Русский Медицинский Сервер -- Новости ревматологии

Мелоксикам врывается в войну коксибов
(по материалам конференции EULAR, 2001 г., ревматологических журналов и Интернета)

Борьба за первые строчки в рейтинге нестероидных противовоспалительных средств (средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектом, широко применяющихся и в общей практике, и при болезнях суставов) связана с грандиозным объемом продаж этих препаратов во всем мире. В последнее время особое место в этой группе заняли так называемые ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которые выгодно отличаются меньшим числом побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт. В свою очередь на привилегированное положение в этой подгруппе претендуют так называемые коксибы.

Место мелоксикама в группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВП)

Производитель мелоксикама Берингер Ингельхайм опубликовал данные о том, что этот препарат так же эффективен, как новые коксибы, рофекоксиб (Виоккс) и целекоксиб (Целебрекс), но намного дешевле их. Но некоторые эксперты не согласны с этим, они говорят, что мелоксикам не является таким селективным ингибитором ЦОГ-2, как коксибы, и "не подходит к ним близко" по профилю надежности.

Мелоксикам появился в прошлом (2000) году в США под названием мобик и в Канаде под названием мобикокс, а в этом 2001 году - и в Японии. Тем не менее, в Европе он доступен в течение нескольких лет (с 1996), и почти так же долго - в России под названием Мовалис. Маркетинг этого препарата проводился с особым шармом. Перед появлением препарата на канадском рынке в журнале New England Journal of Medicine была опубликована статья, в которой подчеркивалась разница в стоимости мелоксикама и новых коксибов (мелоксикам 0,78 $ в день, а рофекоксиб и целекоксиб 1,25 $ в день).

В течение 2000 года на веб-странице WWW.MCOX.TV проводились интерактивные дискуссии на тему "Ингибиторы ЦОГ-2, лекарства, созданные дизайнерами, или ничего нового?" Тот же самый вопрос обсуждался на нескольких сателлитных симпозиумах, спонсированных производителем, в том числе и на коференции Европейской Антиревматической Лиги (EULAR) в Праге.

Искусственное деление неделимого

Доктор Джим Фриз (Jim Fries), профессор Стенфордского университета в США, выступил против "искусственного дробления" класса нестероидных противовоспалительных препаратов: "Индустрия пытается выделить категории в том, что является непрерывным континуумом. Так определенные компании пытаются выделить новый класс лекарств".

Профессор и почетный президент Научного Института иени Уильяма Гарвея в Лондоне сэр Джон Вэйн (John Vane) подчеркнул, что термин "коксиб" - это химическая, а не фармакологическая дефиниция, и часто он используется некорректно. Вэйн сказал, что существуют 5 лекарств, которые зарекомендовали себя как селективные ингибиторы ЦОГ-2: 3 относятся к старым противовоспалительным средствам (мелоксикам, нимесулид и этодолак) и 2 более новых лекарства (рофекоксиб и целекоксиб). В прошлом мелоксикам, нимесулид и этодолак описывались как "действующие преимущественно на ЦОГ-2" и/или "ЦОГ-1 сберегающие средства". Но Вэйн считает, что такие определения были неточными. Эти средства следует просто отнести к "селективным ингибиторам ЦОГ-2".

Вэйн добавил, что из трех старых средств "больше всего клинических данных имеется по мелоксикаму" и он считает, что мелоксикам по эффективности и надежности очень мало отличается от целекоксиба и рофекоксиба, но они все вмести совершенно отличны от других нестероидных противовоспалительных средств. Вэйн предпочитает мелоксикам, но при этом подчеркивает, что это точка зрения фармаколога, а не клинициста.

Доктор Хеннинг Зайдлер (Henning Zeidler) из отдела ревматологии Медицинской Школы в Гонновере, Германия, прокомментировал, что мелоксикам находится ближе к коксибам, чем другие нестероидные противовоспалительные препараты, и он имеет преимущества в плане безопасности желудочно-кишечного тракта. Доктор Деннис МакКарти (Denis McCarthy) из отдела гастроэнтерологии Медицинской Школы университета Нью-Мексико подтвердил, что мелоксикам, как и этодолак и нимесулид "очень безопасны" для желудочно-кишечного тракта, а вот их "эффективность может быть проблемой".

Один из делегатов конференции EULAR профессор клинической медицины из Египта в дискуссии заметил, что для повышения эффективности традиционно повышают дозы. Но повышение дозы связано с потерей преимуществ этой группы лекарств. Рофекоксиб в более высоких дозах вызывает отеки, а мелоксикам теряет ЦОГ-2 селективность, и его гастроэнтерологическая токсичность становится похожей на токсичность напроксена.

Насколько селективны селективные ингибиторы ЦОГ-2?

Вопрос селективности по отношению к ЦОГ-2 подвергается детальному обсуждению. Доктор Фриз представил континуум препаратов этой группы. В самом конце находится диклофенак, который действует сильнее на ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, менее, чем в 5 раз. Дальше идет группа мелоксикама, нимесулида, этодолака и целекоксиба. Они все обладают 5-20-кратной селективнотью к ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1. И, наконец, целекоксиб с его 75-кратной селективностью.

Доктор МакКарти считает, что селективность - это только одна сторона проблемы. Клиницисты не должны заботиться о механизмах действия, а должны сосредоточиться на исходах и эффективности.

Доктор Фриз согласился, что клинические исходы более важны, чем фармакологические данные и сказал, что единственный путь к доказательству различий между лекарствами - это их прямое сравнение. Но исследования по сравнению мелоксикама, нимесулида, этодолака, рофекоксиба и целекоксиба никогда не будут проводиться, так как клинические исследования не обладают достаточной мощностью для демонстрации тех небольших различий, которые между ними существуют.

Фриз подчеркнул, что эти лекарства не проверялись на больных группы высокого риска. Имеется колоссальная разница между результатами исследований у избранных пациентов (без предшествующих гастроэнтерологических проблем и не принимающих малые дозы аспирина), а таким было исследование VIGOR, и результатами в общей популяции. В реальной жизни многие больные, которым выписываются эти лекарства, относятся к группе высокого риска. Может быть, им больше подходит профилактическое лечение инкибиторами протонной помпы или мизопростолом в комбинации с НПВП, чем ЦОГ-2 селективный препарат.

В настоящее время принято считать, что выбор препарата больше зависит от характеристик больного, чем от едва заметных различий между различными леарствами этой группы. Самыми важными показателями являются жалобы, длительность заболевания, наличие других факторов риска, других заболеваний и прием других препаратов (варфарин, низкие дозы аспирина). У кождого больного выбор лекарства должен быть индивидуален.

Некоторые считают, что мелоксикам не эквивалентен коксибам

В интервью журналистам веб-страницы Rheumawire доктор Ли Саймон (Lee Simon) из Бостона заметил, что на симпозиуме EULAR выступали специалисты, ангажированные фирмой-производителем, поэтому он может давать однобокое впечатление. Он считает, что мелоксикам не эквивалентен коксибам. Безопасность мелоксикама прямо не сравнивалась с целекоксибом и рофекоксибом. Исследования по безопасности мелоксикама в основном краткосрочные (<=28 дней), хотя и включают большое количество больных. Безопасность обозначалась как улучшенная переносимость (толерантность), что включает и токсичность, и жалобы на боли в животе, изжогу и т.п.

Саймон считает, что существуют только 2 лекарства, сберегающие ЦОГ-1 в терапевтических дозах, это рофекоксиб и целекоксиб. Остальные лекарства, такие, как мелоксикам и этодолак, обладают таким свойством в низких дозах. Для подтверждения безопасности препарата компании-производителю следовало бы провести исследования, подобные тем, которые провели компании Мерк и Фармация, а пока этого не сделано.

Профессор Лесли Крофорд из Мичиганского университета отметил: "Я согласен, что мелоксикам в дозе 7,5 мг безопасен". Что касается коксибов, до сих пор имеются вопросы о физиологической роли ЦОГ-2 в почках и желудочно-кишечном тракте. Рофекоксиб и целекоксиб, в отличие от мелоксикама, могут вызывать гипертензию и отеки.

Целекоксиб и рофекоксиб и тромботические осложнения

На фоне недавно опубликованных данных, что коксибы могут повысить число тромботических осложнений, в том числе инфаркта миокарда, споры о ЦОГ-2 селективности и желудочно-кишечных осложнениях могут отойти на второй план. Американский медицинский журнал JAMA опубликовал результаты последних исследований, которые свидетельствуют о том, что

препараты для лечения артрита "Целебрекс" и "Виоккс" (рофекоксиб) предположительно способствуют риску появления тромбов и тем самым увеличивают угрозу инфаркта миокарда. Популярный немедицинский журнал Уолл Стрит Джорнал 22 августа 2001 г. поместил эту информацию на первую полосу под заголовком "Популярные средства против артрита увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений".

Американское управление по контролю над медикаментами и пищевыми продуктами (FDA) обеспокоено сведениями о сердечно-сосудистых осложнениях, особенно при приеме рофекоксиба (компания Мерк). Консультант компании Мерк, доктор Марвин Констан (Marvin Konstan) из Бостона сообщил, что никакой тревоги нет. Он провел экстенсивный анализ данных компании по рофекоксибу и не нашел подтверждения сведений о повышении сердечно-сосудистого риска.

Независимый эксперт доктор Гаррет Фитцжеральд (Garret FitzGerald) высказал мнение, что подход журнала JAMA является предвзятым. Аторы взяли данные из разных проспективных исследований и реаранжировали их. Такой статистический подход сомнителен.

Сравнивать яблоки с апельсинами

Доктор Джон Форт (John G Fort) из компании Фармация сказал, что Кливлендская клиническая группа сравнивала больных, получавших целекоксиб или рофекоксиб с группой получателей плацебо, выделенной из исследования по сравнению аспирина и плацебо. На основании этого они сделали вывод, что коксибы могут удваивать сердечно-сосудистый риск. Это все равно, что сравнивать яблоки с апельсинами.

Необходимы дальнейшие исследования

Первые сведения о возможности индукции коксибами сердечно-сосудистых осложнений поступили в FDA в феврале 2001 г. По-видимому, они и подтолкнули Кливлендскую группу к проведению метаанализа. Доктор Петер Липски (Peter Lipsky) из Национального Института Здоровья, Бетезда, США, сказал: "Пока ясно одно, что аспирин снижает риск сердечно-сосудистых осложнений". Для других выводов нужны дополнительные методологически выдержанные исследования.

Обзор составила Грунина Е.А.