Аллергический бронхолегочный аспергиллез

В.С. Митрофанов
НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия

Представлены обзор литературы и собственный опыт наблюдения 10 больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА), включая данные перфузионной сцинтиграфии, выявившие выраженные нарушения перфузии по субсегментарному типу.

Ключевые слова: Aspergillus, аллергический бронхолегочный аспергиллез, перфузионная сцинтиграфия

Allergic bronchopulmonary aspergillosis

V.S. Mitrofanov
Kashkin Research Institute of Medical mycology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Russia

Review of literature and the own experience of management of 10 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) are reported. Scintigraphic imaging in ABLA patients is performed. Several subsegmental disorder of pulmonary perfusion was revealed.

Key words: Aspergillus, allergic bronchopulmonary aspergillosis, perfusia, scintigramma

Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus проявляется в респираторной ткани тремя различными синдромами[1]:

• атопическая бронхиальная астма (БА);
• экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА);
• аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Отмечено, что иммунологический и воспалительный ответ при атопической микогенной БА подобен ответу на другие ингалируемые антигены, такие, например, как домашняя пыль [2]. В связи с этим выделение атопической БА как клинической формы аспергиллеза легких представляется нецелесообразным.

Схожая ситуация складывается и при ЭАА. Хотя антигены грибов и являются нередким фактором, провоцирующим развитие ЭАА, установлено, что клиническая симптоматика, течение болезни, иммунологические нарушения и патоморфологические изменения, возникающие в легких при ЭАА вследствие воздействия самых различных этиологических факторов, не имеют принципиальных отличий [3]. Лечебная тактика в этих группах заболеваний также не зависит от выявления аллергии к антигенам грибов и выделение микотического компонента как триггер-фактора атопической БА или ЭАА необходимо, главным образом, для проведения элиминационных мероприятий. С другой стороны, некоторые патогенетические механизмы, наблюдаемые при атопической БА и ЭАА, проявляются в такой специфической форме как АБЛА.

Впервые классическое описание АБЛА сделано К.Хинсоном (Hinson K.W.F.) с соавт. в 1952 г.[4]. C тех пор выявление случаев АБЛА возрастает с каждым годом во всех странах. Нет сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции. По выборочным данным, АБЛА отмечают в 1-6% всех случаев БА [5].

Известны следующие классические критерии АБЛА [6,7]:

1. бронхиальная астма;
2. персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких;
3. положительные кожные пробы с антигеном Аspergillus fumigatus (A.fumigatus);
4. эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм³);
5. определение преципитирующих антител к А.fumigatus. и специфических IgE к A. fumigatus.;
6. высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл);
7. выделение культуры грибов A. fumigatus. из мокроты или промывных вод бронхов;
8. наличие центральных бронхоэктазов.

Некоторые авторы считают выделение грибов A. fumigatus из мокроты вторичным ("малым") диагностическим критерием для постановки диагноза АБЛА [5]. В большинстве случаев заболевание индуцируется грибами A. fumigatus, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus [8] и A.niger [9]. При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Th2 - типом иммунного ответа [10]. Считают, что выраженный поликлональный антительный ответ является следствием высокого антигенного уровня, возникающего из-за роста грибов в дыхательных путях [11]. По мнению некоторых авторов [12], изменение уровня специфического IgA A.fumigatus. может быть использовано для мониторинга активности процесса в бoльшей степени, нежели IgG A.fumigatus. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE не только к A.fumigatus., но и к другим ингалируемым антигенам [10]. Предполагают, что генетически детерминированный Т-клеточный ответ ведет к повышенному освобождению интерлейкинов (IL) 4 и 5, что, с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития АБЛА [10]. В итоге происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсических протеинов [13] и разрушающих коллаген энзимов [14], что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Пассивный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE к A.fumigatus и IgG к A.fumigatus, от больных АБЛА к обезьянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов рода A. [15]. На экспериментальных моделях доказано, что грибы A.fumigatus стимулируют развитие эозинофилов в костном мозгу мышей [16]. Освобождение протеолитических энзимов грибами A.fumigatus и эозинофилами может вызывать развитие центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА [17]. В бронхоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся постоянным источником антигенов. В этих местах могут формироваться инфильтраты. [5].

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5 [18]. Многие авторы отмечают повышенную частоту обнаружения АБЛА у больных муковисцидозом [19,20]. При исследовании больных муковисцидозом, у которых развился АБЛА, и в случаях семейного развития АБЛА обнаружено, что ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковисцидозе, играет этиологическую роль и в формировании АБЛА [21]. Однако, при изучении данных 14.210 больных муковисцидозом, АБЛА выявили в 2% наблюдений, что ниже, чем было представлено ранее (от 5 до 15%) [22]. Эти результаты позволяют говорить о том, что муковисцидоз может являться лишь предрасполагающим фактором для развития АБЛА, учитывая наличие при этом заболевании множественных полостей, кист, вязкой мокроты и, как следствие, выраженных нарушений мукоцилиарного клиренса. Это приводит к колонизации дыхательных путей грибами рода А., которую выявляют у 60% больных муковисцидозом [23]. Очевидно, что генетический дефект, на фоне которого происходит запуск АБЛА, встречается у больных муковисцидозом не чаще, чем при БА.

Классическую клиническую картину АБЛА связывают с клиникой БА (приступы удушья), наличием транзиторных или персистирующих инфильтратов в легких, болей в грудной клетке, кашля с мокротой, бронхоэктазов, формированием легочного фиброза и легочной недостаточности. Однако клинические проявления АБЛА не всегда укладываются в классические схемы. Так, описаны формы АБЛА без приступов удушья [24], а также у больных с нормальными рентгенограммами легких [25]. Некоторые авторы предлагают классифицировать АБЛА как АБЛА – С, или серопозитивный, когда очевидные бронхоэктазы отсутствуют, и АБЛА-ЦБ, когда выявлены центральные бронхоэктазы [5]. Относительность такой классификации состоит в том, что выявляемость бронхоэктазов часто зависит от применяемой диагностической техники: иногда их не определяют на обычных рентгенограммах, но могут распознавать при компьютерной томографии (КТ). Р.Панчал (Panchal N., 1997) с соавт. [26] провели КТ у 23 больных АБЛА. Центральные бронхоэктазы были идентифицированы у всех больных, включая 114 (85%) из 134 долей и 210 (52%) из 406 исследованных сегментов. Другие поражения были менее постоянны: дилятация и тотальная закупорка бронхов (11 больных), уровни “воздух-жидкость” внутри дилятированного бронха (5), истончение бронхиальной стенки (10) и параллельные тени (7). Патология паренхимы в верхних долях включала консолидацию у 10 (43%), коллапс - у 4(17%) и паренхимальное рубцевание - у 19 (83%). Плевра была вовлечена у 10 (43%). Ипсилатеральный плевральный выпот наблюдали у 1 больного, аллергический аспергиллезный синусит - у 3 (13%) из 23.

Типичную рентгенологическую картину бронхиальных поражений при АБЛА нередко описывают как “трамвайные пути”, или тонкие параллельные линии, или цилиндрические тени, которые являются ответом на инфильтрацию, отек и фиброз стенки дыхательных путей. В случаях, когда присутствует полость, иногда обнаруживают округлые образования, и так называемый симптом “зубной пасты” или “указательного пальца”, когда один или многие бронхи наполнены содержимым. 79% больных имеют очевидные бронхоэктазы. Некоторые авторы считают, что центральные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях – всегда патогмоничный признак АБЛА. В некоторых случаях может случаться даже спонтанный пневмоторакс. С другой стороны, иногда АБЛА диагностируют у больных с нормальной рентгенограммой грудной клетки [6].

Роль бронхоскопии в диагностике АБЛА заключается главным образом в получении мокроты или бронхиальных смывов для микологического исследования, потому что каких-либо специфических изменений слизистой оболочки обнаружено не было [27].

П.А. Гринбергер (Greenberger P.A., 1986) с соавт. [28] выделили 5 стадий течения АБЛА (табл.1):

Таблица 1
Стадии аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Практическая значимость выделения стадий АБЛА заключается в том, что наглядно показана зависимость лабораторных критериев диагноза от стадии заболевания и проводимого лечения.

Больных АБЛА в острой стадии обычно лечили системными кортикостероидами (КС), на фоне которых снижалось количество эозинофилов и титров антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости [5]. На этом фоне отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение общего IgE (примерно на 35% за 2 мес.). Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) обычно назначали преднизолон в дозе 0,5 мг/ кг в день в течение 2 недель в один прием, затем переходили на прием через день в той же дозе и терапию продолжали от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определяли данными рентгенологического исследования [29]. Считают, что когда снижение и отмена дозы КС невозможны, заболевание переходит в стадию гормонозависимой БА. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не приходит к нормальному уровню, и, следовательно, этот уровень не может быть контрольным для определения дозы и длительности лечения системными КС [28].

Учитывая, что удаление грибов из дыхательных путей может привести к уменьшению антигенной экспозиции и замедлению прогрессирования легочных повреждений, больным АБЛА проводили антифунгальную терапию различными препаратами. Д.К.Курье (Currie D.C., 1990) с соавт. [30] исследовали эффективность ингаляций с натамицином у больных с АБЛА, получающих терапию системными КС в тесте с плацебо. Больным вводили 5,0 мг натамицина или плацебо через небулайзер дважды в день в течение 1 года. Какого-либо положительного эффекта от ингаляций с натамицином отмечено не было.

Р.Д. Славин (Slavin R.G., 1970) с соавт. [13] описали лечение 2 больных с АБЛА комбинированной терапией системных КС и ингаляций амфотерицина-В (АТ-В). Терапия дала значительное улучшение: исчезли легочные инфильтраты, уменьшилась эозинофилия, восстановился вес, увеличилась жизненная емкость легких (ЖЕЛ), грибы A. в мокроте и преципитирующие антитела не выделялись.

Д.В.Деннинг (Denning D.W., 1991) с соавт. [31] для лечения АБЛА применяли итраконазол (ИК) в дозе 200 мг в сутки, который назначали на период от 1 до 6 мес. (средний срок 3,9 мес.), что привело к улучшению показателей легочной функции у больных, лечившихся 2 месяца и дольше. Средняя сывороточная концентрация ИК в данном исследовании составила 5,1 мкг/ мл.

Другие методы лечения, такие как специфическая внутрикожная гипосенсибилизация [32] и назначение кромогликата натрия (который, хотя и уменьшал астматические симптомы, но не предупреждал развития легочных инфильтратов) [33] не имели существенного успеха.

В настоящее время ведутся разработки по иммунотерапии АБЛА. Так, имеются данные по применению в эксперименте антител против интерлейкинов (IL) 4 и 5. Более эффективным было введение множественных доз антител против IL-4 [34].

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились10 больных АБЛА. Характеристика больных по полу, возрасту и диагнозам до верификации диагноза АБЛА представлена в таблице 2.

Таблица 2
Характеристика больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

Все больные имели длительный анамнез легочного процесса до установления диагноза - от 2 до 17 лет. Шестеро больных отмечали непереносимость ряда ингаляционных бытовых или пыльцевых аллергенов, периодически у них возникали острые, по типу "катаральных", ухудшения состояния, часто расцениваемые как острый бронхит, острое респираторное заболевание, перешедшее в пневмонию. Все 5 женщин и 2 мужчин (7 из 10 больных) поступили с клинической картиной БА, на фоне которой были выявлены инфильтративные изменения в легких. У 3 больных (все мужчины) проявлений обратимого бронхоспазма до и во время поступления в клинику не было зафиксировано, хотя нарушения бронхиальной проходимости разной степени определяли у всех этих больных. В ходе наблюдения (через 1 год) у одного из этих больных развилась типичная клиническая картина БА средней тяжести течения.

У 2 больных в анамнезе отмечено неоднократное обильное кровохарканье (диагнозы: гистиоцитоз-Х?, идиопатический гемосидероз?). Все больные на ранних этапах заболевания и позднее, по поводу стойкой инфильтрации в легких, получали массивную антибактериальную терапию по поводу возможной острой бактериальной пневмонии или обострения хронической. Учитывая отсутствие эффекта от лечения антибактериальными препаратами, 6 больным из 10 в специализированных стационарах проводили длительную туберкулостатическую терапию по поводу предполагаемого инфильтративного туберкулеза легких.

Причиной для направления больных в микологическую клинику явилось обнаружение грибов рода Aspergillus в осадке промывных вод из бронхов – у 3 больных, рентгенологическая картина, напоминающая аспергиллему – у одного. Трое больных поступили для исключения кандидозного поражения в связи с обнаружением в мокроте дрожжеподобных грибов рода Candida.

Диагностика АБЛА представляла сложности у всех больных, даже во время обследования в специализированных пульмонологических учреждениях. Приводим описание наиболее показательного случая установления диагноза АБЛА у больного К.Х.

Больной К.Х., 34 лет, работник сельского хозяйства. Болен в течение 4 лет. Начало заболевания острое: отмечал внезапное повышение температуры до 40оС, кашель с небольшим количеством мокроты, боли в правой половине грудной клетки. Был госпитализирован с подозрением на острую пневмонию. При рентгенологическом обследовании инфильтративных изменений в легких не выявлено. Была проведена антибактериальная терапия (пенициллин), на фоне которой наблюдали постепенное снижение температуры, но сохранялся кашель уже с обильной мокротой. Был выписан на амбулаторное лечение. При рентгенографии выявлены инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого, вновь отмечали повышение температуры тела. Больной госпитализирован в противотуберкулезную больницу с подозрением на инфильтративный туберкулез, где был проведен длительный курс туберкулостатической терапии без положительной динамики. На этом фоне отмечено ухудшение общего состояния и нарастание инфильтративных изменений в легких. Находился в стационаре в течение 10 мес. без клинического улучшения. Микобактерии туберкулеза не выявляли. Был переведен в микологическую клинику с подозрением на кандидоз легких. Жаловался на кашель с мокротой, приступы удушья, периодическое кровохарканье, затруднение носового дыхания. Отмечена эозинофилия крови (до 13%), лейкоцитоз (12,4 ? 109/л), повышение СОЭ до 53 мм/час. Микологический диагноз не был установлен, и больной был переведен назад в противотуберкулезную больницу с диагнозом: инфильтративный полисегментарный туберкулез легких в фазе обострения и распада, БК (-). В течение 4 месяцев вновь получал курс туберкулостатической терапии без клинической динамики. Был переведен в институт пульмонологии, затем, для исключения паразитарной инфекции, в институт паразитологии (г. Москва), где паразитарное заболевание легких установлено не было. Больной вновь был госпитализирован в институт пульмонологии, где при посеве бронхосмыва были выделены грибы A. fumigatus. Это явилось основанием для перевода больного в микологическую клинику с подозрением на аспергиллез легких. При поступлении предъявлял жалобы на кашель с обильной мокротой, боли в правой половине грудной клетки, приступы удушья, слабость, потливость. Отмечали субфебрильную температуру. При бронхоскопии выявлен двухсторонний диффузный катаральный эндобронхит с утолщением слизистой бронхов и локальным сужением устьев субсегментарных бронхов ВIII-IX слева, ВII-III справа и гиперсекрецией слизи. При посеве биоптата из ВII-III правого легкого получен рост A. fumigatus. В мокроте отмечали коричневые включения, при микроскопии которых были обнаружены элементы плесневого гриба рода A., а при посеве - рост A. fumigatus. При спирографическом исследовании выявлены крайне резкие нарушения бронхиальной проходимости при умеренном снижении ЖЕЛ; при рентгенографии - в обоих легких на фоне измененного легочного рисунка по петлисто-ячеистому типу обнаружены множественные фокусы инфильтративного характера, местами сливающиеся в крупные конгломераты (РЕНТГЕНОГРАММА). В динамике справа в СVI, СVIII и в средней доле обнаружены тонкостенные полости распада с мягкотканным содержимым. В средостении определяли увеличенные паратрахеальные и бронхопульмональные лимфоузлы справа. Крупные бронхи проходимы. Сердце расположено обычно. Сцинтиграфия выявила выраженные нарушения легочной перфузии субсегментарного характера практически во всех отделах. Наиболее выраженные изменения обнаружены в нижнем и среднем отделах правого легкого. Исследование крови: л. - 10 · 109/ л, э. 13- 21%, СРБ - 3+, СОЭ - 60 мм в час. Уровень общего IgE (RAST) более 1000 ku/l, выделен специфический IgE A.f., преципитирующие антитела к A.f.(ИФА с A.f. -1:51200, при нормальных показателях до 1:800). При проведении внутрикожных проб с антигеном А.flavus выявили ГНТ, а через 6 часов развилась тяжелая общая реакция в виде астматического статуса, который был купирован введением больших доз системных КС. Полученные данные соответствовали всем критериям АБЛА и позволили установить диагноз.

Таким образом, от направления больного в специализированное пульмонологическое учреждение до установления диагноза прошло почти 3 года. И только выделение грибов Aspergillus spp. в промывных водах из бронхов позволило предположить наличие аспергиллеза и затем провести специфическую диагностику. Рентгеновские снимки данного больного были консультированы в различных медицинских учреждениях, и ни в одном из диагноз АБЛА не был даже предположен.

Периодическую эозинофилию крови отмечали в анамнезе у всех больных АБЛА, однако на ранних этапах она либо не получала никакой трактовки, либо ее расценивали как проявление БА, лекарственной аллергии или гельминтоза.

Особый интерес представляли случаи, когда АБЛА протекал без клиники БА. Приводим одно наблюдение.

Больной В.К., 24 лет, студент, житель Юго-Восточной Азии. Болен в течение 7 месяцев. Заболел остро. Отмечено повышение температуры до 38^о С, слабость, кашель с мокротой (периодический кашель отмечал в течение 3-х лет), боли в правой половине грудной клетки. Был госпитализирован с диагнозом острая пневмония. Антибактериальная терапия не дала результата, в связи с чем больной был переведен в институт фтизиопульмонологии с подозрением на туберкулез легких. Отмечали повышение СОЭ до 35 мм/час, а на рентгенограммах в СIII и средней доле справа - пневмосклеротические изменения разной величины и формы кистовидного и бронхоэктатического характера, выраженные воспалительные изменения в виде округлой и неправильной формы фокусов. При ретроспективном анализе рентгенограмм отмечено волнообразное течение процесса. В связи с обнаружением на рентгенограмме образования, напоминающего аспергиллему, больной был переведен в микологическую клинику для исключения микотического поражения легких. При исследовании мокроты выявили рост грибов A.fumigatus в мокроте, высокий уровень общего IgE (707,9 Ku/l), высокий уровень специфического IgE A.f., преципитирующие антитела к A.fumigatus (иммуноферментный анализ), эозинофилию мокроты и периферической крови. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) отмечены значительные рестриктивные и умеренные обструктивные нарушения. Приступов удушья у данного больного за период наблюдения не отмечали. Проведение антифунгальной терапии микогептином 400.000 ЕД в сутки – 10 дней – дало положительную рентгенологическую динамику – регрессию большей части очаговых изменений. При наблюдении за больным в динамике в течение года рецидива процесса не выявили. На рентгенограммах отмечали диффузный тяжистосетчатый пневмосклероз, больше выраженный в верхней доле правого легкого, которая была уменьшена в объеме, фиброзное изменение корней. Показатели клинической крови были в пределах нормы.

В этом наблюдении положительный клинический эффект был получен без применения системных КС - только от проводимой антифунгальной терапии.

Бронхоскопию с исследованием бронхосмывов производили у всех 10 больных АБЛА. При этом каких-либо специфических изменений слизистой оболочки бронхов, которые были бы характерны только для АБЛА, не выявили. Бронхоскопическая картина соответствовала двухстороннему диффузному эндобронхиту, у отдельных больных отмечено поступление гнойного секрета из устьев долевых или сегментарных бронхов, деформации, гиперреактивность бронхов. Практически невозможно предполагать наличие АБЛА по данным бронхоскопии.

Перфузионную сцинтиграфию легких проводили 3 больным АБЛА. У этих больных была выявлена специфичность сцинтиграфической картины, выраженная в значительных нарушениях кровообращения по субсегментарному типу (СЦИНТГРАММА).

Существенные нарушения кровообращения отмечали также в зонах легких, где рентгенологически легочная ткань была интактна. Эти данные позволяют предполагать наличие васкулита у больных АБЛА. У одного больного с тяжелой формой заболевания это проявлялось также в виде носовых кровотечений и мышечных болей. Указанные особенности сцинтиграфической картины использовали для дифференциальной диагностики АБЛА в наиболее сложных случаях, например, с диссеминированными процессами в легких неясного генеза. С этой целью была проведено сцинтиграфическое исследование больным с эозинофильной пневмонией и больному с гистиоцитозом-Х, имевшему множественные аспергиллемы, высокий уровень общего и специфического IgE к A.fumigatus. В этих случаях выявлены диффузные нарушения кровообращения, отличные от изменений, полученных при АБЛА. Сравнительные данные сцинтиграфии приведены на рис. 3.

КТ была произведена одной больной АБЛА, 47 лет, и выявила распространенные двухсторонние изменения, локализованные в верхней доле правого легкого и нижней доле левого легкого и менее - в язычковых сегментах. Изменения носили смешанный очаговый и интерстициальный характер с наличием небольших инфильтратов (рис. 4).

Внутрикожные пробы с антигенами грибов были проведены 4 больным АБЛА. Эти данные представлены в таблице 3.

Таблица 3
Данные кожного тестирования больных АБЛА
(тип реакции)

ГНТ – гиперчувствительность немедленного типа.
ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа
0 - тестирование не производили.

Таким образом, у больных АБЛА выявлена гиперчувствительность не только к A.fumigatus, но и к антигенам других грибов.

У больных АБЛА не было установлено существенных различий в уровне общих IgG, IgM, IgA по сравнению с нормальными показателями, однако выявлен умеренно выраженный относительный лимфоцитоз.

В терапии, проводимой больным АБЛА, можно было выделить следующие основные направления:

1. Противовоспалительная терапия.
2. Антифунгальная терапия.
3. Симптоматическая терапия, включающая бронхолитики, муколитики и другие средства.
4. Методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез).

Базисной терапией АБЛА в период обострения являлось назначение системных КС перорально в дозе 0,5 мг/кг (из расчета на преднизолон) до достижения стойкого клинического эффекта, - разрешения инфильтратов в легких, прекращения приступов удушья, стабилизации показателей внешнего дыхания, - в среднем на 2 недели. В один прием давали всю суточную дозу КС с постепенным снижением и дальнейшим переходом на интермиттирующий курс (через день) для уменьшения побочных эффектов. С этой же целью использовали преимущественно триамцинолон. При наличии тяжелой БА на фоне АБЛА, системные КС назначали на длительное время ежедневно в поддерживающей дозе. В таких случаях периодически вводили стероидные анаболики (ретаболил).

Учитывая, что в случаях массивной вегетации грибов в бронхиальном дереве существует определенный риск перехода колонизации в инвазивный процесс при длительной терапии системными КС, наряду с КС мы применяли нестероидные противовоспалительные препараты – производные индолуксусной кислоты (индометацин) у 4 больных АБЛА. У 2 больных лечение индометацином на фоне снижения дозы и отмены системных КС позволило достигнуть стойкой ремиссии и не сопровождалось интенсификацией приступов БА, а в двух случаях позволило снизить дозу системных КС. Наблюдение одного больного в течение трех лет позволяет говорить о целесообразности такого подхода. Больной амбулаторно по месту жительства получал противовоспалительную терапию индометацином в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение трех недель и 3% йодистый калий 4-5 столовых ложек в сутки в течение этого же срока. Основанием для проведения курса терапии являлось усиление одышки, появление кашля с мокротой, хрипов в легких (у больного были выявлены множественные кистозные бронхоэктазы). Целью такого курса лечения являлось снятие отека дыхательных путей, адекватная отхаркивающая терапия с антифунгальным эффектом и, как результат, предотвращение обострения АБЛА. Цель была достигнута, что подтверждено отсутствием отрицательной динамики показателей функции внешнего дыхания (ФВД) за время наблюдения. Преципитирующие антитела к A.fumigatus также не выявляли. Таким образом, исследование применения нестероидных противовоспалительных препаратов при АБЛА имеет перспективы и требует дальнейшего изучения.

Не отмечено существенного клинического эффекта от применения ингаляционных КС у 3 больных с обострением АБЛА, что, вероятно, было связано с выраженной обструкцией дыхательных путей и большим количеством мокроты у этих пациентов.

Хотя необходимость проведения антифунгальной терапии при АБЛА до сих пор дискутируется, несомненно, ошибочной тактикой представляется назначение антифунгальных препаратов, в частности, АТ-В в остром периоде АБЛА при наличии симптоматики тяжелой БА. Мы наблюдали резкое ухудшение течения заболевания у одного больного после внутривенного введения АТ-В: интенсификацию приступов удушья, нарастание интенсивности легочных инфильтратов, рецидивирование очагов инфильтрации в местах, где они отмечались ранее. Это, вероятно, было вызвано резким выбросом антигена вследствие разрушения грибов, возможным образованием при избытке антигена средних и мелких иммунных комплексов и их токсическим воздействием. Косвенно это подтверждено резким нарастанием титров преципитирующих антител к A.fumigatus. Кроме того, у этого больного появились носовые кровотечения, боли в икроножных мышцах. У обоих больных, получавших АТ-В, отмечали появление на теле мелкоточечной сыпи. Подобные симптомы у больного АБЛА описали также И.Е. Гембицкий с соавт.[35]. Назначение АТ-В внутривенно в наших случаях было обусловлено тем, что у этих больных в связи с прогрессирующим инфильтративным процессом на начальном этапе диагностики предполагали наличие инвазивного аспергилеза. В 7 случаях мы проводили антифунгальную терапию пероральными антимикотиками: амфоглюкамином и микогептином в дозе 400 000 ЕД в сутки (в два приема) в течение 14 дней. Одна больная получала ИК в дозе 200 мг/сутки 3 недели.

Полное удаление грибов из дыхательных путей у отдельных больных приводило к стойкой ремиссии. Примером является эффект лечения микогептином при обострении АБЛА у описанного выше больного В.К., не имевшего клиники БА, когда отмечали полное разрешение инфильтрации в легких с исходом в фиброз и стойкую ремиссию. В то же время при наличии больших бронхоэктазов не удавалось полностью достичь элиминации гриба из бронхов или это требовало повторных курсов лечения. Ингаляционное введение АТ-В, натриевой соли леворина не было эффективным в связи с сильным раздражающим действием и провоцированием приступов удушья.

Производные теофиллина (эуфиллин, теопек) применяли во всех случаях АБЛА для достижения максимальной обратимости бронхиальной обструкции. Все больные с клиникой БА для купирования приступов удушья использовали ингаляции с симпатомиметиками короткого действия. Отхаркивающие средства также применяли в терапии всех больных АБЛА, поскольку восстановление мукоцилиарного клиренса, уменьшение вязкости мокроты также способствует элиминации грибов из дыхательных путей.

Плазмаферез проводили одному больному с тяжелой формой АБЛА, с множественными инфильтратами в легких, тяжелым астматическим состоянием, высоким уровнем преципитирующих антител к A.fumigatus (ИФА 1:56000), отсутствии эффекта от применения массивных доз системных КС. Проведение курса плазмафереза привело к быстрому положительному клиническому эффекту: прекращению приступов удушья, улучшению лабораторных показателей. Нормализовалось количество эозинофилов в крови, СОЭ, снизились титры антител к A.fumigatus. Больной был выписан в стадии ремиссии с рекомендацией приема преднизолона в дозе 10 мг/сутки через день. Обострение процесса отмечали через 6 месяцев после самостоятельного прекращения больным приема КС. Повторное проведение курса плазмафереза вновь стабилизировало состояние больного на срок до 6 мес.

Диспансерное наблюдение за больными АБЛА (от 2 до 10 лет) показало, что основными лабораторными показателями, определяющими активность процесса при АБЛА, является эозинофилия периферической крови, нарастание уровня IgG к A. fumigatus. Такие показатели, как уровень общего IgE и IgE к A. fumigatus менее отражают динамику активности АБЛА. Хотя в ходе длительной терапии системными КС уровень общего IgE несколько снижался, но никогда не достигал нормальных показателей. Всем больным проводили динамическое рентгенологическое исследование. Важным аспектом диспансерного наблюдения являлось исследование в динамике данных ФВД; главным образом, ЖЕЛ, ОФВ1, что позволило оценить общую эффективность терапии в динамике, так как развитие фиброза и дыхательной недостаточности является главным фактором инвалидизации больных АБЛА.

ОБСУЖДЕНИЕ

АБЛА можно определить как хроническое воспалительное заболевание легких, обусловленное комбинированной аллергической реакцией I, III и IV типов в ответ постоянную экспозицию антигенов грибов рода Aspergillus, колонизирующих дыхательные пути. Формирование перибронхиальных инфильтратов, и, как следствие, бронхоэктазов и пневмофиброза определяет его клиническую картину.

Данные литературных источников и собственных наблюдений позволяют представить следующую схему формирования АБЛА (рис. 5).

Больные АБЛА являются атопиками, и имеют генетически детерминированный Т-клеточный ответ, ведущий к повышенному синтезу и освобождению IL-4 и 5. Вероятно, что определяющим фактором является гиперпродукция IL-4, что обусловливает развитие иммунного ответа по Тh2-типу и гиперпродукцию IgE. Однако, при наличии только этих нарушений АБЛА может и не развиться. Пусковым механизмом формирования АБЛА, вероятно, является острая респираторная инфекция (ОРЗ, грипп, пневмония, острый бронхит), отмеченные в анамнезе у всех больных АБЛА, и ингалирование спор грибов Aspergillus spp. в критическом количестве, фиксация и рост этих грибов на поврежденных участках дыхательных путей. Не исключено, что для развития процесса необходима предварительная сенсибилизация. В то же время сосудистые реакции у больных АБЛА, усиление инфильтрации в легких на фоне антифунгальной терапии в острый период, нарастание титров специфических IgG к A.fumigatus позволяют говорить о роли иммунных комплексов в формировании АБЛА. Именно повреждение сосудов легких иммунными комплексами, с нашей точки зрения, является важнейшим компонентом патогенеза АБЛА. Исследования легочного кровообращения у больных АБЛА подтверждают эти предположения. С учетом имеющихся данных литературы [10,36] представлена схема иммунных механизмов при АБЛА (рис. 6).

По результатам наших наблюдений можно сделать следующие выводы:

1). АБЛА может протекать на определенных этапах без клиники БА; БА может развиваться позднее - уже позже появления инфильтративных изменений в легких и периодов эозинофилии. В то же время признаки стойкой бронхиальной обструкции отмечали у всех больных.

2). Бронхоэктазы при АБЛА могут не выявляться. Также не исключено, что в ряде случаев бронхоэктазы могут быть не следствием, а напротив, одним из основных факторов развития АБЛА, являясь местом колонизации грибов.

3). У ряда больных проведение кожных проб противопоказано. Выявление ГНТ также и к другим антигенам грибов, широкое введение методов определения специфических IgE, снижают их значение как обязательного клинического критерия АБЛА.

Следовательно, практическое значение имеют 5 диагностических критериев АБЛА:

1. Бронхообструктивный синдром.
2. Наличие инфильтратов в легких (транзиторных или перманентных).
3. Эозинофилия периферической крови.
4. Высокий уровень общего IgE.
5. Обнаружение специфических IgG и IgE к A. fumigatus.

При сцинтиграфическом исследовании больных АБЛА выявлены выраженные нарушения кровообращения легких по субсегментарному типу, что позволяет предположить важную роль иммунных комплексов в патогенезе АБЛА.

В целом можно выделить 3 группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный диагноз с АБЛА (табл. 2).

Таблица 4
Группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный диагноз с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

В дифференциальной диагностике с первой группой заболеваний достаточно использования серологических критериев: высокого уровня общего IgE, выделения специфических IgG и IgE к A.fumigatus. При этом следует учитывать, что АБЛА можно рассматривать и как вариант течения микогенной инфекционно-зависимой БА. Эти данные применимы и для дифференциальной диагностики с заболеваниями, входящими во вторую и третью группы, однако следует учитывать, что больные в этих группах могут длительное время получать терапию системными КС, поэтому дифференциальный диагноз в этих случаях представляет более сложную задачу. В связи с этим целесообразно использовать дополнительные методики, такие как КТ и сцинтиграфия.

На рис.6 представлена взаимосвязь сходных с АБЛА синдромов, входящих в третью группу заболеваний (табл.2), и возможная роль в них АБЛА [37].

Хотя основной терапией АБЛА являлось назначение системных КС, возможно использование при АБЛА нестероидных противовоспалительных препаратов, что подтверждено их применением у 4 больных. С целью элиминации грибов из дыхательных путей проведение антифунгальной терапии целесообразно во всех случаях, однако, если больной имеет множественные инфильтраты и выраженные приступы удушья, антифунгальные препараты следует назначать по достижении фазы клинической ремиссии, поскольку в ходе антифунгальной терапии у больных с тяжелым течением АБЛА возможно усиление клинической симптоматики. Методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез) представляются перспективным методом лечения для снятия обострения в тяжелых и среднетяжелых случаях АБЛА, особенно, когда применение системных КС не дает должного результата. Это подтверждено другими авторами [38].

Алгоритм терапии АБЛА (рис.)

Интерес представлял бы опыт применения в терапии АБЛА антилейкотриеновых препаратов (зафирлукаст, монтелукаст), однако нам не удалось найти в мировой литературе каких-либо данных об использовании их при этом заболевании.

Перспективными для лечения больных АБЛА могут быть также все новые разработки по иммунотерапии аллергических заболеваний, заключающихся в переводе иммунного ответа с Th2-типа на Th1(см. рис.6), такие, например, как вакцины Mycobacterium vaccae, способствующие выраженному синтезу гамма-интерферона; использование синтетических ДНК, воздействующих на рецепторы Т-клеток и вызывающих повышенный синтез IL-12; введение анти-IgE-антител; или других средств, направленных на подавление синтеза ИЛ- 4, 5 и 13 [39].

Диспансерному наблюдению подлежат все больные АБЛА, поскольку, даже при самом благоприятном течении, имеется риск рецидива заболевания. Лабораторный контроль за активностью микотического процесса включает исследование эозинофилии, и динамику IgG к A. fumigatus, поскольку высокий уровень общего IgE и специфические IgE A. fumigatus сохраняются в течение длительного времени. Некоторое снижение общего IgE в ходе терапии АБЛА может быть обусловлено проведением терапии системными КС, оказывающими подавляющее действие на иммуногенез.

Литература