1. Дополнительное подтверждение отсутствия эффекта внутривенного иммуноглобулина в предупреждении неонатальных инфекций.

Harry R. Hill, MD

Новорожденный, и особенно недоношенный новорожденный, крайне предрасположен к тяжелым и генерализованным бактериальным инфекциям, вызванным такими патогенами, как стрептококки группы В и Escherichia coli. Кроме того, у недоношенных новорожденных, находящихся в отделениях интенсивной терапии новорожденных, отмечается очень высокая частота нозокомиальных инфекций, вызванных такими микроорганизмами, как Staphylococcus epidermidis, Candida albicans, -hemolytic стрептококки и многими другими. Причин этой предрасположенности новорожденных и особенно родившихся раньше срока, много, среди них можно выделить изменения активации нейтрофилов и их движения к месту бактериальной инвазии у новорожденных, изменения "пула" нейтрофилов, снижение концентрации важных компонентов комплемента и неадекватная передача через плаценту IgG и специфических антител к наиболее частым бактериальным патогенам. Однако следует помнить о том, что к высокой частоте нозокомиальных инфекций, наблюдаемых в ОИН, также приводят различные внешние факторы: широкое применение различных инвазивных процедур, искусственная вентиляция легких, катетеры в венах и артериях, гипералиментация и широкое использование антибиотиков. Большое количество проведенных исследований выявило снижение концентрации как общего количества IgG, так и специфических антител к бактериальным патогенам, таким как стрептококки группы В и E coli у недоношенных и доношенных новорожденных. До 32 нед гестации трансплацентарная передача IgG и специфических антител явно замедлена и уровень их дефицита у ребенка зависит от гестационного возраста. Концентрация IgG <4 г/л (400 мг/дл) связана с повышенным риском инфекций у недоношенного новорожденного (1). Эти факты подтолкнули исследователей в Европе и Соединенных Штатах к попыткам увеличения концентрации IgG путем инфузии внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Первые исследования, проведенные в Middle East (2), Италии (3,4) и Великобритании (5) как правило были не слепыми и не плацебо-контролируемыми и привели к интересным (2,3), но, к сожалению, противоречивым результатам (4,5). Clapp et al (1) в США провели пилотное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 200 недоношенных новорожденных и обнаружили достоверное снижение частоты сепсиса с положительными результатами гемокультуры у получивших ВВИГ, но не отметили различий в уровне смертности или длительности госпитализации между пролеченными и непролеченными детьми. Основными микроорганизмами были коагулазонегативные стфилококки и C albicans. Kinney et al (6) провели очень хорошо организованное слепое плацебо-контролируемое исследование 170 новорожденных, которым в течение 3 месяцев с 3-хнедельными интервалами вводились адекватные дозы ВВИГ(750 мг/кг). Не было отмечено различий в уровне смертности, частоте сепсиса, локализованных инфекций, язвенно-некротического энтероколита, длительности назначения антибиотиков, потребности в дополнительном кислороде или средней длительности госпитализации между пролеченными ВВИГ детьми и контрольной группой. Magny et al (7) из Парижа описали очень похожий исход у 225 недоношенных новорожденных, рандомизированных слепым образом в группу получавших ВВИГ для поддержания концентрации 5 г/л или группу плацебо, и отметили даже более высокую частоту подозреваемого или подтвержденного сепсиса среди детей, получивших ВВИГ, подтверждая потенциальную опасность его введения. Baker et al (8) опубликовали в 1992 г исследование, в котором были рандомизированны 287 недоношенных новорожденных в группу получавших 500 мг/кг ВВИГ 5 раз с соответствующими интервалами, сравнивавшихся с 297 контрольными пациентами, получавшими плацебо. По сравнению с детьми, получавшими плацебо (46.8%), в группе ВВИГ отмечено снижение частоты инфекций (32.4%), однако не отмечено различий в уровне смертности, а причиной инфекций были преимущественно коагулазонегативные стафилококки и C albicans. Более того, не отмечено различий в средней длительности госпитализации между группами (62 против 68 дней), а различие наблюдалось только у тех, у кого уже была подтвержденная инфекция (80 против 101 дней). Даже большее рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 753 новорожденных с массой <2000 гр при рождении, проведенное Weisman et al (9) не смогло подтвердить результаты Baker et al (8), в нем не отмечено различий в общем количестве инфекций, частоте сепсиса, времени развития инфекций, частоте язвенно-некротического энтероколита или уровне смертности между получавшими ВВИГ или плацебо группами. Однако в данном исследовании проводилось только однократное введение 500 мг/кг . В последнее время, одно из лучших и самых больших контролированных исследований опубликовано Fanaroff et al (10) из National Institute of Child Health и Human Development Neonatal Research Network; они рандомизировали 2416 новорожденных с массой тела при рождении <1500 гр в группы, получавшие ВВИГ 500 мг/кг или плацебо с 14-дневными интервалами вплоть до выписки. Не отмечено различий в частоте развития нозокомиальных инфекций (ВВИГ 17% против плацебо 19%) или сепсиса (16% против 17%), уровне смертности (11% против 11%), частоте респираторного дистресса, внутрижелудочковых кровоизлияний или длительности госпитализации. Эти большие, хорошо организованные исследования, из которых только в одном отмечено благоприятное действие и ни одно не показало влияния на уровень смертности, должны положить конец спорам о профилактическом использовании ВВИГ у новорожденных Большие обзоры (11,12), также как и мета-анализ Lacy и Ohlsson (13), показали отсутствие доказательств профилактического эффекта ВВИГ на неонатальные инфекции, также как и на большой список других заболеваний недоношенных новорожденных. В этом номере, Sandberg et al (14) из Гетеборга и Вены, опубликовали еще одно хорошо организованное и проведенное проспективное, рандомизировнное, плацебо-контролируемое исследование действия ВВИГ для предотвращения нозокомиальных инфекций у недоношенных новорожденных. Они добавили еще один важный критерий включения, не использовавшийся в других работах: требование, чтобы начальная концентрация IgG в пуповинной крови была 4 г/л, уровень, который Clapp et al (1) определили как фактор риска неонатальных инфекций. Кроме того, автор использовал дозу ВВИГ, достаточную (но не избыточную, так как дозы более 2000 мг/кг могут на деле ухудшать клиренс бактерий, вероятно вследствие блокады Fc рецептора), вводимую через определенные интервалы, чтобы добиться адекватной концентрации IgG у новорожденного. И еще раз он показал абсолютное отсутствие профилактического эффекта ВВИГ на частоту инфекций или другие показатели у недоношенных новорожденных. Иммуноглобулиновая терапия несомненно оказывает профилактический и терапевтический эффект у пациентов с врожденными или приобретенными формами гипогаммаглобулинемии. Почему же она не работает у недоношенных новорожденных с дефицитом антител? Высокие концентрации IgG, проникающие через плаценту от матери, вероятно оказывают защитное действие, как это показано в исследовании Sandberg et al. (14) Вероятно материнский IgG содержит специфические антитела, которыми она и, соответственно ее ребенок, скорее всего колонизированы. Эти антитела могут оказывать защитное действие, тогда как ВВИГ, полученный от тысяч доноров, нет, потому что там отсутствуют антитела к потенциально имеющимся патогенам. Однако по нашему опыту в большинстве ВВИГ (которые получают от 30000-100000 доноров) содержатся антитела к большинству бактериальных патогенов. Вероятно и другие факторы играют роль в возникновении нозокомиальных инфекций. Почти все профилактические исследования, перечисленные выше, как и организованные для определения частоты и этиологии инфекций в ОИН, отмечают S epidermidis, S aureus, C albican и негемолитических стрептококков как главных этиологических агентов. Почти у всех беременных женщин есть антитела к этим патогенам и они должны передать хотя бы часть из них плоду. Большинство новорожденных в ОИН имеют внутрисосудистые линии и мониторы, линии для гипералиментации, эндотрахеальные трубки и т.п. Почти наверняка они, при длительном стоянии, колонизируются микроорганизмами. Как хорошо показано на примере пациентов с гидроцефалией, подвергшихся наложению вентрикулоатриального шунта (который всегда колонизируется коагулазонегативными стафилококками), никакое количество специфических антител не способно уничтожить такие инфекционные агенты. И в самом деле, у детей с очень высокими концентрациями антистафилококковых антител не только не происходит освобождения от инфекций, но даже происходит активное образование комплексов антиген-антитело и развитие нефритов. Таким образом похоже на то, что введение содержащих антитела против этих патогенов ВВИГ не оказывает воздействия на ассоциированные со стоянием катетеров инфекции у недоношенных новорожденных. Все большие, хорошо контролированные исследования, приведенные выше, кроме работы Baker et al (8), показали абсолютную неэффективность ВВИГ в снижении частоты инфекций, вызванных этими микроорганизмами. Вероятно более специфические антитела, как например моноклональные антистафилококковые антитела, описанные Fischer et al (15), могут оказывать положительное действие даже при таких условиях, когда нозокомиальная инфекция связана со стоянием катетера . Как отмечено в исследовании Sandberg et al (14) и других контролированных исследованиях в литературе, не следует использовать ВВИГ в попытках предотвратить нозокомиальные инфекции у недоношенных новорожденных.

Список литературы:

1. Clapp DW, Kleigman RM, Baley JE, Shenker N, Kyllonen K, Fanaroff AA, et al. Use of intravenously administered immune globulin to prevent nosocomial sepsis in low birth weight infants: report of a pilot study. J Pediatr 1989; 115:973-8.

2. Haque KN, Zaidi MN, Haque SK, Bahakim H, El-Hazmi M, El-Swailam M. Intravenous immunoglobulin for prevention of sepsis in preterm and low birth weight infants. Pediatr Infect Dis 1986;5:622-5.

3. Chirico G, Rondini G, Plebani A, Chiara A, Massa M, Ugazio AG. Intravenous gammaglobulin therapy for prophylaxis of infection in high-risk neonates. J Pediatr 1987;110:437-42.

4. Stabile A, Sopo SM, Romanelli V, Pastore M, Peasaresi MA. Intravenous immunoglobulin for prophylaxis of neonatal sepsis in premature infants. Arch Dis Child 1988;63:441-3.

5. Conway SP, Ng PC, Howel D, Baclain B, Gooi HC. Prophylactic intravenous immunoglobulin in pre-term infants: a controlled trial. Vox Sang 1990;59:6-11.

6. Kinney J, Mundorf L, Gleason C, Lee C, Townsend T, Thibault R, et al. Efficacy and pharmacokinetics of intravenous immune globulin administration to high-risk neonates. Am J Dis Child 1991;145:1233-8.

7. Magny JF, Bremard-Oury C, Braut D, Menguy C, Voyer M, Landais P, et al. Intravenous immunoglobulin-therapy for prevention of infection in high-risk premature infants: report of a multicenter, double-blind study. Pediatrics 1991;88:437-43.

8. Baker CJ, Melish ME, Hall RT, Castro DT, Vasan U, Givner LB, et al. Intravenous immune globulin for the prevention of nosocomial infection in low-birth-weight neonates. N Engl J Med 1992;327:213-9.

9. Weisman LE, Tall BJ, Kueser TJ, Rubio TT, Frank CG, Heiman HS, et al. Intravenous immune globulin therapy for early-onset sepsis in premature neonates. J Pediatr 1992;121:434-43.

10. Fanaroff AA, Korones SB, Wright LL, Wright EC, Poland RL, Bauer CB, et al. A controlled trial of intravenous immune globulin to reduce nosocomial infections in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 1994;330:1107-13.

11. Gonzalez LA, Hill HR. The current status of intravenous gammaglobulin use in neonates. Pediatr Infect Dis J 1989;8:315-22.

12. Hill HR. Intravenous immunoglobulin use in the neonate: role in prophylaxis and therapy of infection. Pediatr Infect Dis J 1993;12:549-59.

13. Lacy JB, Ohlsson A. Administration of intravenous immunoglobulins for prophylaxis or treatment of infection in preterm infants: meta-analyses. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995;72:F151-5.

14. Sandberg K, Fasth A, Berger A, Eibl M, Isacson K, Lischka A, Pollak A, et al. Preterm infants with low immunoglobulin G levels have increased risk of neonatal sepsis but do not benefit from prophylactic immunoglobulin G. J Pediatr 2000;137:623-8.

15. Fischer G, Schuman R, Wilson S, Wong H, Stinson J. Monoclonal antibody enhances survival in neonatal models of lethal staphylococcal sepsis [abstract]. European Society for Pediatric Infectious

J Pediatr 2000;137:595-8