Антибиотики и химиотерапия, 2004, Том 49, №10, С.26-29.

Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. 

М.А.Шевяков.  

НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина Санкт-Петербургской МАПО.

         Структура заболеваемости  и современные лечебные стандарты побуждают клиницистов различных специальностей широко использовать антибактериальные средства. Вышесказанное делает актуальной проблему осложнений антибиотикотерапии, и в первую очередь так называемой антибиотик-ассоциированной  диареей (ААД). Согласно общепринятому определению ААД – это три или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств (1).

       Всю совокупность причин диареи, развивающейся после применения антибиотиков можно представить в виде трех групп (2):

• Аллергические, токсические, и фармакологические побочные  эффекты собственно антибиотиков.

• Осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике.

• Избыточный микробный рост в результате подавления  облигатной интестинальной микробиоты.

       Согласно данным литературы, ААД развивается у 4,9% пациентов, получивших антибиотикотерапию (1). По другим данным, ААД встречается приблизительно у 5-10% пациентов, получавших ампициллин, 10-25% - комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, 15-20% - цефиксим и 25% - другие антибиотики (3).

       Вопреки сложившимся стереотипам, как показали последние исследования, только 10-20% всех случаев ААД вызваны Clostridium difficile. Другими микроорганизмами, вызывающими ААД могут быть Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Salmonela spp., Candida spp. (1,2,3).

       Симптомокомплекс, развившийся на фоне  применения антибиотикотерапии, может  варьировать  от незначительного преходящего  интестинального дискомфорта до тяжелых форм  диареи и колита. Клинически выделяют три варианта заболевания: 

• Псевдомембранозный колит

• Сегментарный геморрагический  колит

• т.н. «mild illness»- умеренное недомогание - комплекс любых симптомов диареи, которые не подходят под классическое определение ААД (1). В России данный симптомокомплекс чаще всего обозначают термином «дисбактериоз кишечника».

       Псевдомембранозный колит – самое тяжелое проявление ААД. В клинической картине доминируют симптомы прогрессирующей интоксикации, а при эндоскопическом осмотре кроме типичных признаков  колита отмечают псевдомембранозные наложения, иногда полностью обтурирующие просвет кишечника. Такая эндоскопическая картина напоминает т.н. «молочницу», что иногда ведет к ошибкам – диагностируют кандидоз,  в то время как этиология псевдомембранозного колита связана с  Clostridium difficile. Главные факторы риска ААД, ассоциированной с Clostridium difficile, – пожилой возраст и  госпитализация. Лечение цефалоспоринами, клиндамицином, широкоспектральными пенициллинами так же  повышает риск.  Диагноз удается подтвердить культурально только в 55,4% случаев. Другой диагностический тест – определение цитотоксина В в стуле, однако и его чувствительность не достаточна -  62,5%. В то же время 33,8%  пациентов без симптомов ААД имеют положительные  результаты теста на цитотоксин В (1). Легкие случаи АДД, как вызванные Clostridium difficile, так и другой этиологии, могут быть вылечены только прекращением антибиотикотерапии и уменьшением содержания углеводов в диете. Напротив, серьезные случаи ААД, вызванные Clostridium difficile,  требуют специфической антибиотикотерапии (2). Лечение метронидазолом 500 мг 3 раза в сутки или ванкомицином 125 мг 4 раза в сутки не менее 10 дней является стандартным, однако не всегда приводит в успеху (3).

       Сегментарный геморрагический колит встречается реже,  Clostridium difficile при лабораторном исследовании не обнаруживают. При эндоскопическом исследовании отмечают признаки геморрагического колита, этиологически связанного с Klebsiella oxytoca (4).

        По-видимому, одним из самых частых побочных эффектов применения антибиотиков является так называемый «дисбактериоз кишечника» с присущей ему картиной относительно умеренного недомогания. Отсутствие тяжелых клинических проявлений и общепринятой терминологии сделали этот синдром незаслуженно непризнанным.  Такой возникающий после применения антибиотиков синдром обычно ассоциирован с избыточным интестинальным  ростом микробов Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus,  Salmonela spp., Candida spp. (1-3)

       По нашим данным, дисбиоз кишечника с избыточным ростом Candida spp. - частое осложнение антибиотикотерапии и один из наиболее распространенных вариантов дисбиоза кишечника вообще (5). Количество КОЕ Candida spp. в стуле больных с ААД достоверно выше, чем у здоровых людей (6). Однако методы выявления  Staphylococcus aureus и Candida spp. нуждаются в стандартизации, а их роль как энтеропатогенов требует уточнения (3,7). Например, считается, что у доношенных детей Candida spp. диарею не вызывают. Однако не  исключают, что Candida spp. вызывают диарею у недоношенных детей и могут вызвать диарею после повреждения слизистой оболочки кишечника другими патогенами (вирусами или бактериями) (8).

       Колонизации кишечника Candida spp. способствует лечение широкоспектральными  антибиотиками с анаэробной активностью, применение третьей генерации цефалоспоринов, а так же антибиотиков с  интенсивной концентрацией в собственной пластинке кишечника. Колонизация кишечника микромицетами  может привести к кандидемии при наличии следующих факторов риска: массивная колонизация кишечника Candida spp.,  первичное повреждение кишечника, гипохлоргидрия желудка,  снижение кишечной перистальтики, цитотоксическая химиотерапия (9).

     Микромицеты Candida spp.,  как типичные возбудители оппортунистической инфекции, проявляют свой патогенный потенциал  при  условии нарушений в системе антимикробной резистентности хозяина. Суммируя литературные данные (10-14), факторы патогенности микромицетов Candida spp. можно представить в следующем виде: 

• Способность  к адгезии на тканях хозяина и образованию «биопленок» на полимерном покрытии медицинского оборудования

• Способность к трансформации в псевдомицелий, инвазирующий  ткани хозяина

• Микогенная сенсибилизация за счет алкогольдегидрогеназы и кислого Р2-протеина

• Синтез  гидролитических энзимов, таких как секретируемые аспартил-протеиназы и фосфолипазы, вызывающих повреждение тканей хозяина

• Фенотипическая изменчивость, которая может играть роль в процессах адаптации грибов к различным анатомическим нишам хозяина

• Иммуномодуляторные эффекты, повреждающие эффективность систем антимикробной резистентности хозяина.

• Токсигенность за счет гемолизина и эндотоксинов.

• Подавление облигатной бактериобиоты слизистых оболочек хозяина и формирование микст-инфекции.

       Клинически феномен роста грибов в кишечнике может представлять собой носительство, неинвазивный микотический процесс и  инвазивный кандидоз, причем иногда эти отдельные клинические формы представляют собой этапы развития инфекции (15). Подробнее характеристики данных форм представлены в таблице. 

Таблица. Клинические проявления роста микромицетов Candida spp. в кишечнике.

        Вопросы лечения кандидоза кишечника подробно рассмотрены в литературе (12,16). В то же время вопросы профилактики ААД и кандидоза кишечника как одного из вариантов ААД освещены фрагментарно и противоречиво.

       Считают, что пациенты, получающие антибиотики,  должны получать пищу, бедную углеводами (2). Профилактика ААД метронидазолом и ванкомицином малоэффективна. (1). Возможно, перспективным путем профилактики ААД является применение одновременно с антибиотиками пробиотиков. Сообщают, что многокомпонентные пробиотики на основе Saccharomyces boulardi  и Enterococcus SF68 благоприятно влияют  на состав кишечной микробиоты и достоверно снижают частоту возникновения симптомов раздражения кишечника у здоровых добровольцев, получавших амоксицилллин (17). У детей пробиотики на основе Lactobacillus spp. предотвращают развитие ААД (18). Так же отмечают, что назначение пробиотиков на основе Bacillus clausii существенно уменьшают частоту «кишечных» побочных эффектов, возникающих после терапии  антибиотиками (19). Интересно отметить, что клиническое улучшение  при применении «дружественных бактерий» (терминология авторов) у больных с воспалительными заболеваниями кишечника может быть связано не только с эффектами коррекции собственно дисбиоза, но и за счет улучшения местного иммунного статуса слизистой оболочки, в частности, адекватной регуляции баланса между эффекторными и регуляторными Т-клетками (20). Однако показано, что Saccharomyces boulardii при добавлении к стандартной хеликобактер-эрадикационой терапии не улучшают эффективность эрадикации, не уменьшают выраженность гастроинтестинальных симптомов и малоэффективны в качестве профилактики ААД (21).

       Таковы литературные данные. В то же время  любой практикующий врач знает, что   монотерапия  пробиотиками,  имеющая целью коррекцию дисбиоза кишечника,  часто не имеет успеха. В этой связи необходимо предполагать, что препятствием для колонизации мест адгезии в кишечнике может стать «оккупация» последних условно-патогенной микробиотой, в том числе  рода Candida. Тогда понятно, что необходимым и первым условием восстановления эубиоза является селективная деконтаминация кишечника. Другими словами (автор приносит извинения за немедицинскую терминологию) -  «прежде чем сеять,  нужно прополоть грядку».

       Безусловно, не все случаи лечения антибактериальными средствами требуют профилактического назначения антимикотических препаратов. Однако у пациентов из групп риска по развитию кандидоза кишечника (детский и старческий возраст, терапия глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами в анамнезе, интенсивная цитостатическая полихимиотерапия, сахарный диабет и другие заболевания эндокринной системы, СПИД, тяжелые истощающие заболевания, нарушение трофологического статуса, генетически детерминированные иммунодефициты), а также у пациентов с эпозодами кандидозных поражений  различной локализации в анамнезе, появляются показания для превентивного назначения  антимикотической  терапии.  При этом целесообразным является назначение препаратов, не обладающих системным действием, а действующих местно в просвете кишечника.

       В клинике НИИ медицинской микологии Санкт-Петербургской МАПО были ретроспективно оценены результаты профилактики дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp. в группе из 16 больных в возрасте от 22 до 54 лет (из них 9 мужчин и 7 женщин). Причиной назначения профилактического курса антимикотиков послужил анамнестический прецедент (эпизод дисбиоза  кишечника с избыточным ростом Candida spp на фоне ранее назначавшихся курсов антибиотикотерапии и информированное согласие пациента). Антибиотикотерапия применялась с целью лечения урогенитальной инфекции или для хеликобактер-эрадикации. В частности, назначали доксициклин 200 мг в сутки - 10 дней или комбинацию омепразола 40 мг в сутки, кларитромицина 1 г сутки и амоксициллина 1 г сутки -  7 дней. Одновременно с антибактериальными средствами был назначен натамицин (Пимафуцин) 400 мг в сутки курсом 7-10 дней. Пимафуцин – полиеновый антимикотический препарат, характеризуется местным действием в просвете кишечника. Ни у одного из больных, получивших профилактику Пимафуцином мы не отмечали нарушений стула или симптомов раздражения кишечника, а при лабораторном контроле –  роста Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г кала.

       Суммируя вышесказанное,  общие принципы профилактики ААД в целом, и дисбиоза кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida в частности, могут быть представлены следующим образом:

1. Рациональное назначение антибактериальных средств с учетом характера заболевания и чувствительности бактерии-возбудителя.

2. По возможности отказ от назначения  широкоспектральных антибиотиков,  особенно активных против анаэробных микроорганизмов, а также  средств с интенсивной концентрацией в собственной пластинке кишечной стенки.

3. На период терапии антибактериальными средствами рекомендуется  пищевой рацион с ограничением больших количеств углеводов (сахара, сладких фруктов и ягод, кондитерских изделий, меда,  молока, белокочанной капусты, бобовых, кваса, пива).

4. В группах риска (пожилой возраст, госпитализация, иммунодефицитные состояния) и у пациентов с анамнестическим прецедентом  кандидоза кишечника целесообразно одновременно с антибактериальным средством назначение нерезорбируемого полиенового антимикотика, например, кишечно-растворимых таблеток натамицина (Пимафуцин) 400 мг в сутки ежедневно,   5-10 дней, детям – 200 мг в сутки ежеднево 5-10 дней.

       По мнению автора, по-прежнему актуальны научные работы по обоснованию режимов профилактики ААД. Практические рекомендации по этому вопросу, имеющие в основе принципы доказательной медицины, могут быть выработаны только после проведения рандомизированных клинических испытаний различных профилактических режимов на основе применения пробиотиков, энтеросептиков и, конечно,  антимикотических средств.  

Список  литературы.

1. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B., Eriksson S., Granstrom G., Lagergren L., Englund G., Nord C.E., Svenungsson B. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. \\ Journal of Antimicrobial Chemotherapy – 2001.- Vol.47, 43-50.

2. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea.  \\ Clinical Infectious Diseases. - 1998.- Vol. 27(4), 702-710.

3. Bartlett J.G.  Antibiotic-associated  diarrhea.  \\ N.Engl.J.Med. – 2002.- Vol. 346 (5), 334-339.

4. Hogenauer C.,  Langner C.,  Krause R., Gerstgrasser N.,  Krejs G.J., Hinterleitner T.A. Antibiotic-associated  segmental hemorrhagic colitis: clinical features, and influence of  Klebsiella  oxytoca in its patogenesis. \\ Abstracts of 12 UEGW, Gut.-  2004; 53 (Suppl VI), A135.

5. Шевяков М.А.,  Колб З.К., Савельева О.Г., Борзова Ю.В. Интестинальный дисбиоз у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. // Успехи медицинской микологии (под общ. ред. Ю.В.Сергеева), Том IV, материалы Второго Всероссийского конгресса по медицинской микологии, Москва, НАМ, 2004, стр. 95-96.

6. Krause R., Krejs G., Wenisch C., Reisinger E.C. Elevated fecal Candida counts in patients with antibiotic-associated diarrhea: role of soluble fecal substances. \\ Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. – 2003. – Vol. 10(1), 67-168.

7. Krause R., Schwab E., Bachhiest D., Daxbock F., Wenisch C., Krejs G.J., Reisinger E.C. Role of Candida in antibiotic-associated diarrhea. \\ Journal of Infectious Diseases – 2001.- Vol. 184, 1065-1069.

8. Forbes D., Ee L., Camer-Pesci P., Ward P.B. Faecal Candida and diarrhea. \\ Arch. Dis.Child. - 2001. – Vol. 84, 328-331.

9. Samonis G. Gut: portal of entry of fungi in the immunocompromised hosts. // Mikol. Lek. 2004, 11(2): 105-107

10. Segal E. Candida, still number one – what do we know and where are we going from there. // Mikol. Lek. 2004, 11(2): 133-138.

11. Реброва Р.Н.  Грибы рода Candida при заболеваниях негриб­ковой этиологии. - М.: Медицина, 1989, 128 с.

12. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. – М., 2001. – 472 с.

13. Елинов Н.П.  Токсигенные грибы в патологии человека. //  Проблемы медицинской   микологии  2002.-  Т4,  N4, С.3-7.

14. Ермоленко Е.И., Ждан-Пушкина С.Х., Суворов А.Н.  Взаимодействие  Candida albicans и Lactobacillus plantarum in vitro.  Проблемы медицинской микологии, 2004, Том 6, N2, С.49-54.

15. Хмельницкий О.К. О кандидозе слизистых оболочек. // Архив  патологии, 2000. - Том 62, N6, С 3-10.

16. Шевяков М.А. Диагностика и лечение кандидоза кишечника // Терапевтический архив, 2003, Том 75, № 11, С. 77-79.

17. Koning C.,  Jonkers D.,  Stobberingh E.,  Stockbrugger R. The effect of a  multispecies probiotic on the  intestinal flora and bowel habits in healthy volunteers treated with amoxicillin. \\ Abstracts of 12 UEGW, Gut. -  2004; 53 (Suppl VI) A207

18. Pancheva-Dimitrova R.Z., Georgieva-Shakola M.,   Tzaneva V. Probiotics and antibiotic-associated diarrhea  in children. \\ Abstracts of 12 UEGW, Gut. - 2004; 53 (Suppl VI), A137.

19. Nista E.C.,  Candelli M., . Cazzato A.I.,  Carloni E.,  Franceschi F.,  Di Giorgio A.,  Finizio R.,  Fini L.,  Gabrielli M.,  Pola P.,  Gasbarrini G.,  Gasbarrii A.  Bacillus clausii   supplementation and anti- Helicobacter pylori therapy-related side effects: a randomized double-blind placebo-controlled study. \\ Abstracts of 11 UEGW,   Gut.-  2003; 52 (Suppl VI) A204.

20. Ghosh S., Heel D.V., Playford R. Probiotics in inflammatory bowel disease: is it all gut flora modulation? \\ Gut. – 2004. - Vol.53, 620-622.

21. Toruner M., I. Soykan I.,  A. Temizkan A.,   A. Uzden A.  The   effect of   Saccharomyces boulardi on gastrointestinal symptoms and  Helicobacter pylori  eradication in patients with functional dyspepsia. \\ Abstracts of 11 UEGW, Gut. -  2003; 52 (Suppl VI) A138.