Антибактериальная терапия острой пневмонии у детей

Пневмония – инфекционное заболевание дыхательных путей, которое проявляется в виде двух синдромов: общеинфекционного и бронхиально–плеврального (А.Чучалин). Наряду с этим емким и достаточно общим определением в российской классификации существует и другое, более детальное, по которому пневмония понимается как острое инфекционное заболевание легочной паренхимы, диагностируемое по синдрому дыхательных расстройств и (или) физикальных данных (асимметрия влажных хрипов) при наличии очаговых или инфильтративных изменений на рентгенограмме грудной клетки. Последнее условие является золотым стандартом диагностики (ВОЗ)  и позволяет существенно сузить круг заболеваний, напоминающих пневмонию, например исключить вирусное поражение нижних дыхательных путей (бронхиты, бронхолиты), не нуждающееся в антибактериальном лечении.

Эпидемиология

Показатели заболеваемости пневмонией в России, согласно исследованиям, проведенным с должным рентгенологическим контролем, находятся в пределах 4-17 на 1000 детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет. Частота пневмонии зависима от возраста: например, "домашняя" пневмония встречается у 5% детей первого полугодия жизни и уже у 67% детей второго полугодия от числа госпитализированных. При этом, по данным ВОЗ, одна треть детей, не доживающих до 5 лет, умирает от ОРЗ и связанных с ними пневмоний.

Классификация

Согласно международному консенсусу, в классификацию введены дополнительные виды пневмонии: внебольничная (первичная), нозокомиальная (госпитальная), пневмония у больных с иммунодефицитом и у лиц с отягощенным преморбидным фоном – при сохранении разделов по этиологии (пневмококковая, стрептококковая), локализации (сегмент, доля) и осложнениям (плеврит, плевроперикардит).

Этиология острой пневмонии в значительной степени определяется возрастом ребенка, сезоном (осенне-зимний подъем заболеваемости вирусной и микоплазменной инфекцией), меcтом пребывания ("домашняя" пневмония, госпитальная пневмония, пневмония у больных, находящихся в отделениях реанимации), окружением         – наличие домашних животных (птиц)– хламидиоз. Допускается также, что чем менее выражена тяжесть пневмонии, тем более вероятно, что ее вызвал атипичный возбудитель.

Микроаспирации содержимого ротоглотки – физиологический феномен, наблюдающийся у значительной части здоровых индивидуумов во время сна. Однако слаженная работа защитных механизмов (кашлевой рефлекс, мукоциллиарный клиренс, антибактериальная активность альвеолярных макрофагов и секреторных ИГ) обеспечивает элиминацию патогенов. В случае же повреждения механизмов санации трахеобронхиального дерева, например при ОРВИ или интубации, когда нарушается функция ресничек и снижается фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов, а также при массивности микробной инвазии или аспирата создаются условия для развития пневмонии.

Бактериологическая диагностика

Микрофлора плеврального пунктата или бронхиального секрета, получаемого при бронхоскопии, наиболее точно отражает этиологию пневмонии. Однако более доступным и распространенным является исследование мокроты, получаемой при соблюдении всех правил взятия материала (утренняя порция натощак после гигиенической обработки полости рта и до приема антибиотиков), а также трахеального аспирата из максимально глубоких отделов, например у больных, находящихся на ИВЛ.

Бактериоскопия мазков, окрашенных по Граму, – наиболее простой экспресс-метод, позволяющий получить ориентировочное представление о характере флоры для выбора начальной антибиотикотерапии (с последующей коррекцией по результатам культуральной диагностики), а также судить о качестве взятого материала. В случае преобладания эпителиальных клеток над клетками воспаления (палочкоядерные нейтрофилы) посев мокроты производить нецелесообразно.

Проведение посевов из серийных разведений мокроты (полуколичественный метод) увеличивает трудоемкость и стоимость анализа, но является гораздо более информативным по сравнению с исследованием нативного материала, так как выделение микроорганизмов в концентрации ³ 10⁶ клеток/мл с высокой долей вероятности подтверждает их этиологическую значимость.

Однако наиболее диагностически значимым является выделение гемокультуры. Так, при пневмококковых пневмониях, сопровождающихся в 20-30% случаев бактериемией, результативность посевов крови в начале заболевания может достигать 100%.

Несомненную диагностическую ценность имеют серологические исследования, особенно при атипичных пневмониях, для которых характерна скудость мокроты. Обнаружение специфических антител в диагностических титрах и изучение их в динамике парных сывороток, позволяет выявить микоплазменные, хламидийные и легионеллезные пневмонии.

Определение антител к S.pneumoniaе и H.influenzae (в РСК или РНИФ) и бактериальной антигенемии (методом встречного иммуноэлектрофореза, в реакции коагглютинации) повышают достоверность этиологической диагностики пневмонии в сопоставлении с данными бактериологического анализа.

При подозрении на стафилококковую пневмонию, склонную к абсцедированию, или стрептококковую пиогенную инфекцию обнаружение в сыворотке крови стафилококкового антитоксина или антистрептолизина и антистрептогиалуронидазы в диагностических титрах облегчает постановку этиологического диагноза.

При госпитальных пневмониях, где грамотрицательные бактерии играют значительную роль, в случае обнаружения их в мокроте целесообразно определять наличие эндотоксина в плазме крови с помощью Лимулюс-теста (4-часовой экспресс-метод).

Общее правило выбора антибиотика

Выбор антибиотика АБ и способа введения препарата (в/в, в/м, через рот) производится с учетом состояния больного (тяжесть, возраст, состояние систем всасывания, распределения, биотрансформации и элиминации), специфики возбудителя и факторов, характеризующих антибактериальный препарат.

Факторы препарата:

1.    Активность против предполагаемой флоры.

2.    Низкая токсичность.

3.    Возможность в случае успеха перейти с внутривенного пути введения на пероральный прием препарата (ступенчатая терапия), что создает важные психологические и экономические преимущества. К тому же парентеральное применение, обладая рядом преимуществ (надежность, стопроцентная биодоступность), имеет вместе с тем и существенные недостатки – возможность развития местных (флебит) или системных (катетерный сепсис) осложнений.

4.    Простота дозирования и желательность одно- или двукратного введения.

5.    Эффективные концентрации в легочной ткани, что определяется как состоянием кровотока в малом круге и степенью пассивной и активной диффузии через альвеоло-капиллярную мембрану, так и элиминацией через бронхиальный секрет.

Антимикробная терапия пневмонии относится к числу этиотропных – самому рациональному и успешному виду лечения. Однако успех лечения будет определяться точностью идентификации возбудителя. Вместе с тем обычно до начала антибиотикотерапии нельзя получить точный ответ о микробиологии пневмонии у конкретного больного. Результаты бактериологического исследования, как правило, бывают готовы не ранее 2-3 дней после взятия мокроты, но и в этом случае возбудитель не определяется в 10-20% случаев. Поэтому выбор антибиотика в начале лечения всегда бывает эмпирическим, ориентированным на вероятного возбудителя и учитывающим при этом различные обстоятельства – возраст, сезон, окружение больного, состояние преморбида и иммунитета, предшествующую антибиотикотерапию, особенности рентгенологических данных (см. табл.1).

Внебольничная пневмония

Таблица 1

Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии

*Меропенем разрешен к применению у детей в возрасте от 3 месяцев.

Критерии эффективности антибиотикотерапии при острых пневмониях: нормализация или снижение температуры в течение 1-3 дней, улучшение общего состояния, уменьшение общих и местных (физикальная картина) проявлений на 3-7-й день лечения, положительная рентгенологическая динамика на 5-7-10-й день.

Успех лечения (помимо точности «попадания» антибиотика) зависит от следующих обстоятельств:

I.                   Задержка с назначением антибиотиков на 6-8 часов ведет к ухудшению прогноза.

II.                 Отсутствие антибиотикотерапии на дому ведет к более частой госпитализации в отделение интенсивной терапии.

III.              Большинство больных, погибших от пневмонии, не получали антибиотики, несмотря на посещение врача.

Продолжительность лечения внебольничной пневмонии.

Для этого используются обычно два критерия:

1. Температурный. Лечение антибиотиком проводится до снижения температуры плюс 2-3 дня после ее нормализации с общей продолжительностью антибиотикотерапии как минимум 5 дней (С.Яковлев, 2000).

2.    Рентгенологический. Лечение антибиотиком проводится до «победного конца» - исчезновения рентгенологических признаков пневмонии, то есть примерно 10-14 дней.

Другие авторы (Б.Большаков, А.Оводов, 2001) руководствуются прежде всего бактериологическими критериями, исходя из того, что антибиотик оказывает только антимикробный эффект, а не противовоспалительный. Например, пневмококк (самый частый возбудитель острой «домашней» пневмонии) живет в очаге воспаления не более 3 дней. Отсюда и рекомендуемая этими авторами длительность применения антибиотиков только до нормализации температуры, что обычно составляло 2-3 дня. Отсутствие эффекта на протяжении этого времени являлось показателем для назначения резервных препаратов. При этом указанные авторы различают длительность лечения пневмонии и длительность применения антибиотиков при лечении пневмонии и после их отмены продолжают терапию собственно воспалительного процесса с помощью физиотерапии, ЛФК и т.п.

Таким образом, длительность антибиотикотерапии должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности и элиминации возбудителя, остальное довершает организм и другие способы лечения.

Такой подход помимо существенных психологических и экономических преимуществ помогает избежать формирования резистентности микробов. Краткость курса антибиотикотерапии также удерживает врача от соблазна применения других «традиционных» при лечении антибиотиками препаратов – антигистаминных и противогрибковых, что существенно снижает медикаментозную нагрузку на больного.

Госпитальная пневмония

Больные дети представляют собой уникальную экологическую нишу, циркуляция в которой грамположительных микроорганизмов имеет крайне важное значение. Новорожденные с еще незрелым иммунитетом, тяжелые больные, дети с серьезными заболеваниями, требующие длительной госпитализации и использования инвазивных процедур, склонны к развитию нозокомиальных инфекций, вызываемых в том числе мультирезистентными оппортунистическими патогенами. Так, показано, что значительная часть внутривенных катетеров, стоявших у новорожденных, была густо колонизирована (около 15 колоний), при этом на кончике катетера в 35% случаев определялось более одного микроорганизма. Колонизирующими организмами были: Klebsiella, E.coli, S.epidermidis, при этом большинство патогенов оказалось резистентными к обычно используемым антибиотикам широкого спектра. Другими факторами, предрасполагающими к развитию госпитальной пневмонии, являются: тяжесть основного заболевания, эндотрахеальная интубация, операция на органах грудной или брюшной полости, глюкокортикостероиды в больших дозах, длительное лечение антацидами и блокаторами Н₂-рецепторов, ранний возраст, ожирение, иммунодефицит и нейтропения, специфика отделения. Результатом последнего обстоятельства является то, что в отделениях общего профиля частота пневмонии составляет около 20%, а в ОРИТ – 70-75%.

Этиологический спектр острой пневмонии, развившейся в отделении общего профиля, во многом зависит от длительности госпитализации (ранняя или поздняя госпитальная пневмония) и предшествующей антибиотикотерапии. Ранняя пневмония в общем стационаре часто вызывается еще "домашними" патогенами – пневмококками (54%), микоплазмой, гемофильной палочкой, золотистым стафилококком. У детей, не получавших накануне антибиотиков, пневмония также имеет преимущественно пневмококковую этиологию. Однако сопоставление лекарственной чувствительности пневмококков, выделенных от больных с вне- и внутрибольничной пневмонией, показало, что у последних чаще выделялись штаммы, резистентные к пенициллину, эритромицину, цефалоспоринам.

Пневмония возникает в стационаре на фоне лечения или профилактического применения антибиотиков, которые значительно изменяют биоциноз верхних дыхательных путей и способствуют заселению этого биотопа грамотрицательной флорой, которая, в свою очередь, пенетрирует в нижние дыхательные пути при аспирации или интубации и становится наиболее вероятной причиной развития пневмонии. Так, по данным В.Таточенко (2001), интенсивная антибиотикотерапия (в сочетании с аспирационным синдромом) приводила к высокой частоте выделения (из трахеального аспирата) грамотрицательной флоры, прежде всего K.pneumonia. По данным того же автора, анаэробная флора (всегда в сочетании с гемолитическим стрептококком и, часто, стафилококком) выделялась в некоторых случаях у детей с осложненной пневмонией, обычно подвергавшихся бронхоскопии и дренированию плевральной полости. При этом анаэробная флора была чувствительна к линкомицину, клиндамицину, метронидазолу (см. табл. 2).

Таблица 2

Госпитальная пневмония в отделениях общего профиля (спустя 18-72 часа после госпитализации)

 Выделяют особый тип нозокомиальной пневмонии – вентиляционную, или вентиляторассоциированную пневмонию (ВАП). Искусственная вентиляция, несмотря на постоянное совершенствование аппаратуры, остается весьма травматичной для дыхательных путей процедурой, существенно снижающей неспецифическую резистентность слизистых оболочек. В этиологии ВАП основную роль играют микроаспирации флоры полости рта и желудка. Кроме того, в зависимости от сроков развития ВАП и особенно предшествующей антибиотикотерапии существенно меняется спектр ее потенциальных возбудителей и, соответственно, выбор антимикробных препаратов (см. табл. 3).

Таблица 3

Госпитальная пневмония в ОРИТ (ВАП)

 Успешная терапия госпитальной пневмонии зависит от многих факторов, в частности от наличия у больного тяжелого фонового заболевания, специфики возбудителя (40% больничной флоры выделяют бета-лактамазы), своевременности начатой терапии адекватными антимикробными препаратами, знания возрастной фармакокинетики и фармакодинамики выбранных антибиотиков, а также их диспозиции в условиях почечной или печеночной недостаточности.

Так, у новорожденных увеличен период полуэлиминации пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов, монобактамов вследствие снижения клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Но уже у детей 2 месяцев – 3 лет однократное введение (как рекомендуется) цефалоспорина III поколения цефтриаксона сопровождается низкой его концентрацией в конце интервала дозирования у половины больных. В этой же возрастной группе отмечались колебания уровня концентрации аминогликозидов в сыворотке крови в зависимости от тяжести состояния: при тяжелом течении пневмонии уровень тобрамицина был ниже, а при критическом состоянии – выше терапевтического, что требовало коррекции дозы повышения в первом случае и снижения во втором.

В эксперименте показана зависимость концентрации аминогликозидов и от других факторов: при высокой температуре содержание гентамицина и амикацина в крови было ниже в среднем на 25%, а при выраженной гипоксии – выше, вследствие ускорения или замедления элиминации.

У больных, находящихся в ОРИТ, почечная недостаточность – нередкое явление. В этом случае дозы большинства бета-лактамов, несмотря на их низкую токсичность, подлежат коррекции в зависимости от степени почечной недостаточности. Исключения составляют цефтриаксон и цефоперазон, которые вследствие двойного пути элиминации (не только через почки, но и с желчью) могут применяться без изменения дозы, поскольку в этом случае срабатывает феномен переключения – с почечного на печеночный путь элиминации.

По этой же причине (феномен переключения) при наличии печеночной недостаточности (минимальный или даже умеренный) не требуется коррекции дозы ципрофлоксацина, у которого три пути элиминации – печеночный, почечный и трансинтестинальный.

Следует учитывать и то, что способность накапливаться в тканях легких, бронхиальном секрете в эффективных концентрациях отличается  у разных групп антибиотиков. В целом фторхинолоны достигают адекватных тканевых (паренхима легких) и жидкостных (мокрота) концентраций, необходимых для подавления значительной части возбудителей госпитальной пневмонии.

Цефалоспорины и пенициллины проникают в легкие и мокроту в меньшей степени, чем фторхинолоны, но их концентрация в очаге воспаления обычно достаточна для борьбы с соответствующими патогенами.

Монобактамы и карбопенемы достигают легочных концентраций, достаточных для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями и синегнойной палочкой.

Кликопептиды (ванкомицин) также легко проникают в дыхательные пути и могут оказаться необходимыми при лечении пневмонии, вызванной MRSA или энтерококками, резистентными к аминогликозидам.

Параметры, которые лучше всего отражают бактерицидные свойства АБ, основываются на фармакодинамике. Например, поскольку аминогликозиды проявляют киллинговый эффект в зависимости от концентрации, одним из значимых параметров является отношение максимальной концентрации (МК) к минимальной ингибирующей концентрации (МИК), при этом более высокий показатель МК/МИК является достоверным предиктором благоприятного эффекта.

Поскольку цефалоспорины действуют медленнее, чем аминогликозиды, для них важно другое. Показатель процента времени, в течение которого концентрация препарата была больше, чем МИК  микроорганизма, и отношение площади под кривой концентрация/время (AUC) к MИК (AUC/MИК) оказались полезными параметрами предсказания благоприятного исхода лечения цефалоспоринами.

Эти же параметры были показательными и в отношении исхода терапии госпитальной пневмонии фторхинолонами. Оба показателя были достоверно выше у тех больных, чьи патогены подверглись эрадикации, в отличие от больных, чьи возбудители персистировали или стали резистентными в процессе лечения ципрофлоксацином.

Традиционным подходом к лечению госпитальной терапии является назначение комбинации двух или более антибактериальных средств. Однако появляется все больше сообщений, что при комбинировании пенициллинов, цефалоспоринов или фторхинолонов с аминогликозидами истинного синергизма в отношении большинства грамотрицательных бактерий не отмечается. Связанно это с тем, что аминогликозиды плохо проникают в легочную ткань, к тому же их активность снижается в условиях низкого рН (гнойная мокрота). Однако достижение средних пиковых концентраций 6 мкг/мл для гентамицина и тобрамицина и 24 мкг/мл для сизомицина достоверно связано с успешным исходом лечения.

Известно также, что цефтазидин в 16 раз менее активен против пневмококка, чем цефтриаксон и цефотаксим, а цефалоспорины IV поколения (цефепим и цефпером) не имеют преимуществ перед предшественниками по активности против грамположительных кокков. Кроме того, если микроорганизмы нечувствительны к цефалоспоринам III поколения, то они также нечувствительны и к аминогликозидам.

При пневмониях у больных с нейтропенией или иммунодефицитом помимо пневмококка, стафилококка и факультативных грамотрицательных патогенов нередко встречаются пневмоцисты (у 5-45% больных лейкозом), атипичные микобактерии, грибы, цитомегаловирус (см. табл. 4).

Таблица 4

Наиболее частые возбудители пневмонии у детей с иммунодефицитными состояниями

 Длительность антибактериального лечения госпитальной пневмонии индивидуальна и определяется тяжестью состояния, спецификой инфекции и быстротой ответа больного на проводимую антибиотикотерапию.

Профилактика

Практически половины случаев внутрибольничной пневмонии у детей можно избежать при выполнении следующих условий:

1.    Сужение показаний к госпитализации.

2.    Сокращение сроков пребывания в стационаре.

3.    Предупреждение перекрестного инфицирования.

4.    Рациональное применение антибиотиков.

5.    Грудное вскармливание. В молозиве и зрелом молоке содержится высокий уровень противопневмококковых антител. Хотя затем он снижается, их общее количество остается достаточным за счет увеличения лактации. Этот феномен объясняет и причину того, почему пневмококк играет малую роль в этиологии "домашней" пневмонии у детей 1-го года жизни. Помимо антител грудное молоко содержит и другие факторы защиты: фагоцитирующие клетки, комплемент, лактоферрин, лизоцим, интерферон, мальтозу (блокирует адгезию пневмококк).

6.    30-35% нозокомиальных инфекций (в том числе пневмонии) можно предотвратить путем внедрения хорошо организованных программ инфекционного контроля, основанных на данных эпидемиологического (бактериологического) мониторинга.

Сергей ПОСТНИКОВ,

кафедра клинической фармакологии

Российского государственного медицинского университета.