Интенсивная терапия новорожденных

Глюкокортикоиды в перинатальной медицине: сбившиеся с курса ракеты?
Alan H. Jobe, MD, PhD
Как только ракета запущена, кто отвечает за то, где она приземлится? "Это не входит в мою сферу деятельности", сказал Вернер фон Браун.
Том Лерер, цитируется по W. A. Silverman (стр.5)[1]

Глюкокортикоиды - один из самых мощных классов лекарств, используемых в перинатальной медицине. Неонатологи любят результат и глюкокортикоиды оказывают немедленный физиологический эффект на легочную функцию недоношенных новорожденных, который клинически явно виден (даже для родителей) и который можно наблюдать в клинических исследованиях [2]. Они запускают ракеты. Finer et al [3] суммировал последнюю информацию, показывающую, что стероиды вызывают достоверные кратковременные (от дней до недель) и долговременные (1-2 года) побочные эффекты, что должно заставить нас задаться серьезным вопросом, где и как сажать эти ракеты. Проблема с обобщением информации из множества клинических источников в единые рекомендации для клинической практики возникает из двух наслаивающихся друг на друга факторов. Действие лечения глюкокортикоидными гормонами (полезное и побочное) вероятно так же зависит от дозы и продолжительности лечения, как и любого класса фармакологических средств, а крайне недоношенные дети находятся на стадии развития и могут быть особенно восприимчивы к действию глюкокортикоидов [4]. Вероятно эти эффекты вторично изменяются другими накладывающимися событиями у недоношенного ребенка, такими как антенатальное или постнатальное провоспаление (proinflammation) или инфекция и состояние катаболизма. Большинство клиничнских исследований использовали высокие дозы дексаметазона (острые астматические дозы), от которых отучаются за длительный период, вплоть до 42 дней. Дети получали лечение рано (<72 часов) в попытке предотвратить хроническое заболевание легких, или дети лечились позднее (от 7 до 28 дней) в попытках минимизировать прогрессирование хронического заболевания легких. В большинстве своем работы дают мало указаний на дозы, когда начинать лечение, или продолжительность лечения. Пытались использовать почти любую возможную схему лечения, но только некоторые обращали внимание на общие указания и пытались начинать с наименьших возможных доз глюкокортикоидов до достижения терапевтического эффекта [5].
Если кто-то принимает решение об использование глюкокортикоидов, у него, по моему мнению, должна быть четкая ближайшая цель (например экстубация), и если эта цель не достигнута в течение 3-4 дней, терапия должна быть прекращена. Кроме этого, "стандартная" доза 0.5 мг/кг/сут (эквивалентна 12мг кортизола) очень высока относительно базальной скорости продукции кортизола примерно в 0.5 мг кортизола у недоношенного ребенка с массой тела 1кг и стрессовой выработкой около 1.5 мг/сут. Недавно прекращенное исследование Национального Института Детского Здоровья и Развития Человека использовало начальную дозу дексаметазон 0.15 мг/кг/сут и выявило увеличенную частоту перфораций ЖКТ, показывая наличие осложнений и при более низких дозах [6]. Начальная доза дексаметазона от 0.1 до 0.2 мг/кг/сут должна быть достаточной и даже может оказаться слишком высокой. Watterberg et al [7] недавно опубликовал небольшое исследование, что 1 мг гидрокортизона в день, начатый применяться до 48 часов жизни и продолжавшийся 9 дней с последующим снижением дозы до 0.5 мг гидрокортизона в день на 3 дня, увеличил выживаемость без дополнительного кислорода к 36 неделям постконцептуального возраста. Эта стратегия основана на частой встречаемости низких плазменных концентраций кортизола у новорожденный с ОНМТ (надпочечниковая недостаточность?). Этот вопрос о минимальной эффективной дозе вполне созрел для дальнейших клинических исследований.
Что должно быть критерием для хорошего прицеливания, где ракеты приземлятся? Кратковременные успехи могут быть важны, и снижение уровня летальности у новорожденных при начале лечения между 7 и 21 днями жизни продемонстрировано мета-анализом [2]. Тем не менее, существуют указания Finer et al [3] о неблагоприятных исходах к 1-2 годам жизни. Отсутствует катамнестическая информация к школьному и более старшему возрасту. Следует сделать акцент на то, что есть только несколько работ, и их всё-равно мало. Дозы глюкокортикоидов, которые использовались в тех работах, что отметили побочные эффекты, ничего не значат. Yeh et al [8] давали 0.5 мг/кг/сут дексаметазона, начиная лечение в возрасте 8 часов жизни с постепенным снижением дозы в течение 3 недель. O'Shea et al [9] рандомизировали детей в группу 0.5 мг/кг/сут дексаметазона между 15 и 25 днями жизни и уменьшали дозу в течение 42 дней. Shinwell et al [10] начинали с 0.25 мг/kg дексаметазона в течение первых 12 часов жизни и давали 6 доз за 3 дня. Эти исследования использовали высокие дозы очень рано после рождения, длинные курсы дексаметазона, или и то, и другое вместе. Я согласен с Finer et al [3], что все будущие исследования должны включать в себя план по сбору и регистрации отдаленных результатов.
Существует также ряд сомнений относительно того, где ракеты приземляются после использования антенатальных глюкокортикоидов. Одиночный курс антенатальных глюкокортикоидов у женщин с риском преждевременных родов до 32 недели должен быть стандартом терапии [11]. Однако повторные курсы глюкокортикоидов с недельными интервалами могут не иметь преимуществ и могут увеличить риск побочных явлений [12,13].
Все доступные данные относительно повторных курсов глюкокортикоидов получены путем ретроспективного анализа, который позволяет не больше, чем просто выдвинуть гипотезу, которую необходимо подтвердить проспективными рандомизированными исследованиями. Эти исследования сейчас идут и должны включать оценку отдаленных последствий. Последняя работа относительно выбора антенатальных глюкокортикоидов заслуживает особенного внимания. Baud et al [14] отметили, что антенатальный дексаметазон (4 дозы по 6мг каждые 12 часов) привел к увеличению частоты перивентрикулярной лейкомаляции относительно антенатального бетаметазона (2 дозы по 12мг, даваемые за 24 часа). Эти глюкокортикоиды и схемы дозирования являются двумя стандартными курсами использования антенатальных глюкокортикоидов, хотя также используется "ускоренный" курс бетаметазона без каких-либо дополнительных преимуществ. При введении матерям бетаметазона сердечный ритм и дыхание плода изменялись более значительно, чем после введения дексаметазона [15]. У овец введение бетаметазона вызывало преждевременые роды, хотя применение дексаметазона не приводило к преждевременым родам [16]. Клинические данные говорят о том, что антенатальный бетаметазон более эффективен в предотвращении смертности, чем дексаметазон [17]. Хотя эти глюкокортикоиды и являются стереоизомерами и теоретически должны иметь одинаковую фармакологическую активность [5], существует несколько необъяснимых различий. Baud et al [14] показал, что 0.15 мг сульфитного консерванта на миллиграм дексаметазона могут быть причинной увеличения частоты перивентрикулярной лейкомаляции. Я думаю, что это не объяснение. Сульфиты являются обычной пищевой добавкой и присутствуют в сердечно-сосудистых препаратах, и 3г протеинов для гипералиментации содержат 20мг сульфитов. Воздействие на мать мало соотносится с постнатальным воздействием на крайне недоношенного новорожденного. В любом случае, бетаметазон более предпочтительный глюкокортикоид для антенатального использования. Вероятно, нам следует обсудить вопрос выбора дексаметазона для постнатального применения.
Глюкокорткоиды по-прежнему будут использоваться в перинатальной медицине. Однако Finer et al [3] прав, акцентируя внимание на том, что мы должны быть крайне насторожены относительно отдаленных последствий. Будущие исследования должны быть сфокусированы на достижении, вероятно, нереалистичной цели найти минимальную дозу и продолжительность лечения, которые будут эффективны. Не вызывает сомнения, что неблагоприятное неврологическое развитие является результатом действия этих мощных препаратов на развивающиеся системы и не должно быть чем-то неожиданным. Мы не должны воспринимать кратковременное улучшение как демонстрацию терапевтических достижений без понимания воздействия на неврологическое развитие. Нам не следует видеть глюкокортикоиды с позиции Галена.

"Все, кто пьет это лекарство, выздоравливают за короткое время, Кроме тех, кому оно не помогает, которые умирают. Совершенно ясно, что оно не действует только в инкурабельных случаях." Гален, цитируется по W. A. Silverman (стр.3)[1]

Литература.
1. Silverman WA. Where is the evidence? In: Debates in modern medicine. Oxford: Oxford University Press; 1998.
2. Halliday HL. Clinical trials of postnatal corticosteroids: inhaled and systemic. Biol Neonate 1999;76(Suppl 1):29-40.
3. Finer NN, Craft A, Vaucher YE, Clark RH, Sola A. Postnatal steroids: Short-term gain, long-term pain? J Pediatr 2000;137:9-13.
4. Jobe AH, Ikegami M. Lung development and function in preterm infants in the surfactant treatment era. Annu Rev Physiol 2000;62:825-46.
5. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone. Adrenocortical steroids and their synthetic analogs: inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: The pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; 1996. p. 1459-85.
6. Stark AF, Carlo W, Bauer C. Complications of early steroid therapy in a randomized controlled trial [abstract]. Pediatrics 1999;104:739A.
7. Watterberg KL, Gerdes JS, Gifford KL, Lin HM. Prophylaxis against early adrenal insufficiency to prevent chronic lung disease in premature infants. Pediatrics 1999;104: 1258-63.
8. Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998; 101:E7.
9. O'Shea TM, Kothadia JM, Klinepeter KL, Goldstein DJ, Jackson BG, Weaver RG, et al. Randomized placebo-controlled trial of a 42 day tapering course of dexamethasone to reduce the duration of ventilator dependency in very low birth weight infants: outcome of study participants at 1 year adjusted age. Pediatrics 1999;104:15-27.
10. Shinwell ES, Karplus M, Reich D, Weintraub Z, Blazer S, Bader D. Early postnatal dexamethasone therapy is associated with increased incidence of cerebral palsy. Presented at Hot Topics in Neonatology 1999; 1999 Dec 6; Washington, DC.
11. National Institutes of Health. Consensus development panel on the effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA 1995;273:413-8.
12. French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999;180:114-21.
13. Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, Parer JT, Merrill JD, Ballard PL, et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. Am J Obstet Gynecol 1999;181:709-17.
14. Baud O, Foix-L'Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiernik E, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl J Med 1999;341:1190-6.
15. Rotmensch S, Liberati M, Vishne TH, Celentano C, Ben-Rafael Z, Bellati U. The effect of betamethasone and dexamethasone on fetal heart rate patterns and biophysical activities. A prospective randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:493-500.
16. Derks JB, Giussani DA, Van Dam LM, Jenkins SL, Winter JA, Zhao XF, et al. Differential effects of betamethasone and dexamethasone fetal administration of parturition in sheep. J Soc Gynecol Investig 1996;3:336-41.
17. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995;173:254-62.

Journal of Pediatrics 2000;137:1-3.