Проблемы медицинской микологии.-2008.-Т.10, №1.- с.3-7.

_________________________________________________________

МИКОЗЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ОБЗОР) 

Лесовой В.С. (проф.), Липницкий А.В. (заместитель директора по научной работе, д.м.н. проф.) 

Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт, Россия

©Лесовой В.С., Липницкий А.В., 2008

В обзоре литературы приведены данные о распространенности (частоте регистрации) микозов центральной нервной системы (ЦНС), вызываемых оппортунистическими (дрожжеподобными, мицелиальными) и двухфазными патогенными грибами. Описаны основные клинические проявления,  некоторые методы диагностики и  лечения микозов ЦНС.

Ключевые слова: клиническая картина, микозы, противогрибковые средства, центральная нервная система

MYCOSES OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM (REVIEW) 

Lesovoy V.S. (professor), Lipnitsky A.V. (the deputy director of scientific work, prof.) 

Volgograd Antiplague Research Institute, Russia

© Lesovoy V.S., Lipnitsky A.V., 2008

The review contains data on spreading (frequency of registration) of central nervous system (СNS) mycoses, induced by opportunistic (yeast-like, mycelial) and dimorphous pathogenic fungi. The main clinical manifestations, some methods of diagnosis and treatment of CNS mycoses have been described.   

Key words: antifungal remedies, central nervous system, clinical picture, mycoses 

Болезни, вызываемые грибами, занимают важное место в структуре общей инфекционной заболеваемости. Индустриализация, введение новых технологий могут сопровождаться снижением общей резистентности людей вообще и, в том числе, к микозам. Это приводит к увеличению диссеминированных форм микозов с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Наиболее частыми проявлениями микозов ЦНС являются грибковые менингиты и менингоэнцефалиты, а среди этиологических агентов преобладают криптококки, прежде всего - Cryptococcus neoformans var. neoformans, реже - C. neoformans var.gattii. Особенно тяжело протекают микозы ЦНС у больных злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных, с другими проявлениями иммунодефицитов, а также у детей до 1 года жизни [1].

В России за период с 1989 по 2001 гг. зарегистрировано 23 случая криптококкоза, причем 22 из них – в стационарах г. Санкт-Петербурга [1]. Несмотря на то, что криптококкоз в настоящее время считают СПИД-маркерной инфекцией, его регистрируют также у лиц, отягощенных другими (соматическими) заболеваниями, и у пациентов без предшествующего иммунодефицита, иногда - у беременных. В некоторых экваториальных странах преобладает криптококковый менингит у иммунокомпетентных лиц.

Криптококкоз ЦНС  возникает вследствие диссеминации гриба из очага инфекции в легких, доказательством чего являются описанные в литературе случаи сочетанного легочного и менингеального криптококкоза при полноценной иммунореактивности. Изредка причиной хронического  криптококкового менингита является нарушение правил асептики при внутривенном введении лекарственных препаратов. Показано, что криптококки из первичного очага проникают в мозг через кровеносные сосуды, преодолевая гематоэнцефалический барьер [3,4]. По мере их размножения  наблюдают запустевание сосудов и деструкцию их стенок как следствие нарушения микроциркуляции; в нервных клетках развивается гипоксический тип изменений вплоть до формирования очагов некроза в веществе мозга. Криптококковые гранулемы, в отличие от других микозов, формируются в тканях мозга лишь в единичных случаях. Аналогичный случай формирования гранулемы описан при локализации процесса в мозжечке.

При поражении мозга и его оболочек криптококками требуется энергичное и длительное лечение. В последнее время для этого наиболее часто используют такие антимикотические препараты как флуконазол, позаконазол и их комбинации с амфотерицином В [5,6].

Такую «поддерживающую» терапию продолжают до нормализации количества СД4⁺ лимфоцитов и внутричерепного давления. 

Кандидоз ЦНС у иммунокомпетентных лиц развивается довольно редко. Он может быть обусловлен длительным лечением антибактериальными антибиотиками. Клиническое течение кандидозного менингита сходно с течением туберкулезного и криптококкового менингита [8]. Одним из путей проникновения Candida spp. в мозг является катетеризация брюшной полости, связанная с заболеваниями некандидозного генеза. Кроме обычных менингеальных симптомов, Candida spp. могут вызвать формирование абсцессов в ткани мозга, из содержимого которых выделяют культуры гриба. Описаны необычные клинические проявления кандидоза ЦНС в виде нарушения координации, анизокории и симптомов менингизма. Такой случай описан у 18-летней девушки, у которой кандидоз ЦНС возник через 6 месяцев после, казалось бы, излеченного кандидоза мочеполового тракта. Довольно часто кандидоз ЦНС является следствием нейрохирургического вмешательства. Candida spp. высевают у детей с гидроцефалией и оперированных с наложением вентрикуло-перитонеального шунта. Так, из описанных 37 эпизодов «шунтовой инфекции», микозы выявлены у 8 недоношенных детей грудного возраста. Сроки возникновения инфекции колебались от 1 месяца до 1 года. Из ликвора в 7 случаях выделяли Candida spp., принадлежащие к 4 видам. У детей поражения ЦНС этими грибами имеют свои особенности. Показано, что развитие кандидоза ЦНС происходит в результате гематогенной диссеминации при генерализованном процессе, реже – при инфицировании ликвора изолированно в результате различных манипуляций (спинномозговые пункции, проведение перидуральной анестезии и др.). Candida spp. чаще поражают незрелый мозг, пострадавший в результате внутриутробных, перинатальных, а также ятрогенных повреждений. Кандидоз ЦНС у детей первого года жизни может быть одним из проявлений нозокомиальной инфекции. По данным Г.Н. Буслаевой, он представляет собой тяжелое заболевание, приводящее в большинстве случаев к инвалидности или смертельному исходу [9]. Кандидоз ЦНС у детей преимущественно вызывает C. albicans. Обычно он проявляется в виде сепсиса, а в 10-15% имеет место изолированное поражение мозга.

Успех лечения во многом зависит от быстроты постановки диагноза. Основным критерием диагностики является выделение культуры возбудителя, а дополнительным может служить определение содержания в спинномозговой жидкости кандидозного антигена – маннана [10]. Он был обнаружен у 4 из 5 больных кандидозным менингитом и подтвержден культурально. У 1 больного (и при других инфекциях ЦНС) результат был негативный.

Выбор стратегии лечения кандидоза может широко варьировать. Наиболее полно рекомендации по лечению различных форм кандидоза, в том числе и кандидоза ЦНС, отражены в работах отечественных микологов  [11-13]. Основываясь на данных российских и зарубежных микологов, при лечении кандидозного менингита авторы рекомендуют амфотерицин В внутривенно, флуконазол перорально или внутривенно, липосомальный амфотерицин В «амбизом» - при наличии показаний. При кандидозном менингите, кроме антимикотического лечения, может потребоваться резекция пораженных тканей, удаление контаминированных шунтов, катетеров, а также коррекция внутричерепного давления. В международных рекомендациях по лечению кандидоза [14], вместе с названными препаратами, приведены сведения о возможности лечения кандидозных поражений мозга новыми антимикотиками (вориконазолом, каспофунгином из группы эхинокандинов), однако эти данные требуют дополнительных клинических наблюдений.

медикаментозного подавления иммунной системы для предупреждения отторжения трансплантата.

У детей, по данным Ф.П. Романюка с соавт. [17], аспергиллез ЦНС имел место в 1,4% случаев микотических поражений мозга, его клиническими проявлениями были гнойный менингит и менингоэнцефалит, абсцесс мозга (мозжечка), микотические гранулемы, аневризма, менинго-лептопахименингит.

Прогноз у больных аспергиллезом часто неблагоприятный. На вскрытии обычно обнаруживают асептический менингит, диссеминированный церебральный микоз, геморрагический некроз ткани мозга, локализованные абсцессы мозга. Иногда при вскрытии выявляют базальный менингит с поражением моста мозга в результате инвазивного аспергиллезного синусита.

По данным зарубежных авторов [18], даже при интенсивном лечении аспергиллеза его исход бывает летальным, поэтому интенсивная терапия необходима и при отсутствии точного микологического диагноза. Лечение начинают с внутривенного введения липидной формы амфотерицина В; его сочетают с пероральным применением итраконазола под контролем его содержания в сыворотке крови. Хорошие результаты получены при лечении аспергиллеза мозга вориконазолом (группа бис-триазолов) [19], а также итраконазолом в сочетании с интерфероном [20].

Причиной микоза мозга могут быть и другие микромицеты, в частности, из рода Mucor. Микоз может быть следствием длительного внутривенного введения лекарств с нарушением правил асептики или диссеминации возбудителя из первичного очага в легких. Мукороз ЦНС часто протекает тяжело, лечение малоэффективно и заболевание может закончиться летальным исходом. Возможны сочетания мукороза с кандидозом, мукороза мозга и придаточных пазух носа [21].   

В литературе описаны  случаи микозов ЦНС, вызванные зигомицетами [22], Pseudoallescheria boydii (Shear), Trichosporon beigelei. Недавно Аравийский Р.А. с соавт. описали первый в России случай прототекоза головного мозга [23].

В настоящее время к микромицетам, могущим вызывать микозы у человека, относят почвенные грибы, имеющие темноокрашенный мицелий –опако(фео)гифомицеты [24-26]. По данным Revankar et al. [27], более 50% диагностированных случаев феогифомикозов выявляли у больных с сохраненной иммунореактивностью. Клинические проявления этих микозов разнообразны, но наибольшая летальность приходится на микозы ЦНС. Лечение микозов, вызванных опако(фео)гифомицетами, затруднительно в связи с недостатком сведений об эффективности препаратов и природной резистентности этих грибов к антимикотикам. Летальность иногда достигает 100% при поражении ЦНС, несмотря на хирургическое удаление очагов поражения с последующим лечением липосомальным амфотерицином В, итраконазолом, 5-флуцитозином. Обнадеживающие результаты получены при использовании нового триазола - позаконазола  [28].

Этиологической причиной микозов ЦНС могут быть и патогенные грибы, относящиеся к особо опасным и являющиеся эндемиками: Histoplasma capsulatum (Darling), Coccidioides immitis (Rixford et Gilchrist), Blastomyces dermatitidis (Gilchrist a.Stokes) и Paracoccidioides brasiliensis (Lutz). Поражение ЦНС клинически проявляется в 5-10% случаев прогрессирующего диссеминированного гистоплазмоза с подострым или хроническим менингитом, фокальными изменениями головного и спинного мозга, синдромами паралича и энцефалита. Они могут быть как проявлением первичного диссеминированного гистоплазмоза, так и рецидивов вследствие недостаточно эффективной терапии. При гистоплазмозе ЦНС поражается сам мозг, в котором могут формироваться гранулемы (гистоплазмомы) [29], его оболочки, мозжечок и продолговатый мозг [30,31]. При этом возникают клинические признаки, присущие (или характерные) для менингита, менингоэнцефалита, мозгового васкулита, поражений вещества мозга: лихорадка неясного происхождения, потеря веса, резкая слабость, наряду с мозговыми явлениями [32], а также провалы в памяти и нарушение функции мочеполовых органов. Иногда гистоплазмоз ЦНС маскируется под опухоль мозга [33]. Основной причиной гистоплазмоза ЦНС является диссеминация возбудителя из первичного очага, которым чаще всего являются легкие. Источником заражения могут быть и трансплантаты органов, в частности, почек. Рецидив ранее перенесенного гистоплазмоза может возникнуть как следствие длительного применения цитостатиков для подавления реакции отторжения трансплантата.

При гистоплазмозе ЦНС состав спинномозговой жидкости  характеризуется гиперцитозом, особенно лимфо- и моноцитозом, увеличением содержания белков и уменьшением количества глюкозы. В ликворе выявляют антитела к гистоплазмозному антигену. По мнению авторов статьи, их обнаружение важно для идентификации менингитов гистоплазмозного происхождения, хотя перекрестные реакции имеют место у 50% больных с другими формами хронических грибковых менингитов.

При гистоплазмозе ЦНС ввиду трудностей постановки диагноза, необходимо интенсивное и длительное лечение, причем выбор лекарственных препаратов довольно ограничен. В настоящее время наиболее часто используют амфотерицин В, флуконазол, итраконазол и их сочетания с амфотерицином В [34-36].

Современные методы диагностики и лечения различных форм гистоплазмоза подробно изложены в руководстве  [37]. Этим же вопросам, но применительно к гистоплазмозу ЦНС, посвящена работа Wheat J. et al. [38], в которой указывается, с одной стороны, на трудность диагностики гистоплазмоза ЦНС и, с другой,  на необходимость энергичного лечения липосомальной формой амфотерицина В в дозе до 3-5 мг/кг в течение 6-12 недель с последующей терапией итраконазолом или флуконазолом в дозе от 200 до 800 мг/день в течение 6-12 мес.  

Начальная терапия гистоплазмоза ЦНС в 20% может оказаться неэффективной. Поэтому в течение нескольких последующих лет возможны осложнения. Для их предотвращения рекомендуют длительное и интенсивное лечение с использованием липосомальной формы амфотерицина В, которая в тканях мозга достигает более высокой концентрации, чем стандартный препарат амфотерицина В с дезиоксихолатом натрия.

Как отмечено выше, роль триазолов в лечении гистоплазмоза пока недостаточно ясна. Флуконазол достигает высоких концентраций в спинномозговой жидкости, и его успешно используют для лечения гистоплазмозного менингита, хотя имеются и неудачи. Итраконазол не проникает в спинной мозг, но он оказался эффективным при лечении экспериментального гистоплазмозного менингита. Имеются данные как об успешном, так и неудачном использовании итраконазола в лечении больных гистоплазмозным менингитом.

Кокцидиоидомикоз ЦНС – редкое заболевание, однако при диссеминированной форме  менингит регистрируют (обычно на вскрытии) у 30-50% больных. Паренхима мозга (по разным данным) вовлекается в процесс у 1-33% больных. Клинические проявления, кроме менингеальных явлений, зависят от локализации абсцессов в мозге и могут быть чрезвычайно разнообразными. До недавнего времени  единственным высокоэффективным препаратом для лечения кокцидиоидомикоза мозга являлся амфотерицин В и его различные формы. В последние годы обнадеживающие результаты получены при лечении новым триазоловым препаратом – вориконазолом [39]. Лечение может быть неэффективным при наличии вентрикулоперитонеального шунта или катетера. Совсем недавно для лечения кокцидиоидомикоза стали использовать флуконазол, однако из-за малого числа наблюдений выводы о его эффективности делать еще рано [40].

Обобщенные данные о лечении кокцидиоидомикоза, в том числе и микоза ЦНС, изложены в ряде публикаций  [41,42].

Случаи заболеваний ЦНС, вызванных B. dermatitidis, редки [43]. Описаны бластомикозные поражения мозжечка, ствола мозга, совсем редко – самого мозга и его оболочек. Своевременная диагностика бластомикоза ЦНС трудна, и поэтому не исключены  летальные исходы. Хорошие результаты получены при хирургическом удалении ограниченных поражений ЦНС.

Наиболее полные сведения о лечении бластомикоза представлены в практическом руководстве [44]. В нем указано, что при наличии признаков прогрессирования легочной инфекции или диссеминации, в особенности -на фоне иммунодефицита или поражения ЦНС, требуется лечение такими антимикотиками как амфотерицин В и его производные, итраконазол и флуконазол.

Р. brasiliensis имеет тропность к слизистым оболочкам и лимфатической системе, поэтому поражения ЦНС возникают лишь при тяжелых диссеминированных формах этого микоза, хотя в эндемичных районах поражения ЦНС данным грибом могут достигать 13,9%. Иногда первым проявлением паракокцидиоидомикоза мозга может быть локальный двигательный «статус эпилептикус» [45]. Наряду с головным, может поражаться и спинной мозг [46]. Клинические проявления паракокцидиоидомикоза ЦНС разнообразны и зависят от локализации поражений. У больных он бывает нечасто, и его регистрируют преимущественно в эндемичных очагах. Заболевание протекает тяжело и нередко со смертельным исходом.

Поражения головного мозга при паракокцидиоидомикозе чаще проявляются в виде опухолевидной формы. Их диагностика трудна и включает в себя, помимо микологического исследования с целью выделения культуры, некоторые физические методы, такие как протонная спектроскопия и магнитный резонанс [47]. При ранней диагностике эффективен нейрохирургический метод удаления опухолевидных образований. Из медикаментозных средств лечения используют амфотерицин В, ди- и триазолы: флуконазол, итраконазол, позаконазол. Эффективность медикаментозного лечения зависит от стадии развития микоза, однако летальность при паракокцидиоидомикозе очень высокая [48].

Таким образом, из приведенного обзора литературы видно, что микозы ЦНС, вызываемые дрожжеподобными и нитчатыми грибами, регистрируют не только при иммунодефицитах, но и у иммунокомпетентных пациентов. Преобладают заболевания, вызываемые дрожжеподобными грибами - кандидоз, криптококкоз, а из нитчатых - аспергиллез. Патогенные грибы (возбудители гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, бластомикоза и паракокцидиоидомикоза) поражают ЦНС значительно реже, но заболевания протекают тяжело и часто с неблагоприятным исходом.

ЛИТЕРАТУРА

1.   Ахмедова С.А., Донин И.М., Буслаева Т.Н. Исходы грибкового поражения ЦНС у детей первого года жизни.// Ж. Пробл. мед. микол. - 2001. –Т.3, №2. –С.54-55.

2.   Васильева Н.В. Криптококки и криптококкоз на современном этапе//Ж. Пробл. мед. микол. - 2002. –Т.4. №2, С. 45-46.

3.   Yun C.Chang, Stins M.F., McCaffery M.J. et al. Cryptococcal yeast сells invade the central nervous system via transcellular penetration of the blood – brain barrier// Infect.  Immun. - 2004. –Vol. 72, №9. –P.4985-4995.

4.   Хмельницкий О.К., Васильева Н.В., Насыров Р.А. Патоморфогенез криптококкоза центральной нервной системы// Ж. Пробл. мед. микол. - 2002. –Т.4. №2. –С.46.

5.   Larsen R.A., Bauer R., Thomas A.M.. et al. Amphotericin B and fluconazole. A potent combination therapy for cryptococcal meningitis // Antimicrob. Agents. Chemother.- 2004. - Vol. 48, №3.-P.985-987.

6.   Barchiesi F., Spreghini E., Schmizzi A. Posaconazole and amphotericin B combination therapy against Cryptococcus neoformans infection // Antimicrob. Agents. Chemother.- 2004. – Vol. 48, №9.-P.3312-3316.

7.   Saag M.S., Graybill R.J., Larsen R.A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease// Clin. Infec. Dis. - 2000.-Vol. 30, №3.- P. 710-718.

8.   Chen T.L., Chen H.P., Fung C.P. et al. Clinical characteristics, treatment and prognostic factors of candidal meningitis in teaching hospital in Taiwan // Scand. J. Infect. Dis.- 2004.-Vol. 6, №2. - P.124-130.

9.   Буслаева Г.Н. Кандидоз ЦНС как нозокомиальная  инфекция у детей первого года жизни// Ж. Пробл. мед. микол. - 2001.- Т.3, №2.- С.53-54.

10.    Frans M., Verduyn L., Voss A. Detection of the Candida antigen mannan in cerebrospinal  fluid specimens from patients suspected of having Candida meningitis// J.Clin. Microbiol. - 2005. – Vol. 42, №2.-P.867-870.

11.    Климко Н.Н., Васильева Н.В., Антонов В.Б. и др. Проект рекомендаций по лечению кандидоза// Ж. Пробл. мед. микол. - 2001.-Т.3, №3. –С.12-25.

12.    Сергеев А.Ю. и др. Грибковые инфекции: руководство для врачей. – М., 2003.

13.    Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. – СПб, 2007.

14.    Pappas P.Y., Rex J.H., Sohel J.D. Guidelines for treatment of Candidiasis// Clin. Infec. Dis. - 2004.-Vol. 38, №2.-P.161-189.

15.    Pongbhaesaj P., Dejthevaporn C., Tunlayadechanont S. et al.  Aspergillosis of the central nervous  system:  a catastrophic opportunistic infection //Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health.- 2004.-Vol. 1, №1.-P.119-125.

16.    Roberts M., Carmichael A., Martin P.  Cerebral vasculitis caused by Aspergillus species in an immunocompetent adult // Infection. - 2004.-Vol. 32, №6.-P.360-363.

17.    Романюк Ф.П., Иова А.С., Петрова Н.В. и др. Микозы центральной нервной системы у детей// Ж. Пробл. мед. микол. -2003. –Т.5, №2. –С.25.

18.    Stevens D.A., Kan V.J. Judson M.A. et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus// Clin. Infec.Dis. - 2000.-Vol. 30, №4.-P.696-708.

19.    Schwarz S., Thiel E. Update on the treatment of cerebral aspergillosis // Ann. Hematol.- 2004.- Vol. 83, Suppl.1.- S.42-44.

20.    Saulsbury F.T. Successful treatment of Aspergillus brain abscess with itraconazole and interferon in a patient with chronic granulomatous disease // Clin.Infec.Dis.-2001.-Vol. 26, №1.-P.137-139.

21.    Munoz del Castillo F., Bravo-Rodriguez  F., Jurado Ramos A.  et al.  Rhinocerebral mycormycosis: differential diagnosis of invasive fungal sinusitis// An. Otorinolaringol. Ibero Am. - 2004.- Vol. 31, №6. - P.539-548.

22.    Аравийский Р.А., Баранцевич Е.П., Спирин А.Л. и др. Зигомикоз головного мозга// Ж. Пробл. мед. микол. - 2002. –Т.4, №1.- С.17-19.

23.    Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Богомолова Т.С. Первый в России случай прототекоза головного мозга// Ж. Пробл. мед. микол. -2003. –Т.5,№2. –С.69.

24.    Елинов Н.П. Микологическая терминология, ее использование на практике// Ж. Пробл. мед. микол. -2001. –Т.3, №3. –С.4-11.

25.    Carter E., Boudreaux C.  Fatal cerebral phaeohyphomycosis due to Curvularia lunata in an immunocompetent patient// J.Clin.Microbiol.-2004.-Vol. 42, №11.-P.5419-5423.

26.    Monsen Geramishoar, Kamiar Zomorodian, Farideh Zaini et al.  First case of cerebral phaeohyphomycosis caused by Nattrassia  mangiferae in Iran // Jpn. J. Infect. Dis.-2004.-Vol. 57, №2.-P.285-287.

27.    Revankar S.G., Sutton  D.A., Rinaldi M.G.  Primary central nervous system phaeohyphomycosis: a review of 101 cases// Clin. Infec. Dis.-2004.-Vol. 38, №1.-P.206-216.

28.    Al-Abdely H..M., Alkhuunaizi A.M., Al-Tawfig J.A. et al. Successful therapy of cerebral phaeohyphomycosis due to Ramichloridium mackenzie with new triazole posaconazole //Med. Мycol.-2005.-Vol. 43, №1.-P.91-95.

29.    Arai T., Fujigasaki J., Arakawa H. et al. An autopsy case with cerebral histoplasmosma: case report //No To Shinkei.-2004.-Vol. 56,№ 9.-P.795-800.

30.    Vos M.J., Debets-Ossenkopp Y.J., Claessen F.A. et al. Cerebellar and medullar histoplasmosis // Neurology.-2000.-Vol. 54, №7.-P.1441.

31.    Lanska D.J.  Cerebellar and medullar Histoplasmosis // Neurology.-2000.-Vol. 55, № 9.-P.1419.

32.    Mawhorter S.D., Curley G.V., Kursh E.D. et al. Prostatic and central nervous system histoplasmosis in an immunocompetent host: case report and review of the prostatic histoplasmosis literature // Clin. Infec. Dis. - 2000.-Vol. 30, №3.-P.5995-598.

33.    Klein C.J., Dinapoli R.P., Temesgen Z. et al. Central nervous system histoplasmosis mimicking a brain tumor: difficulties in  diagnosis and treatment // Mayo Clin.Proc.-1999.-Vol. 74, №8.-P.803-807.

34.    Berard H., Astoul P., Frenay C. et al.  Disseminated histplasmosis caused by Histoplasma capsulatum with cerebral involvement occurring 13 years after the primary infection // Rev. Mal. Respir.-1999.-Vol. 16, №5.-P.829-831.

35.    Haynes R.R., Connolly P.A., Durkin M.M. et al.  Antifungal therapy for central nervous system histoplasmosis, using a newly developed intracranial model of infection // J.Infec.Dis.-2002.-Vol. 185, №9.-P.1830-1832.

36.    Saccente M., McDonnell R.W., Baddour L.M. et al.  Cerebral histoplasmosis in the azole era: report of four cases and review // South J.Med.-2003.-Vol. 96, №4.-P.410-416.

37.    Wheat J., Sarosi Y., McKinsey D.et al. Practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis// Clin. Infec. Dis.- 2000.-Vol. 30.- P.688-695.

38.    Wheat L.J., Musial C.E., Jenny-Avital. E. Diagnosis and management of central nervous system histoplasmosis// Clin. Infec. Dis.- 2005.-Vol. 40, №3.-P.844-852.

39.    Cortez K.J., Walsh T.J., Bennett J.E. Successful treatment of coccidioidal meningitis with  voriconazole // Clin. Infec. Dis.-2003.-Vol. 9.-P.1619-1622.

40.    Larry E.D., Cook G., Cossterton J.W. Biofilm on ventriculoperitoneal tubing as a cause of treatment failure in coccidioidal meningitis // Emerg. Infec.Dis.-2002.-Vol. 8, №4.-P.376-379.

41.    Galgiani J.N., Ampel N.M., Catanzaro A. et al. Practice guidelines for the treatment of coccidioidomycosis// Clin. Infec. Dis.- 2000.-Vol. 30. P.658-661.

42.    Arsura E.L., Johnson R., Penrose J. et al.  Neuroimaging as a guide to predict outcomes for patients with coccidioidal meningitis// Clin. Infec. Dis, 2005.-Vol. 40.- P.624-627.

43.    Tristano A.J., Chollet M.E., Willson M. et al. Central nervous system paracoccidioidomycosis: case report and review// Invest. Clin.-2004.-Vol. 45, №3.-P.277-288.

44.    Сhapman S.W., Bradher R.W., Campbill Y.D. et al. Practice guidlines for the management of patients with blastomycosis// Clin. Infec. Dis.- 2000.-Vol.30.-P.679-683.

45.    Franca M.C.Jr., de Castro R., Balthazar M.L. et al.  Focal status epilepticus as the first manifestation of paracoccidioidomycosis// Eur. J. Neurol.-2005.-Vol. 12, №1.-P.73-74.

46.    Almeida S.M., Queiroz-Telles F., Teive H.A. et al.  Central nervous system paracoccidioidomycosis: clinical features and laboratory findings //J. Infect.- 2004.- Vol. 48, №1.- Р.193-198.

47.    Faria A.V., Dabees  G.C., Zanardi V.A., Cendes F.  Proton magnetic resistance spectroscopy and magnetic resonance imaging finding in a patient with central nervous system paracoccidioidomycosis//J. Neuroimaging.-2004.-Vol. 14, №4.-P.377-379.

48.     Elias J.Jr., dos Santos A.C., Carlotti C.G.Jr. et al. Central nervous system paracoccidioidomycosis: diagnosis and treatment//Surg. Neurol. - 2005.-Vol. 63,Suppl.- S.13-21.