мефлохина, как правило, слабо выражены, в основном это сонливость, головокружение. Редким, но серьезным осложнением при приеме мефлохина (у 1 на 10-20 тыс. принимавших препарат) является острый мозговой синдром, который обычно развивается через 2 недели после начала лечения и купируется в течение нескольких дней.  

Срочная диагностика и лечение при подозрении на малярию. В настоящее время отсутствуют профилактические средства, надежно защищающие от заражения малярией. Поэтому даже в случае соблюдения всех мер профилактики, включая регулярный профилактический прием противомалярийных препаратов, всегда имеется риск заражения малярией. Профилактический прием противомалярийных препаратов или использование  для самолечения антибиотиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств может изменить клиническую картину болезни и затруднить своевременную диагностику.

В случае появления симптомов, свидетельствующих о возможности заболевания малярией, следует срочно провести лабораторную диагностику и немедленно начать лечение. Для лечения малярии у больных, принимавших профилактически противомалярийные препараты, следует использовать противомалярийные средства другой химической группы, например при неэффективной профилактике мефлохином лечение провести артемизининами, хинином с доксициклином или атоваквон-прогуанилом.   

При подозрении на малярию в случаях невозможности или задержки лабораторного исследования, срочно, не дожидаясь результатов лабораторного исследования, следует провести эмпирическую терапию противомалярийными препаратами, предназначенными для лечения тропической малярии

Во многих случаях больные обращаются за медицинской помощью относительно поздно, поскольку не осознают угрозу для своего здоровья и жизни. Следует разъяснять лицам, для которых существует риск заражения малярией, необходимость  срочной диагностики и лечения.

                              Владислав ЛУЧШЕВ,

заведующий кафедрой инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии.

Александр БРОНШТЕЙН, профессор кафедры.

Российский государственный медицинский университет.