Бетагистина дигидрохлорид
Бетагистина дигидрохлорид (Бетасерк®) в лечении головокружения
Первым препаратом, оказавшимся эффективным в лечении головокружения был гистамин. Его внутривенное введение устраняло головокружение у пациентов с болезнью
Меньера.
Действие гистамина в организме:
- возбуждающее;
- превращение энергии (гидролиз гликогена);
- управляет поведением (локомоторная функция, питание, питье, сексуальная функция);
- нейроэндокринная (увеличивает синтез адренокортикотропного гормона);
- автономное (кровяное давление).
Гистамин является нейротранстмиттером и гормоном местного действия. Однако роль его в организме до конца не изучена. Обнаружены 3 вида рецепторов гистамина Н1, Н2 и Н3. С различной плотностью они расположены практически во всех частях мозга.
Н1- постсинаптический рецепторы. Возбуждаются гистамином. Их возбуждение приводит к расширению капиллярных сосудов, спазму гладкой мускулатуры желудочнокишечного тракта и бронхов, к увеличению выработки слизи в дыхательных путях. Блокируются классическими противогистаминными препаратами. Полностью роль этих рецепторов в ЦНС не изучена.
Н2 - постсинаптические рецепторы. Находятся в сердце, ЖКТ (желудке), матке и ЦНС. Возбуждение этих рецепторов увеличивает выделение желудочного сока и слизи в дыхательных путях, стимулирует деятельность сердца. Блокируются циметидином. Роль их в головном мозге не изучена.
Н3 - пресинаптические. Находятся в коре головного мозга, хотя там не обнаружены гистаминэргические нейроны. Их роль также подлежит уточнению. Физиологическим эффектом активации этих рецепторов является снижение синтеза и высвобождения гистамина.
Рецепторы Н1, Н2, Н3 находятся почти во всех областях мозга, но с различной плотностью. Высокая плотность гистаминэргических нейронов отмечается в области сосудистой полоски во внутреннем ухе и туберомамиллярных ядрах задней части гипоталамуса. Их эфферентные волокна обнаружены по всему мозгу.
Однако гистамин вызывал значительное число побочных эффектов, таких как сильная головная боль, гиперемия лица, диплопия и рвота. Поэтому был разработан препарат Бетасерк®, являющийся аналогом гистамина, но лишенный его недостатков. Химически бетагистин представляет собой 2.2метиламиноэтилпиридина дигидрохлорид. В отличие от гистамина его можно принимать внутрь. Препарат имеет благоприятный фармакокинетический профиль - быстро и полностью всасывается из таблетированной формы, средняя величина периода полужизни в плазме составляет 3-4 часа, практически полностью экскретируется с мочой в течение 24 часов. Связывание с белками плазмы очень низкое.
Бетасерк® оказывает сходное с гистамином фармакологическое действие. По современным представлениям бетагистина дигидрохлорид имеет три уровня действия:
- На кохлеарный кровоток.
- На центральный вестибулярный аппарат.
- На периферический вестибулярный аппарат.
Специфическое действие бетагистина на кохлеарный кровоток: Стимулирующее воздействие бетагистина на Н1-рецепторы кровеностных сосудов внутреннего уха приводит к местной вазодилатации и увеличению проницаемости сосудов, что способствует устранению причин эндолимфатической водянки. Полагают, что относительно слабый аффинитет бетагистина к Н1-рецепторам не может полностью объяснить его клиническую эффективность.
Экспериментальными исследованиями показано, что бетагистин оказывает сосудорасширяющее действие в мозге и на периферии и улучшает микроциркуляцию в слуховом аппарате, улитке и вестибулярном аппарате. Эффект при этом зависит от дозы и проявляется в большей степени в сосудистой сети улитки. Возможно этот эффект опосредован пресинаптическими адренэргическими нейронами.
У больных с заболеваниями сосудов мозга под воздействием препарата Бетасерк® увеличивается регионарный мозговой кровоток , а у пожилых больных улучшается психическая функция.
Действие Бетасерка® на центральный вестибулярный аппарат:
Бетагистин является слабым агонистом рецепторов Н1 и довольно мощным антагонистом пресинаптических рецепторов Н3, регулирующих высвобождение гистамина и некоторых других нейромедиаторов. Д-р Lacour M/ (1998) установил, что бетагистин однозначно ускоряет процесс восстановления у кошек после односторонней нейрэктомии вестибулярного нерва. Нейрохимические исследования выявили заметное и устойчивое снижение количества гистамина в вестибулярных и туберомамиллярных ядрах после нейрэктомии. Это снижение было значительно большим у кошек, которые получали бетагистин. Т.о. при вестибулярных нарушениях увеличивается высвобождение гистамина, что способствует восстановлению вестибулярной функции. Бетагистин ускоряет процесс восстановления, способствую еще большему высвобождению гистамина, что объясняется его свойствами антагониста рецепторов Н3. Исследования д-ра Dutia M. (1995) показали, что сразу же после односторонней лабиринтэктомии происходит значительное увеличение возбудимости клеток медиального вестибулярного ядра под воздействием гистамина.
В настоящее время считается, что бетагистин, устраняет головокружение, являясь агонистом рецепторов Н1 и антагонистом рецепторов Н3, а его влияние на мозговой кровоток обусловлено тем, что он действует как агонист рецепторов Н1. Препараты, которые являются антагонистами рецепторов Н3, имеют особую ценность для лечения больных, страдающих головокружением, поскольку они не вызывают седации и сонливости, а значит не нарушают процессы центральной компенсации вестибулярной функции. Исследования связанные с рецепторами показали, что Бетасерк® имеет очень сильный аффинитет к гистаминовым Н3-рецепторам и слабый аффинитет к гистаминовым Н1-рецепторам. Аффинитет к Н2-рецепторам практически отсутствует. Блокируя Н3-рецепторы, бетагистин увеличивает высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний. Повышенное количество гистамина может стимулировать Н3-рецепторы, потенцируя тем самым прямое агонистическое действие Бетасерка® на эти же рецепторы. Это объясняет причину мощного вазодилатирующего эффекта препарата Бетасерк® во внутреннем ухе. Бетасерк® снижает электрическую активность вестибулярных ядер в стволе головного мозга, что обусловлено повышением ряда нейромедиаторов (в том числе серотонина), выделение которых опосредуется Н3-рецепторами. Взаимодействие с Н3-рецепторами может являться главным механизмом, посредством которого бетагистина дигидрохлорид реализует свои клинические эффекты.
Таким образом, можно сделать вывод, что действие препарата Бетасерк® в целом, несомненно, более сложное, нежели предполагалось первоначально, повидимому включает:
- Ингибирующие эффекты в отношении вестибулярных ядер, которые реализуются непосредственно через рецепторы Н3.
- Вазодилатацию во внутреннем ухе, которая реализуется опосредованно через Н3 и Н1-рецепторы.
- Ингибирующие эффекты в отношении импульсной активности ампулярных рецепторов.
Т.о. путем прямого агонистического воздействия на Н1-рецепторы сосудов внутреннего уха, а также опосредованно через воздействие на Н3-рецерторы улучшает микроциркуляцию и проницаемость капилляров, нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке, увеличивает кровоток в базиллярных артериях. Бетасерк® также обладает выраженным центральным эффектом,являясь ингибитором Н3-рецепторов ядер вестибулярного нерва, а также нормализует нейрональную трансмиссию в полисинаптических нейронах вестибулярных ядер на уровне ствола головного мозга. В последние годы выявлено также, что Бетасерк® опосредованно, при воздействии на Н3-рецепторы, повышает в стволе мозга уровень такого нейромедиатора, как серотонин, который снижает активность вестибулярных ядер.
Бетасерк® был изучен во многих клинических исследованиях, в том числе клинико-иструментальных, а также контролируемых клинических испытаниях в сравнении с плацебо и другими препаратами. Эти исследования показали, что Бетасерк® эффективен при приеме внутрь и очень редко вызывает побочные эффекты. Помимо головокружения препарат эффективен и для купирования шума и звона в ушах. Применение препарата при лечении болезни Меньера на ранних стадиях может остановить снижение слуха за счет сокращения частоты приступов, следовательно повреждения сенсорных слуховых клеток.
Многочисленные исследования продемонстрировали профилактическое и лечебное купирующее головокружение действие препарата Бетасерк®. Профилактическое действие препарата выражается в существенном снижении частоты приступов вертиго, за счет изменения кровотока в мозге или лабиринте. Это особенно важно при болезни Меньера и рецидивирующем головокружении. Бетасерк® значительно снижает продолжительность нистагма. Исследованиями Е.И.Гусева и соавторов установлено, что Бетасерк® эффективен как для купирования приступов головокружения, так и для профилактики рецидивов.
Эффективность препарата Бетасерк® при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся головокружением показана в ходе многих рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, удовлетворяющих требованиям доказательной медицины.
Бетасерк® не обладает седативным эффектом даже при применении в высоких дозах, поэтому способствует развитию вестибулярной адаптации. Поэтому, в отличие от других препаратов, он может быть с успехом использован в комбинации с вестибулярной адаптационной тренировкой.
Побочные эффекты:
Клинические исследования показали, что Бетасерк® очень хорошо переносится. В большинстве клинических испытаний не было никаких упоминаний о возникших побочных эффектах.
- Отсутствие седативного эффекта и сонливости. Препарат стимулирует Н1-рецепторы, а не блокирует их, поэтому больные, принимающие Бетасерк® остаются активными и продолжают вести обычный образ жизни.
- Способность управлять автомобилем не нарушается.
- Низкий уровень побочных эффектов со стороны желудка. Бетасерк® не увеличивает желудочную секрецию соляной кислоты у людей. Однако необходимо с осторожностью назначать его пациентам с пептической язвой.
- Отсутствие антидопаминэргических эффектов. Бетасерк®, как правило, не вызывает экстрапирамидных побочных эффектов, в отличие, например, от прохлорперезина, который часто вызывает паркинсонизм.
Таким образом Бетасерк® является безопасным и хорошо переносимым препаратом, а единственными противопоказаниями к его назначению являются гиперчувствительность к препарату и феохромоцитома. Не рекомендуется назначать препарат в период беременности и лактации. С осторожностью следует назначать препарат больным язвенной болезнью и бронхиальной астмой.
Дозировка.
Многочисленные фармакологические исследования показали, что оптимальная суточная доза Бетасерка® 48мг. Препарат был одинаково эффективен при приеме и два раза в день (2 х 24мг), и три раза в день (3 х 16мг) в случае одной и той же дневной дозы. Оба режима хорошо переносятся.
(При подготовке статьи использованы публикации Solvay Pharma)